5 1e 0,87 (m, 3H, H 7)
3.4.2. Hoạt tính gây đợc tế bào ung thƣ của các dẫn xuất của zerumbone với các chalcone
chalcone
Kết quả phần trên (mục 3.4.1) cho thấy, việc làm mất nhóm carbonyl α,β-khơng no trong phân tử zerumbone đã làm mất hoạt tính kháng VSVKĐ và hoạt tính chống ung thƣ của nhân zerumbone. Điều này một lần nữa khẳng định nhóm chức sinh học trong phân tử zerumbone là nhóm carbonyl α,β- khơng no. Theo Murakami A. và cộng sự [81], trong phân tử zerumbone có hai trung tâm phản ứng ái nhân (phản ứng cộng Michael) mang điện tích dƣơng phần ở C3 và C10 quyết định hoạt tính chống ung thƣ và chống viêm của phân tử zerumbone. Do đó để duy trì trung tâm hoạt tính này chúng tơi chuyển hố zerumbone thành azazerumbone, sau đó ghép với chalcone để tạo ra các dẫn xuất mới với hy vọng tạo ra các sản phẩm có hoạt tính chống ung thƣ cao hơn zerumbone. Đi theo hƣớng này chúng tôi đã tổng hợp đƣợc 13 sản phẩm (12a-g và
15a-f). Kết quả khảo sát hoạt tính gây độc đối với 5 dòng tế bào ung thƣ ngƣời của
Bảng 3.42: Cƣờng độ ức chế tế bào ung thƣ của các dẫn xuất 12a-g và 15a-f
(LU-1: ung thư phổi, Hep-G2: ung thư gan, MCF7: ung thư vú, P338: ung thư bạch cầu cấp, SW480: ung thư đại tràng)
Từ bảng 3.42 cho thấy azazerumbone có hoạt tính kém hơn so với zerumbone có thể giải thích là trong phân tử azazerumbone đã mất đi một trung tâm mang điện dƣơng để tham gia phản ứng Michael là nguyên tử C3, trong phân tử chỉ còn một trung tâm mang điện tích dƣơng duy nhất là C10, tuy nhiên trung tâm này lại bị cản trở khơng gian lớn bởi nhóm gem-dimethyl ở C9 [54].
Cũng từ Bảng 3.42, cho thấy tất cả các dẫn xuất của azazerumbone là 12a-g và
15a-f đều thể hiện hoạt tính ức chế mạnh hơn zerumbone đối với 5 dòng tế bào ung
thƣ ngƣời LU, Hep-G2, MCF-7, P338 và SW480 với giá trị IC50 trong khoảng
0,61÷3,24 μg/ml. Kết quả thử nghiệm cũng cho thấy nhiều sản phẩm azazerumbone lai ghép với các chalcone có hoạt tính gấp 10 lần so với hoạt tính của zerumbone và gấp
STT Hợp chất IC50 (μg/mL) LU-1 Hep-G2 MCF7 P338 SW480 1 12a 1.67 2.06 2.85 1.21 3.24 2 12b 0.61 1.01 1.12 0.89 0.95 3 12c 2.40 1.71 1.17 1.10 0.90 4 12d 1.28 1.44 2.78 0.89 2.61 5 12e 0.91 0.87 1.21 0.92 1.16 6 12f 1.56 1.59 1.13 0.96 0.91 7 12g 0.77 0.84 0.93 1.39 0.85 8 15a 2.56 1.73 3.17 1.30 2.92 9 15b 1.06 1.38 1.37 1.10 1.34 10 15c 2.82 1.44 1.56 0.83 1.33 11 15d 1.01 0.99 0.58 0.77 0.71 12 15e 1.18 1.53 1.21 1.29 1.57 13 15f 1.22 1.53 1.07 1.08 0.80 14 5(azazerumbone) 17.82 34.58 15.64 6.25 6.83 15 Zerumbone 6.05 13.34 9.67 2.63 3.15 16 Ellipticine 0.63 0.36 0.44 0.44 0.38
quan trọng của các chalcone vào hoạt tính của các sản phẩm chuyển hoá và việc lựa chọn các chalcone để lai ghép với azazerumbone là hợp lý.
