Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.2.3. Khỏng insulin trong ĐTĐ thai kỳ
1.2.3.1. Vai trũ và cơ chế hoạt động của insulin trong chuyển húa [46]
Hỡnh 1.1. Sơ đồ túm tắt cỏc con đường tớn hiệu insulin
Nguồn: Saltiel AR and Kahn CR[47]
Chỳ giải:
Insulin là một hormon được bài tiết từ tế bào beta của tiểu đảo tụy. Cỏc hiệu ứng về chuyển húa chớnh của insulin bao gồm kớch thớch thu nhận glucose vào cỏc tế bào cơ và mỡ, kớch thớch tổng hợp glycogen ở cơ và gan, ức chế ly giải glycogen và tõn tạo glucose ở gan, kớch thớch tổng hợp lipid và
Thụ thể
insulin/IGF-1
GLUT-4
Chuyển húa glucose Tổng hợp glycogen/lipid/protein
ức chế ly giải lipid ở mụ mỡ. Cỏc hiệu ứng sinh học của insulin xảy ra là kết quả của cỏc chuỗi phản ứng húa sinh nối tiếp nhau, được khởi phỏt khi insulin gắn lờn thụ thể đặc hiệu trờn màng tế bào, được gọi là cỏc con đường tớn hiệu
insulin. Cỏc con đường tớn hiệu insulin chủ yếu xảy ra theo trỡnh tự sau: Gắn
insulin lờn thể insulin (IR) trờn màng tế bào - hoạt húa với phosphoryl húa IR - hoạt húa với phosphoryl húa cỏc chất nền của IR (IRS) - hoạt húa
Phosphatidylinositol 3 kinase (PI3 kinase) với 2 tiểu đơn vị điều hũa (p85) và
xỳc tỏc (p110) - hoạt húa Akt/protein kinase B (Akt/PKB) và protein kinase C
khụng điển hỡnh (aPKC). Đến đõy sự truyền tớn hiệu được phõn theo cỏc nhỏnh: (1) Kớch thớch chuyển vị chất vận chuyển glucose – 4 (GLUT-4) từ trong bào tương đến màng tế bào để vận chuyển glucose vào trong tế bào; (2) Hoạt húa Phosphorylase Phosphatase 1 (PP1) và ức chế Glycogen Synthase Kinase (GSK), dẫn đến hoạt húa cỏc enzym tổng hợp glycogen và ức chế cỏc enzym tham gia tõn tạo glucose. Con đường tớn hiệu insulin thứ 2 dẫn đến chuyển vị
GLUT-4 khụng thụng qua cỏc IRS mà diễn ra theo chuỗi phản ứng với sự tham
gia của cỏc protein CAP, Cbl, Crk, C3G và TC10.
1.2.3.2. Khỏi niệm khỏng insulin [48]
Khỏng insulin là tỡnh trạng khi nồng độ bỡnh thường của insulin trong mỏu tạo ra đỏp ứng sinh học thấp hơn bỡnh thường. Khỏng insulin liờn quan đến chuyển húa glucose và lipid được biểu hiện bằng giảm thu nhận và chuyển húa glucose dưới kớch thớch của insulin ở cơ và mụ mỡ, giảm ức chế bài xuất glucose từ gan, giảm ức chế ly giải mỡ.
1.2.3.3. Cỏc nguyờn nhõn khỏng khỏng insulin [48],[49]
Cỏc nguyờn nhõn khỏng insulin bao gồm:
- Cấu trỳc bất thường, khiếm khuyết chức năng của insulin và thụ thể insulin do đột biến cấu trỳc gen insulin, đõy là cỏc nguyờn nhõn hiếm gặp.
khụng phải hormon: glucagon, cortisol, hormon tăng trưởng và cỏc catecholamin; cỏc acid bộo tự do; cỏc cytokin viờm như yếu tố hoại tử u alpha (TNF-α) và interleukin -6; cỏc khỏng thể khỏng insulin và cỏc khỏng thể khỏng thụ thể insulin.
