Các nghiên cứu về apolipoprotein trên bệnh nhân đột quỵ nói chung và bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa động mạch nói riêng ở trong nước cịn rất hạn chế. Các nghiên cứu mới chỉ tập trung vào các lipoprotein.
Đỗ Thị Khánh Hỷ (2008) nghiên cứu apoA-I và apoB huyết tương của 40 bệnh nhân cao tuổi bị đột quỵ não và 40 người khỏe mạnh. Kết quả cho thấy khơng có sự thay đổi về các chỉ số mỡ máu. Tỷ số apoA-I/apoB thay đổi nhiều nhất, sau đó đến apoA-I và cuối cùng là apoB. Những người có nồng độ apoA-I < 110 mg/dl có nguy cơ tai biến mạch máu não gấp 2,5 lần so với những người có nồng độ apoA-I > 110 mg/dl. Những người có nồng độ apoB > 90 mg/dl có nguy cơ tai biến mạch máu não cao gấp 6,9 lần so với người có nồng độ apoB < 90mg/dl. Những người có tỷ số apoA-I/apoB < 1,2 có nguy cơ tai biến mạch máu não cao gấp 9,8 lần so với người có tỷ số này > 1,2 [7].
Trương Thanh Sơn và cs (2017) nghiên cứu mối tương quan giữa nồng độ lipid huyết tương và nhồi máu não trên 40 bệnh nhân nhồi máu não so với 40 người khỏe mạnh là nhóm chứng. Nồng độ triglycerid huyết tương ở những người sống sau nhồi máu não là 1,910,95 mmol/l cao hơn so với nhóm chứng 1,430,50 mmol/l có ý nghĩa thống kê (p < 0,05). Trái lại, nồng độ cholesterol, LDL và HDL huyết tương là khơng khác biệt giữa 2 nhóm (p > 0,05). Các chỉ số sinh xơ vữa LDL/HDL và TC/HDL cũng không khác biệt giữa 2 nhóm (p > 0,05). Tỷ số TC/HDL tương quan với nồng độ cholesterol,
triglycerid, HDL, LDL và LDL/HDL. Triglycerid là chỉ số duy nhất có liên quan với nguy cơ nhồi máu não. Cần tiến hành định lượng triglycerid huyết tương ở bệnh nhân nhồi máu não để can thiệp kịp thời. Chỉ số TC/HDL là một chỉ số sinh xơ vữa quan trọng áp dụng trong lâm sàng đối với bệnh nhân nhồi máu não [56].
Năm 2018 Nguyễn Công Hoan đánh giá đặc điểm lâm sàng, hình ảnh của nhồi máu não do xơ vữa động mạch cảnh trong của 50 bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa động mạch giai đoạn cấp. Kết quả có sự liên quan giữa giảm HDL đơn thuần hoặc khi phối hợp với hút thuốc lá, giữa các nhóm tuổi, mức độ rối loạn ý thức, mức độ liệt và di chứng thần kinh với các mức độ hẹp mạch cảnh do mảng xơ vữa (p < 0,05) [57].
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Nhóm bệnh
Gồm 248 bệnh nhân nhồi máu não được điều trị nội trú tại Trung tâm Đột quỵ não - Bệnh viện Trung ương Quân đội 108 từ tháng 10/2017 đến tháng 12/2019 và được chia thành 2 nhóm:
- Nhóm nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn có 146 bệnh nhân bao gồm các phân nhóm:
+ Phân nhóm nhồi máu não do xơ vữa hẹp, tắc động mạch trong sọ (ICAS), n = 88 bệnh nhân.
+ Phân nhóm nhồi máu não do xơ vữa hẹp, tắc động mạch ngoài sọ (ECAS), n = 31 bệnh nhân.
+ Phân nhóm nhồi máu não do xơ vữa hẹp, tắc hỗn hợp (hẹp, tắc động mạch trong sọ và ngoài sọ - ICAS + ECAS), n = 27 bệnh nhân.
- Nhóm nhồi máu não do tắc động mạch nhỏ, bao gồm 102 bệnh nhân.
* Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân nghiên cứu
- Tiêu chuẩn lâm sàng:
Theo định nghĩa đột quỵ não của Tổ chức Y tế Thế Giới (1989):
“Dấu hiệu lâm sàng rối loạn chức năng não khu trú (hoặc tồn thể) phát triển nhanh chóng, kéo dài hơn 24 giờ hoặc dẫn đến tử vong, khơng có ngun nhân rõ ràng nào khác ngoài nguồn gốc mạch máu” [12].
- Tiêu chuẩn cận lâm sàng: tất cả bệnh nhân đều được chụp một hoặc nhiều phương pháp: cắt lớp vi tính sọ não, chụp cộng hưởng từ sọ não, chụp cắt lớp vi tính mạch não, chụp cộng hưởng từ mạch máu não để xác định vị trí, số lượng, kích thước ổ nhồi máu cũng như mạch máu não bị hẹp, tắc.
* Tiêu chuẩn phân chia nhóm nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn và nhóm nhồi máu não do tắc mạch nhỏ theo TOAST.
- Lựa chọn bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn: có suy giảm chức năng vỏ não hoặc rối loạn chức năng thân não hoặc rối loạn chức năng tiểu não. Hình ảnh CT và MRI: tổn thương vỏ não hoặc tiểu não và thân não hoặc nhồi máu não bán cầu với đường kính trên 1,5cm. Có hình ảnh hẹp trên 50% động mạch ảnh hưởng. Loại trừ các nguyên nhân tim mạch.
- Lựa chọn bệnh nhân nhồi máu não do tắc mạch nhỏ: có hội chứng nhồi máu lỗ khuyết điển hình. Hình ảnh MRI nhồi máu thân não hoặc bán cầu não có đường kính dưới 1,5cm. Khơng có bằng chứng tắc mạch từ tim và xơ vữa mạch máu lớn.
* Tiêu chuẩn loại trừ
- Nhồi máu não có bệnh lý van tim, rối loạn nhịp tim, rung nhĩ loạn nhịp hồn tồn trên điện tim, các bệnh lý phình bóc tách động mạch, tắc mạch chi hoặc tiền sử mắc các bệnh trên. Bệnh nhân nhồi máu não có đặt máy tạo nhịp hoặc có các yếu tố khơng chụp được cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ.
- Nhồi máu não do các nguyên nhân hiếm gặp: tăng đơng, hồng cầu hình liềm, luput ban đỏ hệ thống, viêm động mạch, viêm nút nhiều động mạch, giang mai, AIDS, viêm não, viêm màng não…
- Bệnh nhân có các bệnh: suy tim, suy thận, xơ gan, ung thư giáp.
- Bệnh nhân đang dùng các thuốc ảnh hưởng đến xét nghiệm như carbamazepin, estrogen, ethanol, lovastatin, simvastatin,niacin, thuốc tránh thai, phenobarbital, pravastatin, androgens, chẹn beta, thuốc lợi tiểu…
2.1.2. Nhóm chứng
Gồm 40 người được lựa chọn một cách ngẫu nhiên khi đến kiểm tra sức khỏe hoặc khám, điều trị các triệu chứng hoa mắt, chóng mặt, đau đầu…. tại phòng khám Đột quỵ - Bệnh viện TWQĐ 108 trong cùng thời gian với nhóm
nghiên cứu. Bệnh nhân được tư vấn và đồng ý khám sàng lọc đột quỵ não, đánh giá các yếu tố nguy cơ bằng các xét nghiệm chụp não, mạch não, xét nghiệm lipoprotein… Nhóm chứng sẽ được hiệu chỉnh về tuổi, giới, bệnh lý nền, chủng tộc (người dân tộc kinh), di truyền và cùng sống trong vùng dịch tễ (miền Bắc) so với nhóm bệnh.
* Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm chứng
- Khơng bị đột quỵ não, khơng có tiền sử đột quỵ não hay cơn thiếu máu não cục bộ tạm thời tại thời điểm nghiên cứu.
- Không mắc các bệnh như suy tim, xơ gan, suy thận, ung thư....
- Khơng có các triệu chứng của đột quỵ não trên lâm sàng cũng như trên hình ảnh chụp cộng hưởng từ não - mạch não.
- Tự nguyện tham gia vào chương trình nghiên cứu.
