Phõn loại mụ bệnh học ung thư phổi là vấn đề rất quan trọng và cần thiết vỡ ngoài chẩn đoỏn xỏc định, typ mụ bệnh học cũn giỳp cho Bỏc sĩ lõm sàng tiờn lượng bệnh và đưa ra phương phỏp điều trị hiệu quả nhất cho bệnh nhõn. Chớnh vỡ vậy đó cú rất nhiều nhà bệnh học trờn thế giới nghiờn cứu sõu để đưa ra một phõn loại chi tiết, cú tiờu chuẩn rừ ràng và dễ ỏp dụng và cú ý nghĩa trong điều trị và tiờn lượng bệnh. Tuy nhiờn, do tớnh phức tạp mặt về vi thể nờn trong vũng 30 năm qua, đó cú khoảng 40 bảng phõn loại khỏc nhau được cụng bố trờn y văn, trong đú quan trọng nhất và cũng phổ biến nhất là 3 phõn loại MBH cỏc u phổi vào cỏc năm 1967, 1981, 1999 của TCYTTG.
PHÂN LOẠI MBH CÁC UTBM PHỔI CỦA TCYTTG (1967) [63] Phõn loại 1967
1. UTBM dạng biểu bỡ
2. UTBMTBN khụng biệt hoỏ. 3. UTBM tuyến
4. UTBM tế bào lớn
1.1. U đặc với chất giống nhầy
1.2. U đặc với chất giống nhầy ở bờn ngoài 1.3. UTBM tế bào lớn 1.4. UTBM tế bào sỏng 5. Ung thư hỗn hợp biểu mụ tuyến- vảy 6. U cacxinoit 7.Cỏc u tuyến phế quản 7.1 U trụ
7.3 Loại khỏc
8. U nhỳ của biểu mụ bề mặt 9.U hỗn hợp và sacụm UTBM 10. Sacụm
11. UTBM khụng xếp loại
Sau 10 năm ỏp dụng, để bảng phõn loại cú tớnh cập nhật, TCYTTG
đó tổ chức một hội thảo quốc tế về vấn đề này vào 10-1977 ở Genốve, đó
tỏi bản cuốn sỏch "Phõn loại mụ học cỏc u phổi" lần thứ 2 (1981), cú thay đổi, sửa chữa [64].
PHÂN LOẠI MBH CÁC UTBM PHỔI CỦA TCYTTG (1981) 1. UTBM vảy (UTBM dạng biểu bỡ)
Ung thư tế bào hỡnh thoi.
2. UTBMTBN.
UTBM tế bào lỳa mạch
UTBMTBN, týp tế bào trung gian. UTBMtế bào lỳa mạch tổ hợp.
3. UTBM tuyến.
UTBMT chựm nang UTBMT nhỳ
UTBMT TPQ- PN
UTBMT với sự tạo chất nhày
4. UTBM tế bào lớn UTBM tế bào lớn khổng lồ UTBM tế bào sỏng 5. Ung thư biểu mụ tuyến- vảy 6. U cacxinoit 7. Ung thư tuyến phế quản
UTBM nang dạng tuyến U biểu mụ dạng biểu bỡ nhầy Loại khỏc
Phõn loại mụ học cỏc u phổi lần 3 của TCYTTG cú nhiều điểm khỏc biệt với cỏc phõn loại trước đú. Riờng týp UTBMT cú bổ sung thứ týp hỗn hợp và 5 biến thể. WHO 1999 [65].
PHÂN LOẠI MBH CÁC UTBM PHỔI CỦA TCYTTG (1999) Týp mụ học Mó hỡnh thỏi học I. Ung thư biểu mụ tế bào vảy Biến thể 8070/3 Nhỳ. 8052/3 Tế bào sỏng 8084/3 Tế bào nhỏ 8073/3 Dạng đỏy 8083/3
II. Ung thư biểu mụ tế bào nhỏ
Biến thể
8041/3
Ung thư biểu mụ tể bào nhỏ tổ hợp 8045/3
III. Ung thư biểu mụ tuyến 8140/3
Chựm nang 8550/3
Nhỳ 8269/3
UTBM tiểu phế quản phế nang 8250/3
+ Khụng chế nhày 8252/3
+ Chế nhày 8253/3
+ Týp hỗn hợp nhầy và khụng nhày hay týp tế bào trung gian
8254/3
Ung thư biểu mụ tuyến đặc với chất nhày 8230/3
UTBMT với cỏc thứ nhúm hỗn hợp 8255/3 UTBMT khụng đặc biệt (NOS)
Biến thể
UTBM tuyến thai biệt hoỏ cao 8333/3
UTBM tuyến nhày “ dạng keo” 8480/3
UTBM tuyến nang nhày 8470/3
UTBM tuyến tế bào nhẫn 8490/3
IV. UTBM tế bào lớn
Biến thể
8012/3
UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn 8013/3 UTBM thần kinh nội tiết tế bào lớn tổ hợp
UTBM dạng đỏy 8123/3
UTBM dạng u lympho biểu mụ 8083/3
UTBM tế bào sỏng 8310/3
UTBM tế bào lớn với phenotyp hỡnh gậy 8014/3
V.UTBM tuyến vảy 8560/3
VI.UTBM với cỏc phần tửđa hỡnh sarcoma hay dạng sarcoma
UTBM cú tế bào hỡnh thoi/ hoặc khổng lồ 8030/3
+ UTBM đa hỡnh 8022/3
+ UTBM tế bào hỡnh thoi 8032/3
+ UTBM tế bào khổng lồ 8031/3
UTBM sarcoma 8098/3
U nguyờn bào phổi 8972/3 Cỏc loại u khỏc
VII.U carcinoit 8240/3
Carcinoit điển hỡnh 8240/3
Carcinoit khụng điển hỡnh 8249/3
VIII.UTBM tuyến nước bọt
UTBM dạng biểu bỡ nhầy 8430/3 UTBM nang dạng tuyến 8200/3 Cỏc loại khỏc
IX.UTBM khụng xếp loại 8010/3
Bờn cạnh cỏc phõn loại mụ bệnh học về toàn bộ cỏc u của phế quản – phổi, cũng cú những phõn loại mang tớnh chuyờn sõu về mọi nhúm hoặc một týp u riờng biệt. Dựa trờn cỏc tiến bộ về hoỏ mụ miễn dịch, hoỏ miễn dịch tế
bào, siờu cấu trỳc và nuụi cấy tế bào, Warren W.H và cộng sự (1985), đó đề nghị một phõn loại mới về u thần kinh nội tiết của phổi như sau: [61]
- U carcinoid
- UTBM thần kinh nội tiết rất biệt hoỏ - UTBM thần kinh nội tiết ớt biệt hoỏ
- UTBM thần kinh nội tiết týp tế bào nhỏ và cỏc týp khỏc của u thần kinh nội tiết bao gồm:
+ UTBM tế bào lớn
+ UTBM tế bào nhỏ cựng với tế bào lớn + UTBM tế bào nhỏ hỗn hợp
Năm 2003, Debra Hawes, Clive R.Taylor, Richard J.Cote đó đưa ra một phõn loại cỏc UTBM TKNT như sau: [18]
Phõn loại của Debra Hawes, Clive R.Taylor, Richard J.Cote 2003. Typ u Tờn cũ Biến thể mụ học
UTBM TKNT biệt hoỏ tốt
U cacxinoit Dạng cơ quan; Thể bố; vi nang (giả hoa hồng); Giả tuyến; Nhỳ; Tế bào hỡnh thoi; tế bào lớn ưa axit với xương và sụn
UTBM TKNT biệt hoỏ vừa
U cacxinoit khụng điển hỡnh Dạng cơ quan với ổ hoại tử Lan toả là chủ yếu
Tế bào hỡnh thoi UTBM
TKNT khụng biệt hoỏ
UTBMTBN Khụng biệt hoỏ UTBMTBN typ tế bào lỳa mạch UTBMTBN typ tế bào trung gian UTBMTBN typ hỗn hợp tế bào nhỏ và lớn
UTBMTBN tổ hợp Tế bào lớn TKNT
UTBMTBN thần kinh nội tiết UTBMTBN thần kinh nội tiết hỗn hợp tế bào nhỏ/ tế bào lớn
1.2.2. Đặc điểm MBH cỏc phõn týp và cỏc biến thể của UTBMT của phổi.
1.2.2.1 Ung thư biểu mụ tuyến typ chựm nang
- Một ung thư biểu mụ tuyến với cỏc tỳi tuyến và ống. Cỏc tuyến này cú kớch thước khụng đều, lũng tuyến cú thể cú chất nhầy.
- Cỏc tế bào u lút lũng ống, tuyến là cỏc tế bào dạng trụ, nhõn lệch đỏy, giống cỏc tế bào biểu mụ chế nhầy giống tế bào tuyến phế quản hay lút phế quản. Nhuộm PAS cú thể thấy cỏc ổ hay dải chất nhầy ngoại bào cú màu đỏ tươi.
1.2.2.2. Ung thư biểu mụ tuyến typ nhỳ
- Một ung thư biểu mụ tuyến cú cỏc cấu trỳc nhỳ chiếm ưu thế và thay thế cấu trỳc phế nang nằm dưới.
- Cú 2 typ cấu trỳc nhỳ: Một gồm cỏc tế bào khối hoặc trụ thấp khụng chế nhầy (tế bào Clara/ cỏc phế bào tip II) thay thế cỏc tế bào lút phế nang và để lộ những nhỏnh nhỳ bậc ba và bậc hai phức tạp, loại khỏc gồm những tế bào khối hay trụ thấp cú hay khụng chế nhầy phỏt triển bằng mụ đệm xơ mạch riờng và xõm lấn nhu mụ phổi.
1.2.2.3. Ung thư biểu mụ tuyến typ tiểu phế quản- phế nang (BAC- Bronchioloalveolar carcinoma)
- Một ung thư biểu mụ cú một mẫu u tiểu phế quản phế nang thuần khiết và khụng cú bằng chứng xõm nhập mụ đệm mạch hay màng phổi.
- Cú thể bề dầy của vỏch phế nang tăng phần nào và cú một vựng xẹp phế nang ở trung tõm hay dưới màng phổi với tăng độ chun.
- Vỡ định nghĩa này đũi hỏi việc loại trừ một thành phần xõm nhập, loại u này khụng thể chấn đoỏn được ở những bệnh phẩm sinh thiết nhỏ. Cú thể xỏc nhận một mẫu tiểu phế quản phế nang ở một bệnh phẩm sinh thiết nhỏ nhưng chẩn đoỏn cuối cựng phải thụng qua việc lấy mẫu mụ học ở một bệnh phẩm cắt bỏ. Nếu nhận dạng được một thành phần xõm nhập thỡ khi ấy u được phõn loại là “Ung thư biểu mụ tuyến hỗn hợp, thứ typ tiểu phế quản phế nang.
Ung thư biểu mụ tuyến typ tiểu phế quản- phế nang khụng chế nhầy
- Ung thư biểu mụ tiểu phế quản phế nang khụng chế nhầy thường cấu tạo bởi một cục phổi ngoại vi cho thấy cỏc khoảng phế nang nhận được và cỏc bờ lờ mờ trờn mảnh cắt. Hỡnh màng phổi răng cưa kết hợp với những ổ xơ, ổ bụi than dưới màng phổi hay ở trung tõm.
- Một ung thư biểu mụ tuyến khụng chế nhầy với cỏc tế bào Clara và/ hoặc cỏc phế bào typ II phỏt triển dọc theo vỏch phế nang và khụng cú xõm lấn mụ đệm.
- Cỏc tế bào Clara hỡnh trụ hay hỡnh chốt với cỏc chỗ nhụ ra (Snouts) của bào tương và bào tương ưa toan. Một số nhõn khỳ trỳ ở vựng đỉnh bào tương. Cú thể thấy cỏc hạt nhỏ trong bào tương nhuộm PAS dương tớnh.
- Tế bào typ II hỡnh khối, hỡnh mỏi vũm với những hốc nhỏ trong bào tương hoặc bào tương sỏng đều cú bọt. Những thể vựi ưa toan trong nhõn với quầng sỏng cú thể thấy ở một trong hai typ tế bào đú. Khụng nhất thiết phải xỏc định cụ thể những tip tế bào đú trong chẩn đoỏn thụng lệ.
- Xõm lấn mụ đệm được gợi ra bởi tế bào u sắp xếp thành những cấu trỳc tỳi tuyến, nhỳ ống hay cỏc ổ đặc tế bào khụng chế nhầy, xõm nhập vào màng phổi cũng như sự xõm lấn cỏc bạch mạch hoặc mạch và di căn. Nhuộm chất chun cú thể làm nổi rừ sự xõm lấn màng phổi và mạch.
Ung thư biểu mụ tuyến typ tiểu phế quản- phế nang chế nhầy
- Loại u này cú xu hướng lan tràn sinh khớ tạo thành những u vệ tinh ở phổi. U cú thể hiện diện như một cục đơn độc, như nhiều cục hoặc toàn bộ một thuỳ cú thể bị chắc lại do u, giống viờm phổi thuỳ (biến thể viờm phổi lan toả).
- Một ung thư biểu mụ tuyến nhầy bao gồm cỏc tế bào trụ cao với những lượng thay đổi chất nhầy trong bào tương cựng sự di chuyển điển hỡnh nhõn về đỏy tế bào, phỏt triển dọc theo cỏc vỏch phế nang và khụng xõm lấn mụ đệm.
- Cỏc khoảng phế nang thường căng phồng vỡ chất nhầy. Tớnh khụng điển hỡnh của nhõn nhẹ, nhõn thay đổi từ nhỏ bắt mầu sẫm tới kớch thước trung bỡnh với hạt nhõn nhỏ.
- Mẫu ung thư biểu mụ tiểu phế quản phế nang này cú thể giống ung thư biểu mụ tuyến thứ phỏt di căn vào phổi.
Ung thư biểu mụ tuyến typ tiểu phế quản- phế nang chế nhầy và khụng chế nhầy
- Một ung thư biểu mụ tuyến với sự pha trộn của cỏc tế bào chế nhầy và khụng chế nhầy. Tế bào u phỏt triển dọc theo cỏc vỏch phế nang, khụng cú xõm lấn mụ đệm.
- Cỏc ung thư biểu mụ hỗn hợp chế nhầy và khụng chế nhầy tiểu phế quản phế nang rất hiếm.
1.2.2.4. Ung thư biểu mụ tuyến đặc cú chất nhầy
- Một ung thư biểu mụ tuyến khụng cú cỏc tỳi tuyến, ống nhỏ và nhỳ, nhưng thường xuyờn cú tế bào u chứa chất nhầy (5 hay nhiều hơn nữa tế bào dương tớnh với chất nhầy trong ớt nhất 2 vi trường ở bội số lớn).
- Cần phõn biệt với ung thư biểu mụ tế bào lớn bằng cỏch nhuộm chất nhầy (PAS hoặc mucicarmin với men thủy phõn glycogen). Trong ung thư biểu mụ tế bào lớn. khụng cú chất nhày hoặc lượng chỏt nhầy là rất nhỏ.
1.2.2.5. Ung thư biểu mụ tuyến với cỏc thứ typ hỗn hợp
- Đa số ung thư biểu mụ tuyến cho thấy cú pha trộn những thứ typ mụ học nờu trờn.
- Vớ dụ, cỏc ung thư biểu mụ tuyến cú mẫu tiểu phế quản phế nang nổi trội và cú một thành phần xõm nhập phải được gọi là ung thư biểu mụ tuyến được pha trộn tiểu phế quản phế nang và chựm nang (hay bất kỳ mẫu nào khỏc khi nhận dạng). Khi đú chỳng được xếp vào thứ typ hỗn hợp.
1.2.2.6. Cỏc biến thể
a. UTBMT thai biệt hoỏ cao: u gồm cỏc ống nhỏ giống phụi thai với cỏc tế bào lợp thành ống khụng cú lụng và giàu glycogen.
b. UTBMT nhầy “dạng keo”: Tế bào u nổi trờn cỏc mảng chất nhày và thường gõy gión cỏc phế nang.
c. UTBMT nang nhầy: Hỡnh ảnh điển hỡnh là một UTBMT nang cú sinh rất nhiều chất nhày.
d. UTBMT tế bào nhẫn: Giống UTBMT chế nhày tế bào nhẫn ở dạ dày ruột. Cỏc tế bào u cú bào tương sỏng, căng phồng, nhõn dẹt và lệch về một phớa.
e. UTBMT tế bào sỏng: Cỏc mẫu u cú thể là tuyến đặc, tuyến nhỳ hoặc hỗn hợp với cỏc tế bào u hỡnh đa diện, hoặc hơi trũn, cú bào tương sỏng.