- Cỏc khiếm khuyết tại khõu truyền tớn hiệu insulin hậu thụ thể ở cỏc tế bào của mụ đớch nhạy cảm với insulin là cỏc nguyờn nhõn chủ yếu của khỏng insulin, bao gồm: 1) rối loạn cấu trỳc và/hoặc chức năng của cỏc protein, enzym tham gia vào dẫn truyền tớn hiệu insulin; 2) tăng chức năng quỏ mức của cỏc yếu tố và hệ thống ức chế truyền tớn hiệu insulin: protein kinase C;
kinase c-Jun cú tận cựng nitơ (JNK); yếu tố nhõn hoạt húa trỡnh tự tăng cường
sao mó chuỗi nhẹ kappa (NF-B) - yếu tố sao mó cỏc gen tổng hợp cỏc cytokin viờm gõy khỏng insulin; kinase của yếu tố ức chế NF-B- (IKK); cỏc cơ chế cảm nhận dinh dưỡng như cỏc con đường hexosamin, đớch
rapamycin của động vật cú vỳ (mTOR).
1.2.3.4. Khỏng insulin tại cỏc mụ nhạy cảm với insulin [48, 49],[50]
* Khỏng insulin ở cơ
Khỏng insulin ở cơ dẫn đến giảm hấp thụ glucose và giảm tổng hợp glycogen ở cơ, chủ yếu do khiếm khuyết truyền tớn hiệu insulin hậu thụ thể: tăng phosphoryl serin húa IRS-1 và tăng phõn hủy IRS-1, giảm hoạt tớnh của
PI3 kinase, khiếm khuyết của cỏc protein tham gia vận chuyển GLUT-4đến
màng tế bào; giảm tổng hợp glycogen do giảm phosphoryl húa glucose, giảm hoạt tớnh hexokinase II và của cỏc enzym khỏc tham gia tổng hợp glycogen.
* Khỏng insulin ở gan
Khỏng insulin ở gan dẫn đến tăng sản xuất glucose ở gan cả trong tỡnh trạng đúi và sau ăn, tăng sản xuất lipoprotein trọng lượng phõn tử rất thấp. Khỏng insulin ở gan liờn quan đến tăng triglycerid trong tế bào gan, được gọi là tỡnh trạnggan nhiễm mỡ khụng do rượu. Tăng triglycerid trong tế bào gan gõy
khỏng insulin do làm tăng 2 chất chuyển húa lipid là cỏc ceramid và
diacylglycerol. Cỏc ceramid gõy tăng tổng hợp cỏc cytokin khỏng insulin cũn
Diacylglycerol hoạt húa protein kinase C (PKC), chất gắn vào và ức chế cỏc chất tham gia truyền tớn hiệu insulin như tyrosin kinase của IR và IRS-2.
* Khỏng insulin ở mụ mỡ
Khỏng insulin ở mụ mỡ được đặc trưng bởi sự giảm tỏc dụng chống ly giải mỡ của insulin, thiếu hụt adiponectin và hiện tượng viờm. Tăng ly giải mỡ dẫn đến tăng giải phúng cỏc acid bộo tự do khụng ester húa vào mỏu, dẫn đến tăng tớch lũy triglycerid ở cơ và gan và hậu quả là tăng khỏng insulin ở 2 mụ này. Trong tỡnh trạng khỏng insulin cú giảm adiponectin - một hormon do mụ mỡ sản xuất, cú tỏc dụng chống viờm, tăng nhạy cảm insulin và giảm lượng mỡ. Hiện tượng viờm ở mụ mỡ xảy ra với sự thõm nhiễm đại thực bào và tăng sản xuất cỏc protein viờm như TNF-α, Interleukin -6 và cỏc chemokin như protein húa hướng động bạch cầu đơn nhõn đúng vai trũ làm tăng khỏng insulin ở mụ mỡ và cỏc mụ khỏc như ở gan.
1.2.3.5. Cỏc nguyờn nhõn mắc phải gõy khỏng insulin
Cỏc nguyờn nhõn mắc phải gõy khỏng insulin bao gồm bộo phỡ, ớt hoạt động thể lực và tăng glucose mỏu mạn tớnh.
- Bộo phỡ dẫn đến tăng cỏc acid bộo khụng ester húa sản xuất từ mụ mỡ
và tớch tụ mỡ trong cỏc tế bào cơ. Cỏc acid bộo khụng ester húa ức chế hoạt tớnh của PI3 kinase và tăng hoạt tớnh của protein kinase C- - yếu tố hoạt húa yếu tố sao mó NF-B của cỏc gen tổng hợp cỏc cytokin viờm gõy khỏng insulin.
- Ít hoạt động thể lực làm tăng khỏng insulin do làm giảm protein kinase được hoạt húa bởi adenosin monophosphat (AMPK) nội bào – yếu tố
trong tế bào. Ít hoạt động thể lực cũng làm giảm số lượng GLUT-4 ở tế bào cơ võn.
- Tăng glucose mỏu dẫn đến chuyển chuyển húa glucose nội tế bào sang con đường thứ yếu là sinh tổng hợp hexosamin, tạo ra N- acetylglucosamin (GlcNAc). GlcNAc được gắn qua liờn kết oligosaccharid (O-glycosyl húa) vào và ức chế cỏc chất tham gia truyền tớn hiệu insulin là IR, IRS-1, Akt/PKB và GLUT-4.
1.2.3.6. Khỏng insulin trong thai nghộn và ĐTĐ thai kỳ* Vai trũ của khỏng insulin sinh lý trong thai nghộn [51] * Vai trũ của khỏng insulin sinh lý trong thai nghộn [51]
Nguồn cung cấp năng lượng chủ yếu của thai nhi là glucose và cỏc acid amin. Glucose được vận chuyển qua nhau thai theo cơ chế khuếch tỏn thuận lợi, do đú phụ thuộc vào nồng độ glucose mỏu của mẹ.
Khỏng insulin sinh lý của thai nghộn bắt đầu tăng từ nửa sau của thai kỳ và tăng dần cho đến khi đẻ, tạo thuận lợi cho sự chuyển cỏc chất dinh dưỡng từ mẹ sang thai nhi như sau. Sự gia tăng của khỏng insulin làm tăng ly giải mỡ lỳc đúi – đõy được gọi là hiện tương “tăng đúi” (accelerated
starvation), dẫn đến tăng giải phúng và sử dụng acid bộo, đi kốm với giảm hấp
thụ và o-xy húa glucose ở mẹ, tạo thuận lợi cho sự chuyển glucose và cỏc acid amin từ mẹ sang thai nhi ở giai đoạn đúi, xa bữa ăn trong ngày. Nồng độ glucose mỏu sau ăn cú xu hướng tăng liờn tục trong suốt thời kỳ mang thai cũng do tỡnh trạng tăng khỏng insulin, tạo thuận lợi cho sự chuyển glucose từ mẹ sang thai nhi ở giai đoạn sau ăn.
* Khỏng insulin trong ĐTĐ thai kỳ
Phụ nữ mắc ĐTĐTK, ngoài khỏng insulin sinh lý của thai nghộn, cũn cú khỏng insulin mạn tớnh cú từ trước khi mang thai. Phụ nữ mắc ĐTĐTK cú tăng khỏng insulin so với phụ nữ khụng mắc ĐTĐTK từ trước khi mang thai [52], trong khi mang thai [52],[53],[54] và sau đẻ [54],[55],[56].