* Tiêu chuẩn loại trừ
Người đang dùng các thuốc ảnh hưởng đến xét nghiệm như carbamazepin, estrogen, ethanol, lovastatin, simvastatin,niacin, thuốc tránh thai, phenobarbital, pravastatin, androgens, chẹn beta, thuốc lợi tiểu…
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
- Nghiên cứu tiến cứu mơ tả cắt ngang có so sánh với nhóm đối chứng. - Nghiên cứu được thực hiện tại thời điểm bệnh nhân nhồi máu não nhập viện trong tuần đầu của bệnh tính từ khi khởi phát.
- Thông tin được thu thập theo một mẫu bệnh án thống nhất.
2.2.2. Mẫu nghiên cứu
Thiết kế nghiên cứu trong đề tài này là nghiên cứu tiến cứu, mô tả cắt ngang có so sánh với nhóm đối chứng.
Để giải quyết mục tiêu nghiên cứu thứ nhất là đánh giá sự thay đổi nồng độ một số apolipoprotein huyết tương bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa
động mạch, sẽ cần kiểm định giá trị trung bình giữa các nhóm, do đó chúng tơi chọn cỡ mẫu theo công thức như sau:
n là cỡ mẫu tối thiểu cho mỗi nhóm
Z là giá trị từ phân phối chuẩn, được tính dựa trên mức ý nghĩa thống kê (Z = 1,96 nếu mức ý nghĩa thống kê = 5%).
Ϭ là độ lệch chuẩn chung của 2 nhóm, tính theo cơng thức:
d là mức sai số chấp nhận (do nhà nghiên cứu quyết định tùy thuộc vào ý nghĩa thực tiễn của kết quả và nguồn lực dành cho nghiên cứu) [57].
Theo nghiên cứu của Shilpasree A.S. và cs năm 2013 nghiên cứu trên 2 nhóm (50 người nhóm chứng và 50 bệnh nhân đột quỵ) có độ lệch chuẩn của tỷ số apoB/apoA-I lần lượt là 0,27 và 0,96 [6]. Thay cỡ mẫu, độ lệch chuẩn của nghiên cứu của Shilpasree A.S. vào cơng thức trên, tính ra Ϭ = 0,71. Thay Ϭ = 0,71 vào cơng thức tính cỡ mẫu, với mức sai số chấp nhận d = 0,3 ta có cỡ mẫu:
n = 2 x (1,962 x 0,712)/ 0,32 40.
Như vậy mỗi nhóm nghiên cứu phải có tối thiểu 40 người. Trong nghiên cứu này chúng tôi đã lựa chọn 248 bệnh nhân nghiên cứu (nhóm 146 bệnh nhân nhồi máu não do xơ vữa mạch máu lớn, nhóm 102 bệnh nhân nhồi máu não do tắc mạch nhỏ) và 40 người vào nhóm chứng.
Đối với mục tiêu thứ hai là đánh giá mối liên quan giữa nồng độ một số apolipoprotein huyết tương và tình trạng xơ vữa động mạch não, cỡ mẫu sẽ
được chọn theo cơng thức ước tính tỉ số nguy cơ (Odds Ratio - OR): n = ) 1 .( . ) .(ln . ) 1 ( 2 2 p p OR r C r Trong đó:
- p là tỉ lệ lưu hành (prevalence) của yếu tố nguy cơ trong một quần thể. - OR là tỷ số nguy cơ (tỷ suất chênh) mà nhà nghiên cứu muốn biết. - Các sai số thống kê thể hiện qua xác suất α và power.
- r là tỉ số cỡ mẫu giữa hai nhóm. Do nghiên cứu của chúng tơi chọn nhóm ICAS có cỡ mẫu bằng ½ các bệnh nhân NMN cịn lại, nên r = 2.
- C = 13.00 (xác xuất sai sót loại I với α = 0,05 và xác suất sai sót loại II khoảng β = 0,05 tức power = 0,95).
- Tỷ lệ lưu hành của yếu tố nguy cơ trong quần thể p = 0,25.
