Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.3. Cơ chế tỏc động của vitaminD lờn khỏng insulin
1.3.1. Tỏc động của vitamin D làm tăng biểu lộ thụ thể insulin
Khi 1,25(OH)2D gắn vào phức hợp thụ thể của vitamin D với thụ thể
với thành tố đỏp ứng với vitamin D (vitamin D response element - VDRE) nằm trờn trỡnh tự khởi động của gen IR, gõy hoạt húa gen IR và dẫn đến tăng tổng hợp IR [88]. Trong thực nghiệm, 1,25(OH)2D làm tăng mRNA của IR, tăng sản xuất IR và tăng vận chuyển glucose vào trong tế bào [89].
Hỡnh 1.3. Cỏc cơ chế tỏc động của vitamin D lờn khỏng insulin
Chỳ thớch: 1,25(OH)2D được tạo ra ở thận và cú thể ở cỏc tế bào khỏc (tế bào cơ, mỡ, cạnh cầu thận, bạch cầu đơn nhõn, đại thực bào). 1,25(OH)2D kớch thớch gen thụ thể insulin (IR) và gen PPARd (perisoxome proliferator
activated receptor delta), ức chế gen cytokin và gen renin; AII: Angiotensin
II; AT1R: Thụ thể angiotensin 1; GLUT4: chất vận chuyển glucose - 4; VDR:
Thụ thể vitamin D; RXR: Thụ thể retinoid; VDRE: Thành tố đỏp ứng với vitamin D
Nguồn: Eliades M [88], Teegarden D [90], Chagas C.E.A [91], Rammos G [92], Yuan W [93].
1.3.2. Tỏc động của vitamin D kớch thớch tổng hợp PPARδ
Tương tự như gen của IR, gen của thụ thể được hoạt húa bởi yếu tố biệt húa ở peroxisome delta [Peroxisome proliferator-activated receptor delta
(PPARδ)] cũng cú VDRE. Như vậy, 1,25(OH)2D cũng kớch thớch tổng hợp
PPARδ - yếu tố sao mó cỏc protein tham gia vào điều hũa chuyển húa lipid, carbohydrat, dẫn đến giảm khỏng insulin [94].Trong thực nghiệm 1,25(OH)2D làm tăng biểu lộ PPARδ từ 1,5 – 3,2 lần ở cỏc dũng tế bào ung thư vỳ và tiền liệt tuyến [95].
1.3.3. Tỏc động của vitamin D điều hũa cõn bằng nội mụi calci và PTH
1,25(OH)2D đúng vai trũ quan trọng trong điều hũa nồng độ ion calci
ngoại bào, dũng calci vào tế bào và nồng độ ion calci nội bào. Thay đổi nồng độ calci ion nội bào trong tỡnh trạng thiếu vitamin D dẫn đến tăng khỏng insulin.
Mặt khỏc, nồng độ 25(OH)D huyết tương tương quan nghịch với nồng độ PTH huyết tương. Do đú, khi nồng độ 25(OH)D tăng (tỡnh trạng đủ vitamin D), nồng độ PTH huyết tương giảm và khỏng insulin giảm vỡ PTH gõy tăng khỏng insulin. PTH gõy tăng khỏng insulin thụng qua ức chế chuyển vị GLUT-4 từ trong bào tương đến màng tế bào và làm tăng nồng độ calci nội bào. Tăng calci nội bào gõy khỏng insulin thụng qua ức chế truyền tớn hiệu insulin nội bào như khử phosphoryl của enzym glycogen synthase và GLUT- 4, giảm phosphoryl tyrosin húa PI3-kinase.
1.3.4. Tỏc động của vitamin D ức chế tổng hợp cỏc cytokin viờm
Viờm mạn tớnh mức độ nhẹ là một trong cỏc cơ chế bệnh sinh của nhiều tỡnh trạng bệnh lý bao gồm khỏng insulin, bộo phỡ, hội chứng chuyển húa, xơ vữa động mạch,.... Hoạt húa con đường phản ứng viờm dẫn đến khỏng insulin thụng qua hoạt húa cỏc kinase như JNK và IKKβ,cú tỏc dụng ức chế truyền tớn hiệu insulin thụng qua phosphoryl serine húa IRS-1. Mặt khỏc, IKKβ gõy
khỏng insulin thụng qua hoạt húa yếu sao mó NF-B cỏc gen của cỏc cytokin viờm gõy khỏng insulin như TNF-, Interleukin -1β và Interleukin -6 [91].
Trong thực nghiệm 1,25(OH)2D3 ức chế bài tiết TNF-α ở đại thực bào chuột được kớch thớch bởi lipopolysaccharid – yếu tố khởi động phản ứng
viờm [96]- và ở bạch cầu đơn nhõn thụng qua ức chế sao mó gen tổng hợp thụ
thể TLR4 - thụ thể tiếp nhận cỏc kớch thớch gõy viờm [97].
1.3.5. Tỏc động của vitamin D ức chế hệ renin-angiotensin (RAS)
Hoạt húa hệ renin-angiotensin dẫn đến tăng angiotensin II. Tỏc động của angiotensin lờn thụ thể angiotensin týp 1 (angiotensin type 1 receptor - AT1R), ngoài gõy tăng huyết ỏp, cũn dẫn đến khỏng insulin do ức chế truyền tớn hiệu insulin hậu thụ thể thụng qua bất hoạt cỏc IRS và ức chế hoạt húa Akt/PKB [92].
1,25(OH)2D ức chế gen renin, thụng qua chẹn sự hỡnh thành phức hợp
3 protein, bao gồm thành tố đỏp ứng AMP vũng (CRE), protein gắn thành tố đỏp ứng AMP vũng (CREB) và protein gắn protein gắn thành tố đỏp ứng AMP vũng (CBP). Phức hợp CRE-CREB-CBP hoạt húa RNA poplymerase II
– enzym xỳc tỏc sao mó gen renin [93]. Trong thực nghiệm 1,25(OH)2D làm
giảm mRNA của renin ở tế bào thận của chuột [98].