Khỏng insulin ở phụ nữ mắc ĐTĐTK cũng bắt đầu tăng từ nửa sau của thai kỳ và tăng dần cho đến trước khi đẻ. Theo nghiờn cứu của Catalano và CS trờn thai phụ mắc ĐTĐTK, độ nhạy insulin đỏnh giỏ bằng kỹ thuật kẹp ở ba thỏng thai cuối giảm 43,1% so với ba thỏng thai đầu của thai kỳ [52]. Theo nghiờn cứu của Sivan và CS bằng kỹ thuật kẹp insulin ở thai phụ mắc ĐTĐTK, hấp thụ glucose vào cơ ở ba thỏng thai thứ 3 giảm 28%, oxy húa carbohydrat giảm 46% và ức chế sản xuất glucose ở gan giảm 39% so với ba thỏng thai thứ 2 [57].
1.2.3.7. Cỏc yếu tố gõy khỏng insulin trong thai nghộn bỡnh thường và ĐTĐ đường thai kỳ đường thai kỳ
* Cỏc hormon [58]
Cỏc hormon từ nhau thai như hormon kớch thớch tiết sữa từ nhau thai người (human placental lactogen - hLP), hormon tăng trưởng từ nhau thai người (human placental growth hormon - hPGH), estrogen và progesteron, hormon vỏ thượng thận cortisol đều được tăng sản xuất, bài tiết vào mỏu. Nồng độ huyết tương của chỳng tăng dần và đạt cực đại vào ba thỏng thai cuối, cao gấp nhiều lần so với ở đầu thai kỳ. Cỏc hormon này gõy ra cỏc hiệu ứng khỏng insulin như tăng tõn tạo glucose ở gan, ức chế hấp thụ glucose vào cơ võn và mụ mỡ, tăng ly giải mỡ dẫn đến tăng acid bộo tự do trong mỏu [59]. Cỏc cơ chế gõy khỏng insulin của cỏc hormon này thụng qua tỏc động vào quỏ trỡnh truyền tớn hiệu insulin, bao gồm: giảm thụ thể insulin và ức chế PI3 bởi
hPGH [60],[61] và cortisol [62], giảm biểu lộ cỏc IRS bởi estrogen [63],[64]
và cortisol [62], kớch thớch sản xuất yếu tố đồng hoạt húa thụ thể được hoạt
húa bởi yếu tố biệt húa ở perixosom gamma- 1 (PGC-1) - yếu tố gõy tăng biểu lộ cỏc enzyme tham gia vào tõn tạo glucose bởi cortisol [65].
* Cỏc adipokin
bài tiết từ cỏc tế bào mỡ mà cũn được bài tiết từ cỏc loại tế bào khỏc nhau và được bài tiết nhiều từ nhau thai. Nồng độ huyết tương của TNF- tăng rừ rệt ở giai đoạn muộn của thai kỳ, của leptin tăng từ giai đoạn sớm và duy trỡ đến giai đoạn muộn của thai kỳ, cũn của adiponectin lại giảm dần theo thời gian mang thai. Nồng độ TNF-α [66],[67],[68] và leptin [69],[70] cú tương quan thuận, trong khi adiponectin [71] cú tương quan nghịch với khỏng insulin ở phụ nữ mang thai mắc và khụng mắc ĐTĐTK. Phụ nữ mắc ĐTĐTK cú nồng độ TNF-α [67],[68] và leptin [72],[73] cao hơn và adiponectin [74] thấp hơn so với phụ nữ mang thai khụng mắc ĐTĐTK.
TNF- gõy khỏng insulin thụng qua tỏc động làm tăng phosphoryl húa
serin IRS-1 và IRS-2 [75], leptin gõy khỏng insulin do kớch thớch sản xuất
TNF-α [76]. Adiponectin làm giảm khỏng insulin thụng qua tỏc động hoạt húa
AMPK, yếu tố làm tăng vận chuyển glucose vào cơ võn và ức chế sản xuất
glucose ở gan [10].
