Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra mối liên quan giữa sa sút trí tuệ và trầm cảm, tuy rằng mối liên hệ này là rất phức tạp và khĩ xác định [113].
Một mặt, trầm cảm là một rối loạn bệnh lý đi kèm phổ biến ở người lớn tuổi bị sa sút trí tuệ. Trên thực tế, cĩ tới 30% –50% trường hợp sa sút trí tuệ cĩ kèm theo trầm cảm [114]. Về biểu hiện lâm sàng, trầm cảm và sa sút trí tuệ tuy khác biệt nhưng vẫn cĩ chung một số triệu chứng, chẳng hạn như suy giảm chức năng xã hội, thiếu chú ý và suy giảm trí nhớ làm việc [115]. Mặt khác, các nghiên cứu trước đây đã báo cáo rằng trầm cảm làm tăng tốc độ suy giảm nhận thức [116] và là một yếu tố nguy cơ độc lập của chứng sa sút trí tuệ [117].
Các cơ chế sinh học nổi bật nhất thể hiện mối liên hệ giữa trầm cảm và sa sút trí tuệ bao gồm: 1) bệnh mạch máu (vascular diseases) [118]; 2) các triệu chứng trầm cảm kích hoạt trục HPA và tăng sản xuất glucocorticoid do đĩ cĩ thể làm giảm thể tích vùng hồi hải mã, teo đồi thị và suy giảm nhận thức [119]; 3) stress liên quan đến trầm cảm làm gia tăng nồng độ glucocorticoid, dẫn đến tăng sản xuất β-amyloid và protein tau [120], đồng thời gây tăng tích lũy β-amyloid do cĩ thể cĩ sự liên kết với hệ serotonergic [119]; 4) phản ứng viêm: sự gia tăng các cytokin trong bệnh trầm cảm cĩ thể dẫn đến sự suy giảm điều hịa chống viêm và ức chế miễn dịch, tăng các chất gây viêm trong thần kinh trung ương, giảm tính dẻo của khớp thần kinh, giảm hình thành thần kinh hồi hải mã và cuối cùng là suy giảm nhận thức và trí nhớ [121]; 5) sự suy giảm tín hiệu yếu tố dinh dưỡng thần kinh cĩ nguồn gốc từ não (BDNF) ở hồi hải mã được ghi nhận trên cả bệnh nhân trầm cảm và Alzheimer [119].
Đặc biệt, hồi hải mã đĩng một vai trị rất quan trọng trong cả bệnh lý Alzheimer và trầm cảm. Ở vùng hồi răng hồi hải mã của một người trưởng thành khỏe mạnh, khoảng 700 tế bào thần kinh mới được tạo ra mỗi ngày trong suốt cuộc đời, chịu trách nhiệm cho trí nhớ và các chức năng nhận thức khác, cũng như điều hịa tâm trạng. Các
giai đoạn hình thành thần kinh hồi hải mã ở người trưởng thành và phân tích hĩa mơ miễn dịch trong trầm cảm và bệnh Alzheimer được trình bày ở Hình 1.1.[122].
Hình 1.1. Các giai đoạn hình thành thần kinh hồi hải mã ở người trưởng thành
và phân tích hĩa mơ miễn dịch trong trầm cảm và bệnh Alzheimer.
(A) Thế hệ tế bào thần kinh mới sinh trong vùng dưới hạt (SGZ) của hồi răng (dentate gyrus, DG) chứa các tế bào gốc thần kinh giống tế bào gốc hướng tâm loại I (RGL-NSCs, màu đỏ). RGL-NSCs phân chia khơng thường xuyên và phát triển nhanh chĩng thành tế bào tiền thân thần kinh typ II a/b (đỏ nhạt/cam). Chúng tiếp tục sinh sơi, phát triển thành các nguyên bào thần kinh loại III (màu xanh lam). Khi ra khỏi chu trình tế bào, chúng định hình thành các nơron chưa trưởng thành ở lớp hạt (màu tím). Trong giai đoạn đầu hậu kỳ, chúng rất dễ bị kích thích bởi GABA, điều chỉnh sự trưởng thành của đuơi gai và tích hợp khớp thần kinh, cho đến khi trưởng thành đúng cách (màu xanh lá cây) và kết nối tới mạng tín hiệu xung quanh (màu vàng) [123].