Các hợp chất 12a-g có chứa cầu liên kết 1-ethylen-4-methylen-1,2,3-triazole
cứng nhắc giữa hợp phần azazerumbone và chalcone so với cầu trimethylen trong các hợp chất 15a-f và do đó cấu trúc tổng thể phân tử của 12a-g có xu hƣớng kéo dài hơn trong khi các hợp phần gắn với nhau bằng liên kết trimethylen mềm mại dễ xoay hƣớng hơn bởi vậy hoạt tính của các tổ hợp này cũng khơng giống nhau. Tuy nhiên sự khác biệt về hoạt tính gây ra bởi 2 cầu liên kết này chƣa thực sự rõ ràng mặc dù các hợp chất 12a-g có hoạt tính lớn hơn một chút so với dãy 15a-f.
Đối với mỗi dãy, hoạt tính sinh học của các chất đích thay đổi phụ thuộc vào bản chất và vị trí của các nhóm thế gắn vào nhân phenol của hợp phần aldehyde, ở dãy
12a-g hai hợp phần azazerumbone và chalcone đƣợc ghép lại bởi liên kết cầu 1-
ethylen-4-methylen-1,2,3-triazole, đều ức chế 5 dòng tế bào ung thƣ ngƣời với IC50
trong khoảng 0,61÷3,24 μg/ml (Bảng 4.42) trong đó chất 12b chứa nhóm methoxy ở vị trí 3 trong hợp phần chalcone thể hiện hoạt tính ức chế tốt nhất với tế bào ung thƣ phổi
với giá trị IC50 là 0,61 μg/ml, tiếp theo là hợp chất 12g và 12e có chứa nhóm thế
isopropyl và methyl ở vị trí 4 với IC50 tƣơng ứng là 0,77 và 0,91 μg/ml. Sự đóng góp
của các nhóm thế này vào hoạt tính ức chế đối với các dịng tế bào Hep-G2, MCF-7, P388 và SW480 cũng đƣợc thể hiện khá rõ ràng (xem Bảng 3.42)
Trong dãy 15a-f, hai hợp phần azazerumbone và chalcone đƣợc tạo bởi cầu liên kết trimethylen cũng cho thấy tất cả các chất trong dãy đều thể hiện hoạt tính ức chế
đối với 5 dòng ung thƣ ngƣời với giá trị IC50 trong khoảng 0,51 ÷3,17 μg/ml. Đặc biệt
hợp chất 12d thể hiện hoạt tính tốt với MCF-7, SW480, P388, Hep-G2 và LU với giá
trị IC50 lần lƣợt là 0,58, 0,71, 0,77, 0,99 và 1,01 μg/ml. Sự có mặt đồng thời cả 3 nhóm
methoxy ở vị trí 3, 4 và 5 trong hợp phần chalcone dƣờng nhƣ có lợi hơn đối với hoạt tính ức chế ung thƣ. Dự đốn này có cơ sở hơn khi so sánh với các hợp chất 15a, 15b và 15c chỉ chứa một nhóm methoxy ở vị trí 2, 3 hoặc 4 có hoạt tính thấp hơn đáng kể so với hợp chất 15d.
dòng ung thƣ LU-1, Hep-G2, MCF-7 và SW480 đƣợc cải thiện đáng kể so với
azazerumbone và zerumbone. Trong dãy 12a-g chứa cầu liên kết 1-ethylen-4-
methylen-1,2,3-triazole, nhóm methoxy ở vị trí số 3 trong hợp phần chalcone làm tăng hoạt tính. Cịn trong dãy 15a-f chứa cầu liên kết trimethylen, sự có mặt đồng thời của 3 nhóm methoxy ở vị trí 3, 4 và 5 trong hợp phần chalcone làm tăng hoạt tính của chất.
Trong các dẫn xuất tổng hợp đƣợc, các sản phẩm 12b, 12g và 15d có hoạt tính gần
tƣơng đƣơng so với hoạt tính của ellipticine. Kết quả thử nghiệm hoạt tính ức chế 5 dịng tế bào ung thƣ ngƣời của các sản phẩm tổng hợp trên có thể làm tiền đề để mở rộng tìm ra các chất mới có hoạt tính điều trị ung thƣ từ zerumbone.
KẾT LUẬN
Từ kết quả hoàn thành các nội dung nghiên cứu do đề tài luận án đề ra, chúng tôi đi đến những kết luận sau: