ĐÍCH TRấN THẾ GIỚI
Hiện nay cựng với cỏc phương phỏp đang được ỏp dụng trong chẩn đoỏn và điều trị ung thư, cỏc nhà khoa học đó và đang đi sõu vào nghiờn cứu cỏc gen , cỏc marker ung thư đặc hiệu trong đú cú nhúm cỏc protein màng tế bào nhằm gúp phần chẩn đoỏn sớm ở mức độ sinh học phõn tử.
Trờn thế giới đó cú nhiều tỡm hiểu mức độ bộc lộ EGFR trong UTP. Cựng với loại mụ học, giai đoạn bệnh, EGFR cũng được coi là yếu tố tiờn lượng quan trọng.
Theo nhiều nghiờn cứu EGFR thường bộc lộ ưu thế trong UTP khụng tế bào nhỏ, tỷ lệ từ 43-89%. Bộc lộ ưu thế thấy nhiều nhất trong UTBM tế bào vảy: 70%, sau đú là UTBMT: 50% và UTBM tế bào lớn . Ngày càng cú nhiều bằng chứng cho thấy UTBMT tiểu phế quản - phế nang cú tỷ lệ cao EGFR [28]. Cơ chế về hoạt tớnh EGFR trong UTP hiện vẫn chưa được biết . Sự bộc lộ ưu thế cú liờn quan tới tiờn lượng xấu của bệnh [35].
Tỷ lệ EGFR dương tớnh trong UTBMT phổi ở chõu Á là 22 – 67%, ở Bắc Mỹ là 3 -25%, Nam Âu 10 – 24% [21].
Zhiyong và CS 2010 đó khảo sỏt EGFR bằng hoỏ mụ miễn dịch trờn 133 bệnh nhõn UTBMT phổi ở Bệnh viờn Đại học Y khoa Bắc Kinh thấy tỷ lệ EGFR dương tớnh là 68,4% [70].
Quần thể bệnh nhõn sắc tộc Đụng Á carcinom tế bào tuyến nữ giới, chưa bao giờ hỳt thuốc thường cú xu hướng đỏp ứng tốt hơn đối với EGFR-TKI [42, 58]. Trong số những bệnh nhõn đỏp ứng rất tốt với EGFR – TKI, người ta ghi nhận cú đột biến gen EGFR ở hầu hết dõn số này. Bệnh nhõn cú đột biến EGFR cú tỉ lệ đỏp ứng cao hơn (khoảng 60% so với 17%) khi điều trị với EGFR – TKI [66]. Đột biến EGFR thưuờng được ghi nhận ở nữ giới (33,3 – 72% so với 9,3 – 53%) và những người chưa bao giờ hỳt thuốc (25,6% - 71% so với 12,8 – 42%). Ngoài ra, tỉ lệ đột biến được ghi nhận là 30% trong số những bệnh nhõn sắc tộc Đụng Á, nhưng chỉ cú khoảng 8% trong số này cú nguồn gốc từ cỏc sắc tộc khỏc [57]. Do đú, thậm chớ tỉ lệ đột biến EGFR ở nam giới và những người từng hỳt thuốc cao hơn ở vựng Đụng Á so với dõn số thuộc cỏc sắc tộc khỏc.
Paez và cộng sự đó khảo sỏt gen EGFR từ exon 2 đến exon 25 trờn 119 mẫu khối u NSCLC [49]. Phõn tớch trỡnh tự DNA cho thấy cỏc đột biến mất
đoạn và đột biến (missense) ở tổng số 16 mẫu mụ. Tất cả cỏc đột biến được biểu hiện trong cỏc exon 18 – 21 của vựng kinase. Theo cỏc nghiờn cứu trước đú, bệnh nhõn bị đột biến EGFR và cú đỏp ứng tốt với EGFR – TKI cú cỏc đột biến chủ yếu ở exon 18,19 và 21; trong khi những bệnh nhõn bị đột biến exon 20 cú đỏp ứng kộm [62]. Người ta thường ghi nhận cú sự thay thế xảy ra
ở exon 18 và 21, và cú sự mất đoạn ở exon 19 [29]. Đột biến mất đoạn (in
frame) hoặc đột biến thay thế tỏc động đến cỏc acid amin chuyờn biệt; do đú nú cú thể làm thay đổi vị trớ gắn vào vựng tyrosine kinase. Do đú, sự thay thế
này ảnh hưởng đến hiệu quả của EGFR – TKI [49].Hơn nữa, người ta ghi
nhận cú mối liờn quan giữa tỡnh trạng đột biến EGFR và tỉ lệ đỏp ứng với điều trị bằng EGFR – TKI ở bệnh nhõn NSCLC [27],38,6% trong số những bệnh nhõn nghiờn cứu khụng cú đột biến EGFR cú tăng nồng độ EGFR phosphoryl hoỏ trong khi 66,6% bệnh nhõn đột biến EGFR cú tăng EGFR phosphryl hoỏ. Người ta cũng ghi nhận sống cũn khụng cú bệnh tiến triển và sống cũn toàn bộ tốt hơn ở bệnh nhõn NSCLC cú đột biến EGFR [17]. Hiệu quả điều trị cao hơn cũng được ghi nhận ở bệnh nhõn carcinom tế bào tuyến cú đột biến EGFR (85%) so với khụng cú đột biến (khoảng 40%). Tuy nhiờn, trong một nghiờn cứu pha II đơn trung tõm, gefitinib được thiết kế nhằm chứng minh hiệu quả khỏng ung thư trong điều trị đơn trị bước đầu cho những bệnh nhõn NSCLC gia đoạn IIIB/IV chưa được điều tị bằng hoỏ trị trước đú [66]. Cỏc mẫu mụ khối u đượct thu thập để đỏnh giỏ cỏc dấu ấn sinh học. Tỷ lệ đỏp ứng toàn bộ là 50,9%; tuy nhiờn bệnh nhõn cú đột biến mất đoạn ở exon 19 và đột biến L858R ở exon 22 cú tỷ lệ đỏp ứng lần lượt là 95% và 73,9%. Đột biến EGFR thể mất đoạn exon 19 và đột biến L858R ở những bệnh nhõn UTBM tế bào tuyến là yếu tố tiờn lượng tốt nhất cho thấy cú thời gian đến khi điều trị thất bại (TTF) lõu hơn ở bệnh nhõn NSCLC giai đoạn tiến triển chưa được điều trị hoỏ trị sử dụng gefitinib đơn trị bước đầu.
Một nghiờn cứu đột biến EGFR ở bệnh nhõn UTP đó tiến hành ở í. Trong số những người tham gia, cú 53% (454) bệnh nhõn là UTBM tế bào vảy và 4% (31) bệnh nhõn là UTBM tế bào lớn khụng cú đột biến EGFR. Chỉ cú 1/9 BN là UTBMT (34%) cú đột biến EGFR. Tỷ lệ phần trăm đột biến EGFR trong số UTBM phế nang phế quản và UTBM tế bào tuyến thường quy lần lượt là 26% và 6% [37]. Ngoài ra, một nghiờn cứu lõm sàng ở Nhật Bản cho thấy tần suất lưu hành đột biến EGFR cao hơn ở bệnh nhõn nữ so với bệnh nhõn nam (33,33% so với 1,2%) đột biến ở nữ và nam bất kể UTP là tuyến hay khụng) [56]. Tuy nhiờn, trong một nghiờn cứu về tớnh đột biến và hiệu quả của genfitinib ở Nhật Bản, khoảng 56% số bệnh nhõn NSCLC cú đột biến EGFR. Tỷ lệ đột biến cú sự khỏc biệt đỏng kể (p< 0,05) giữa giới, kiểu mụ học và tỡnh trạng hỳt thuốc [41]. Trong một nghiờn cứu được thực hiện tại
Đài Loan, tỉ lệ đột biến EGFR được ghi nhận là 61,1% [17] .Khụng cú sự
khỏc biệt đỏng kể về tỉ lệ đột biến EGFR giữa BN UTBM tế bào tuyến và UTBM khụng phải tế bào tuyến. Tuy nhiờn, thể khụng phải tế bào tuyến cú đột biến EGFR thỡ khụng đỏp ứng với gentifinib. Hơn nữa, trong một nghiờn
cứu đỏnh giỏ hiệu quả ở Đài Loan, tiến hành kiểm tra đột biến EGFR ở 99
mẫu mụ khối u của cỏc BN NSCLC chưa được điều trị trước đú, cú 61,1% đột biến EGFR [66]. Nghiờn cứu IPASS ở chõu Á cho thấy tỷ lệ đột biến EGFR toàn bộ là 59,7% trong số những bệnh nhõn UTBM tế bào tuyến [24]. Trong nghiờn cứu IPASS, tỉ lệ đột biến EGFR cú đặc trưng lõm sàng, bao gồm giới, tuổi, tỡnh trạng hỳt thuốc, tỡnh trạng bệnh. Tỉ lệ phần trăm đột biến EGFR trong số những bệnh nhõn nam và nữ là 49,0% và 63%; trong số những người chưa bao giờ hỳt thuốc và bệnh nhõn trước đú hỳt thuốc là 60,7 % và 46,9%; trong số những bệnh nhõn dưới 65 tuổi và bệnh nhõn từ 65 tuổi trở lờn 56,7% và 68%. Tỉ lệ lưu hành đột biến EGFR ở chõu Á khoảng 60% ở bệnh nhõn NSCLC.
Cỏc nghiờn cứu trước đú đó chứng minh rằng tỡnh trạng đột biến EGFR cú mối tương quan đỏng kể với giới, hỳt thuốc, mụ học và phõn nhúm bệnh lý của UTP [35]. Kể từ khi cỏc nghiờn cứu khỏm phỏ ra rằng bệnh nhõn NSCLC với đột biến EGFR thường cú khuynh hướng đỏp ứng tốt hơn với EGFR- TKI và cú tương quan đến đỏp ứng trờn lõm sàng, vấn đề quan trọng hiện nay là cần khảo sỏt tỷ lệ lưu hành đột biến EGFR ở bệnh nhõn UTP dạng tuyến trờn nhiều sắc tộc khỏc nhau. Kết quả này sẽ giỳp cho cỏc nhà ung thư học ước đoỏn, đưa ra quyết định điều trị bước đầu cú thể mang lại lợi ớch cao nhất cho bệnh nhõn UTP dạng tuyến.
Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIấN CỨU