* Tăng cõn
Thừa cõn, bộo phỡ là yếu tố gõy khỏng insulin mắc phải đó được chứng minh và thừa nhận như đó đề cập ở trờn. Cỏc nghiờn cứu cho thấy tăng cõn ở phụ nữ mang thai cú liờn quan với tăng khỏng insulin [77], thai phụ mắc ĐTĐTK cú tăng cõn nhiều hơn từ khi mang thai đến tuần thai 24 so với thai phụ khụng mắc ĐTĐTK [78] và tăng cõn nhiều ở phụ nữ mang thai làm tăng nguy cơ mắc ĐTĐTK [79], [80] thụng qua cơ chế gõy tăng khỏng insulin.
1.2.3.8. Cỏc cơ chế phõn tử của khỏng insulin trong thai nghộn và ĐTĐTK
Cỏc cơ chế phõn tử liờn quan đến khỏng insulin trong thai kỳ và ĐTĐTK bao gồm:
- Giảm phosphoryl húa IR ở cơ võn [81]
- Giảm biểu lộ và giảm phosphoryl húa tyrosin IRS-1 (giảm húa IRS-1) ở cơ võn với mức giảm nhiều hơn ở phụ nữ mắc ĐTĐTK [81]. Tuy nhiờn, ở
mụ mỡ chỉ phụ nữ mắc ĐTĐTK cú giảm biểu lộ IRS-1 [82].
- Tăng phosphoryl húa serin cỏc IRS (gõy ức chế cỏc IRS) [10].
- Tăng biểu lộ tiểu đơn vị điều hũa p85 của PI3 kinase dẫn đến ức chế hoạt húa protein kinase này [81].
- Giảm đỏp ứng chuyển vị của GLUT-4 ở tế bào cơ võn và tế bào mỡ, giảm rừ rệt sự biểu lộ GLUT-4 ở mụ mỡ (sao mó và tổng hợp) [74].
1.2.4. Cỏc phương phỏp đỏnh giỏ độ nhạy/khỏng insulin [83],[84]
Khỏi niệm nhạy cảm insulin dựng để chỉ sự đỏp ứng với tỏc động của insulin, như vậy nú cú nghĩa đối lập với khỏng niệm khỏng insulin. Vỡ vậy khi chỉ số đỏnh giỏ độ nhạy insulin giảm thỡ chỉ số đỏnh giỏ khỏng insulin tăng và ngược lại.
1.2.4.1. Đỏnh giỏ trực tiếp độ nhạy/khỏng insulin
Kỹ thuật kẹp tăng insulin – glucose mỏu bỡnh thường được sử dụng để đỏnh giỏ độ nhạy insulin ở trạng thỏi ổn định khi insulin được “kẹp” ở nồng cao và glucose được “kẹp” ở mức bỡnh thường bằng điều chỉnh tốc độ truyền tĩnh mạch glucose. Khi đú lượng glucose được truyền vào chớnh bằng lượng glucose được hấp thụ vào cỏc cơ quan và nú tỷ lệ thuận với độ nhạy của insulin. Đõy là phương phỏp đỏnh giỏ trực tiếp độ nhạy insulin của toàn bộ cơ thể và được coi là phương phỏp chuẩn tham chiếu để đỏnh giỏ độ nhạy/khỏng
insulin. Tuy nhiờn phương phỏp này rất phức tạp và chỉ được sử dụng trong
cỏc phũng xột nghiệm nghiờn cứu hiện đại.
