Cơ chế hoạt động của kháng thể đặc hiệu CD

3 Độ ác tính cao

1.4.1. Cơ chế hoạt động của kháng thể đặc hiệu CD

Việc điều trị các tế bào B ác tính đã thay đổi từ khi mAb kháng CD20 đầu tiên - rituximab đƣợc FDA phê chuẩn để dùng điều trị bệnh NHL năm 1997. Rituximab đƣợc sử dụng cho phác đồ điểu trị riêng hay kết hợp với các phác đồ điều trị bằng hóa chất hoặc xạ trị. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy, cơ chế hoạt động của rituximab dựa trên sự xuất hiện kháng nguyên CD20 trên các tế bào B ác tính. Kháng thể kháng CD20 có hoạt động theo các cơ chế: cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC), cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC) và cơ chế gây chết tế bào theo chƣơng trình (PCD) (Hình 1.10) [58].

Cơ chế gây chết tế bào theo chƣơng trình (PCD)

Có ý kiến cho rằng sự gắn kết của kháng thể đơn dịng kháng CD20 có thể truyền trực tiếp các tín hiệu bên trong tế bào dẫn đến việc chết tế bào theo chƣơng trình (PCD) [36]. Điều này dựa trên nghiên cứu sự thay đổi ở giai đoạn sớm của quá trình phát triển tế bào và sự kìm hãm phát triển tế bào của kháng thể kháng CD20. Sau đó, PCD đã đƣợc thấy ở một loạt các dòng tế bào lymphoma, nhƣng lại rất hiếm trên các khối u giai đoạn đầu [66], [114]. Hơn thế, không phải tất cả các dòng tế bào B là nhạy cảm và chết theo chƣơng trình. Dịng tế bào B còn phụ thuộc vào mAb đƣợc chọn và khả năng gắn kết của kháng thể. Khi rituximab có khả năng liên

Hình 1.10. Cơ chế hoạt động của rituximab đối với sự suy giảm của tế bào B.

kết, nó có thể gây ra các phản ứng tế bào chết theo chƣơng trình với các dịng tế bào nhạy cảm thông qua con đƣờng ty lạp thể (mitochondrical pathway) [37], [45].

Ngồi ra, lớp màng có thể quan trọng trong chƣơng trình chết của tế bào gây ra bởi kháng thể kháng CD20. Vì trên màng có nhiều enzyme truyền dấu hiệu và chất điều hịa. Đây là lí do lớp màng lipid (lipid raft) đƣợc coi nhƣ nền truyền dấu hiệu chính của tế bào [66]. Mặt khác, nhiều dẫn liệu khác chỉ ra rằng tyrosine kinase đƣợc làm giàu thêm trong màng lipid, điều này có thể quan trọng trong q trình tế bào chết theo chƣơng trình gây ra bởi mAb kháng CD20.

Một số báo cáo khác có bổ sung, kênh Ca2+ có thể có liên quan đến q trình apoptosis bởi CD20. Các thí nghiệm đã sử dụng kênh Ca2+ nội bào và ngoại bào để ngăn chặn sự thay đổi apoptosis sau khi liên kết chặt với rituximab [94]. Thí nghiệm khác chỉ ra rằng việc gắn CD20 xảy ra khi kênh Ca2+ mở ra và các tế bào B thiếu sự tham gia của kênh Ca2+ chỉ xuất hiện sau khi liên kết. Tuy nhiên, kênh Ca2+ có thể gây apoptosis là chƣa chắc chắn [66].

Cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC)

Sự liên kết giữa Fc và các thụ quan gamma Fc (FcR) xuất hiện trên các bạch cầu đơn nhân (monocyte), đại thực bào (macrophage), các tế bào giết chết tự nhiên (NK cell) và bạch cầu (neutrophil) có thể dẫn đến khơng chỉ cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc kháng thể (ADCC) và thực bào phụ thuộc kháng thể (ADCP) mà còn tiêu diệt trực tiếp theo dấu hiệu của CD20 do sự gắn kết chặt chẽ (hypercrosslinking) [23], [54]. Các thí nghiệm nghiên cứu tiền lâm sàng liên quan đến sự tƣơng tác thụ thể Fc-Fc với mơ hình ghép ngoại lai cho thấy hoạt động của rituximab dựa trên các thụ thể Fc hoạt động liên quan đến chuỗi gama [58].

Thụ thể FcR đóng vai trị quan trọng trong phác đồ điều trị mAb ở ngƣời. Hiện nay, một số nhà nghiên cứu đã cho thấy tầm quan trọng của mối liên hệ giữa tính đa hình của FcR và sự phản ứng với mAb điều trị tế bào ác tính và các bệnh tự miễn [23], [60]. Các cơ quan miễn dịch (monocytes, macrophages, nature killer cells và bạch cầu neutrophils) đƣợc lựa chọn qua IgG đã gắn với các tế bào đích

(hồng cầu, mAb kháng CD20 và các tế bào B ác tính). Sau đó, các đích này có thể bị thực bào nhƣ một phần của quá trình ADCC [19].

Thụ thể Fc đƣợc chia thành 2 loại: Thụ thể hoạt động: ở ngƣời (FcRI, FcRIIA, FcRIIIA); ở chuột (FcRI, FcRIIIA, FcRIV) và thụ thể ức chế: ở cả ngƣời và chuột là FcRIIB [58]. Tỉ lệ gắn kết của mAb với hai loại thụ thể hoạt động và ức chế phụ thuộc mức biểu hiện trên bề mặt tế bào và mối quan hệ isotype mAb riêng biệt với các thụ thể FcR khác nhau. Trong đó, thụ thể FcRIIIA (CD16) ở ngƣời liên quan chặt chẽ đến hiệu quả của kháng thể IgG1. Hatjiharissi và cộng sự cho rằng, FcRIIIA có valine ở vị trí 158 liên quan đến sự biểu hiện của thụ thể cao hơn các thụ thể có valine ở vị trí khác [64].

Các tế bào NK ở ngƣời đã cho thấy cơ chế ADCC trong thí nghiệm (in

vitro), câu hỏi vẫn đƣợc đặt ra nhƣ: các tế bào NK có là những tế bào quan trọng

hay khơng trong hoạt động của mAb rutiximab? Và cơ chế ADCC cần đƣợc tiếp tục nghiên cứu trong các trƣờng hợp khác [58].

Cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC)

Cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC) trong phác đồ điều trị mAb vẫn còn nhiều tranh luận. Một số nhà nghiên cứu cho rằng, trong các mơ hình ghép ngoại lai, hệ thống bổ thể rất cần thiết cho sự làm giảm các tế bào ung thƣ [19].

CD20 là đích hấp dẫn cho cơ chế gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể (CDC). Vì CD20 có mức độ biểu hiện cao, khơng xuất hiện sự thay đổi in vitro sau khi mAb

gắn vào CD20 và mAb liên kết chặt trên màng plasma, sự liên kết chặt có thể tăng cƣờng sự kết bám của các sản phẩm bổ thể lên trên bề mặt tế bào và phân giải dễ dàng [58], [82].

Ở các bệnh nhân ung thƣ, u ác tính đã phát triển đƣợc một giai đoạn và ngăn chặn các cơ quan miễn dịch, việc tăng cƣờng hoạt động bổ thể có thể có ích cho phác đồ điều trị mAb. Rituximab và alemtuzumab là các mAb có khả năng mạnh gây độc tế bào phụ thuộc bổ thể chống lại các tế bào B ác tính [19]. Mặc dù các nghiên cứu đều chỉ ra CDC có vai trị quan trọng trong hoạt động của rituximab nhƣng các tác động có lợi hay có hại vẫn chƣa đƣợc rõ ràng cho đến nay [58].