Các chỉ dấu của tế bào thần kinh ở các giai đoạn phát triển tương ứng gồm Nestin, protein homeobox Prospero 1 (PROX1), protein cĩ tính acid dạng sợi thần kinh đệm (glial fibrillary acidic protein, GFAP), musashi-1(Msi1), yếu tố phiên mã
SRY-box 2 (SRY-box transcription factor 2, SOX2), NeuroD, calretinin, calbindin (CB), phân tử kết dính tế bào thần kinh-acid polysialic (polysialic acid-neural cell adhesion molecule, PSA-NCAM), kháng nguyên nhân tế bào thần kinh (neuronal nuclear antigen, NeuN), Ki67, kháng nguyên nhân tế bào tăng sinh (proliferating cell nuclear antigen, PCNA), βIII-tubulin, protein liên kết vi ống a/b (microtubule- associated protein a/b, MAP2a/b).
(B) Trầm cảm cĩ liên quan đến giảm số lượng tế bào dương tính với Nestin và NeuN, biểu hiện cho tế bào gốc thần kinh và tế bào thần kinh trưởng thành, cũng như giảm thể tích vùng hồi răng (DG), đặc biệt là vùng trước và giữa DG. Alzheimer liên quan chặt chẽ với sự suy giảm các tế bào dương tính với doublecortin (DCX), đại diện cho tiền nhân hoặc nguyên bào thần kinh. Các nguyên bào thần kinh dương tính với DCX đã giảm cịn khoảng 60-70% so với đối chứng trong giai đoạn sớm của Alzheimer (Braak giai đoạn I – II). Khi bệnh lý Alzheimer tiến triển (Braak giai đoạn IV – VI), DCX giảm xuống cịn khoảng 30–40%. Trong tất cả các tế bào dương tính với DCX, sự đồng biểu hiện của PSA-NCAM, PROX1, NeuN, βIII-tubulin hoặc calbindin (CB) đều giảm, cho thấy sự hình thành tế bào thần kinh bị suy giảm [124].
Phân tích sau khi khám nghiệm về mơ não người cho thấy rằng, điều trị trầm cảm bằng SSRI cĩ liên quan đến việc tăng số lượng tế bào dương tính với DCX trong bệnh nhân bị sa sút trí tuệ thể Lewy, cho thấy hoạt động thần kinh tăng lên, cũng như cĩ biểu hiện ít suy giảm nhận thức hơn. Trên thực tế, mức độ DCX tăng lên tương quan với điểm nhận thức tốt hơn [125]. Những phát hiện này ủng hộ giả thuyết rằng thuốc chống trầm cảm làm tăng hình thành thần kinh, cĩ thể vừa cải thiện tâm trạng vừa ngăn ngừa thối hĩa thần kinh và cải thiện trí nhớ.
Như vậy, một chiến lược để cải thiện quá trình suy giảm nhận thức là phương pháp điều trị tích hợp với các biện pháp chống trầm cảm. Đã cĩ nghiên cứu cho thấy sự cải thiện đáng kể về trí nhớ, khi bổ sung thêm chất ức chế cholinesterase sau khi điều trị bằng thuốc chống trầm cảm ở những bệnh nhân cao tuổi bị trầm cảm, suy giảm nhận thức [126]. Điều này mở ra hướng điều trị mới trên lâm sàng khi sử dụng những thuốc, dược liệu cĩ cả hai tác dụng tiềm năng là cải thiện trí nhớ và chống trầm cảm.