1.2.4.2. Đỏnh giỏ giỏn tiếp độ nhạy/khỏng insulin
Mụ hỡnh phõn tớch tối thiểu NPDNG tĩnh mạch nhiều mẫu (Frequently
sampled intravenous glucose tolerance tests - FSIVGTT) là phương phỏp động
đỏnh giỏ giỏn tiếp độ nhạy insulin trong điều kiện nồng độ insulin và glucose thay đổi sau truyền một lượng glucose và insulin định sẵn, nhiều mẫu mỏu (25 mẫu) được lấy để định lượng glucose và insulin. Một phần mềm vi tớnh
MINMOD được sử dụng để tớnh độ nhạy insulin là lượng glucose thoỏt đi (glucose disappearance) trờn một đơn vị nồng độ insulin. Phương phỏp này đơn giản hơn và độ nhạy insulin thu được cú tương quan chặt chẽ so với độ nhạy thu được bằng phương phỏp chuẩn là kỹ thuật kẹp. Mặc dự vậy, phương phỏp này cũn khỏ phức tạp và thường đỏnh giỏ độ nhạy insulin thấp hơn thực sự.
1.2.4.3. Cỏc chỉ số thay thế được xõy dựng ở trạng thỏi ổn định lỳc đúi
Cỏc chỉ số thay thế dựa trờn nồng độ insulin và glucose ở trạng thỏi đúi - trạng thỏi ổn định cơ sở khi nồng độ glucose mỏu được duy trỡ ổn định, nồng độ insulin khụng thay đổi nhiều, và cú sự cõn bằng giữa bài xuất glucose từ ở gan và sự thu nhận glucose vào cỏc mụ của cơ thể. Cỏc chỉ số thay thế được xõy dựng ởtrạng thỏi đúi thường được sử dụng là:
* Đỏnh giỏ bằng mụ hỡnh cõn bằng nội mụi (Homeostasis model assessment –
HOMA) (hỡnh 2.1).
Mụ hỡnh được xõy dựng dựa trờn cỏc phương trỡnh khụng tuyến tớnh rỳt ra từ thực nghiệm. Trong thực hành, Mathews và CS (1985) sử dụng một phương trỡnh toỏn học đơn giản mụ tả gần đỳng mối tương quan khụng tuyến tớnh này để tớnh chỉ số HOMA khỏng insulin (HOMA1-IR) = [Insulin lỳc đúi (àU/ml) x Glucose lỳc đúi (mmol/l)]/22,5. Trong đú 22,5 là hệ số chuẩn húa, bằng tớch cỏc giỏ trị bỡnh thường lỳc đúi của nồng độ glucose (4,5 mmol/l) và insulin (5 àU/ml). Đõy được gọi là mụ hỡnh HOMA1 (phần A hỡnh 1.2) .
Mụ hỡnh HOMA cập nhật, cũn gọi là HOMA vi tớnh húa hay HOMA2 được Đại học Oxford (vương quốc Anh) xõy dựng năm 1996 từ HOMA gốc nhưng cú cỏc ưu điểm so với HOMA1: HOMA2 tớnh toỏn bằng chương trỡnh vi tớnh cỏc phương trỡnh khụng tuyến tớnh gốc của mụ hỡnh một cỏch chớnh xỏc hơn. HOMA2 cũn tớnh đến khỏng glucose của gan (giảm tỏc dụng của tăng glucose mỏu ức chế sản xuất glucose ở gan) và khỏng glucose ở ngoại vi (giảm tỏc dụng của tăng glucose mỏu kớch thớch hấp thụ glucose vào cơ và mụ mỡ).
Hỡnh 1.2. Biểu đồ tương quan giữa glucose và insulin mỏu trong cỏc mụ hỡnh HOMA1 (A) và HOMA2 (B)
Nguồn: Wallace và CS [84]
Chỳ thớch: Cỏc đường theo chiều dưới trỏi – trờn phải biểu diễn chức năng tế bào beta; cỏc đường theo chiều trờn trỏi – dưới phải biểu diễn độ nhạy insulin; mỗi cặp nồng độ glucose (trục hoành) và insulin (trục tung) HT lỳc đúi tương ứng với một điểm cú giỏ trị độ nhạy insulin nằm trờn đường độ nhạy insulin