1.3. CẤU TRÚC, CHỨC NĂNG CỦA EGFR 1.3.1. Cấu trỳc của EGFR 1.3.1. Cấu trỳc của EGFR
EGFR là một glycoprotein bề mặt màng, trọng lượng phõn tử 170 kDaltons, (kDa), gồm một vựng gắn kết cỏc phối tử nằm ngoài màng tế bào, một vựng xuyờn màng đặc hiệu và một vựng trong tế bào với vai trũ kớch thớch sự tăng sinh, biệt hoỏ của tế vào bỡnh thường và cỏc tế bào ỏc tớnh [14]. Khi phối tử là yếu tố phỏt triển biểu bỡ (Epidermal Growth Factor: EGF) gắn với EGFR sẽ gõy nờn sự phõn cực thụ thể và sự tự phosphoryl hoỏ vựng cú hoạt tớnh enzym của thụ thể. Điều này khởi đầu cho một loạt phản ứng tế bào dẫn đến sự tăng sinh và tiến triển ỏc tớnh của khối u: tăng sinh mạch mỏu, di căn và ức chế quỏ trỡnh chết theo chương trỡnh (apotosis)[54]. Cỏc phối tử của EGFR là gia đỡnh protein EGF gồm tỏm thành viờn bao gồm Epidermal growth factor (EGF), Transformin growth factor (TGFα), Epiregulins (ER), heparin binding EGF like growth factor (HB – EGF), Epigen (EPGN, EPG), Amphiregulin (AR), Betacellulin (BTC) và Neuregulins 1-4 EGF là chuỗi đơn acid polypeptid cú 53 acid amin cú chứa ba liờn kết disulfua nội phõn tử để đảm bảo cấu trỳc bậc ba của phõn tử EGF. Đặc tớnh quan trọng của EGF
chớnh là truyền vào trong tế bào cỏc tớn hiệu từ ngoài tế bào thụng qua việc kết nối với cỏc EGFR.
Phần ngoài màng của EGFR cú trọng lượng khoảng 100 kDa cú hai vựng giàu cystein là nơi để gắn kết cỏc phối tử EGF. Vựng xuyờn màng trọng lượng nhỏ, chỉ 3 kDa, tập trung tại vựng phõn cực phospholipid màng. Phần trong tế bào trọng lượng khoảng 60 kDa là protein kinase với đuụi tận cựng carboxyl nơi xảy ra phản ứng tự phosphoryl hoỏ của EGFR. Cấu trỳc phần ngoài màng của cỏc thành viờn trong gia đỡnh EGFR giống nhau khoảng từ 36 – 40%, phần xuyờn màng khoảng 60 – 82%, trong khi phần trong màng của cỏc thành viờn gia đỡnh EGFR chỉ giống nhau khoảng 24-32%.
Cú 4 thành viờn trong gia đỡnh EGFR: HER1 (EGFr, ErbB1), HER2 (neu, ErbB2), HER3 (ErbB3), và HER4 (ErbB4). ErbB receptor ở dạng cặp đụi với chớnh nú hay với ErbB khỏc (ErbB2) khi gắn kết với cỏc phối tử EGF, chỳng hoạt hoỏ phần trong bào tương của EGFR, mang cỏc gốc phosphat của tyrosin kinase bằng cỏc phản ứng tự phosphoryl hoỏ. Phần tyrosin kinase này
được hoạt hoỏ, kết quả làm phõn cực để lộ cỏc gốc phosphat, bằng cỏch đú
làm tăng hoạt tớnh vựng tyrosin kinase của EGFR. Phản ứng tự phosphoryl
hoỏ để lộ những vị trớ gắn kết với cỏc protein tớn hiệu trong để bào và hoạt
hoỏ cỏc con đường tớn hiệu. ErbB1 thành viờn đầu tiờn của EGFR, tăng biểu
lộ ở nhiều dũng tế bào biểu mụ cả bỡnh thường và ỏc tớnh. Chỉ riờng EGFr
Hỡnh 1.1. Cỏc dạng cặp đụi EGFR và sự gắn kết cỏc phối tử.
(Theo New Medicin's Oncology Knowledge BASE, Tagets in Oncology Module, February 2007)
1.3.2. Chức năng của EGFR
Cỏc EGFR đều cú phần để liờn kết ngoài màng, phần xuyờn màng và phần trong bào tương cú hoạt tớnh tyrosin kinase. Phần ngoài màng, vựng III (domain III) chớnh là cựng để gắn kết cỏc yếu tố hoạt hoỏ hay ức chế cỏc thụ thể, để dẫn truyền tớn hiệu vào trong tế bào làm tế bào cú thể phỏt triển bỡnh thường hoặc trở nờn ỏc tớnh. Vựng IV chớnh là phần xuyờn màng của EGFR. Phần trong bào tương, đầu tận carboxy chớnh là phần đỏp ứng trả lời hoạt tớnh tyrosin kinase và điều hoà chức năng tyrosin kinase. Phản ứng tự phosphoryl