- OR = 7,79 là tỷ suất chênh theo nghiên cứu của Jong-Ho Park (2011) trên 464 bệnh nhân nhồi máu não, nghiên cứu chỉ ra tỷ suất chênh của tỷ số apoB/poA-I là 7,79 (2,41 - 25,16; p = 0,001) [10].
Thay vào cơng thức ta sẽ có n = 9x13 / (ln7,79)2x 0,25x(1-0,25) = 74,24. Như vậy 2 nhóm có 75 người và 150 . Trong nghiên cứu, chúng tơi lựa chọn nhóm ICAS 88 bệnh nhân; nhóm cịn lại gồm ECAS, ICAS + ECAS, tắc mạch nhỏ có 160 bệnh nhân là phù hợp.
2.2.3. Dụng cụ, phương tiện
- Máy xét nghiệm sinh hóa tự động AU5800 của hãng Beckman Coulter. - Máy xét nghiệm huyết học ADVIA 2120i của hãng Siemens.
- Máy chụp cắt lớp vi tính CT 32 dãy - Siemens.
- Siêu âm Dupplex động mạch cảnh EPIQ 5 hãng Philips.
- Máy chụp cộng hưởng từ 3Tesla Achieva, Philips,The Netherlands. Các thiết bị xét nghiệm, chẩn đốn hình ảnh thuộc trung tâm Xét nghiệm, trung tâm Chẩn đốn hình ảnh - Bệnh viện TWQĐ 108.
- Bộ dụng cụ lấy mẫu máu làm xét nghiệm sinh hóa, huyết học. - Bệnh án nghiên cứu (phụ lục 1,2).
2.3. Nội dung nghiên cứu
2.3.1. Các bước tiến hành nghiên cứu
- Nghiên cứu sinh giải thích, phỏng vấn bệnh nhân, người nhà, người hộ tống khai thác triệu chứng chủ quan theo mẫu bệnh án thống nhất.
+ Khai thác về tuổi, giới tính, nghề nghiệp, trú quán, các thủ tục hành chính.
+ Khai thác tiền sử bệnh và các yếu tố nguy cơ của nhồi máu não: tăng huyết áp, đái tháo đường, rối loạn chuyển hóa lipid, nghiện thuốc lá, nghiện rượu và các bệnh nội khoa khác.
+ Đo huyết áp, chiều cao, cân nặng, vòng eo.
+ Khai thác bệnh sử: thời gian, hoàn cảnh khỏi phát bệnh. Các triệu chứng tiền triệu như đau đầu, nơn, chóng mặt, nói khó, yếu nửa người, méo miệng, rối loạn ý thức và rối loạn cơ vòng. Các biện pháp y tế, thuốc sơ cấp cứu điều trị ở tuyến trước (nếu có) và diễn biến của bệnh, vận chuyển... đến thời điểm thăm khám.
- Thăm khám lâm sàng: do các bác sỹ giàu kinh nghiệm tại Trung tâm Đột Quỵ não - Bệnh viện TWQĐ 108 thực hiện.
+ Khám toàn thân và các chuyên khoa.
+ Khám thần kinh: đánh giá điểm Glasgow, mức độ liệt và thang điểm đột quỵ NIHSS.
- Chỉ định và thu thập các kết quả xét nghiệm
+ Xét nghiệm huyết học, sinh hóa: cơng thức máu, yếu tố đông máu, glucose, AST, ALT, GGT, ure, creatinin, cholesterol toàn phần, triglycerid, HDL, LDL, acid uric, HbA1C, apolipoprotein A-I, apolipoprotein B.
+ Siêu âm Duplex động mạch cảnh ngoài sọ: đánh giá xơ vữa hẹp động mạch cảnh chung và động mạch cảnh trong đoạn ngoài sọ.
+ Tất cả bệnh nhân nhóm nghiên cứu đều được chụp cắt lớp vi tính sọ não, chụp cắt lớp vi tính mạch não để xác định vị trí, số lượng, kích thước ổ nhồi máu cũng như mạch máu não bị hẹp, tắc.
Đối với các bệnh nhân không chụp được CTA (dị ứng thuốc…) hay CTA không phát hiện tổn thương hoặc kết quả không phù hợp với triệu chứng lâm sàng thì bệnh nhân sẽ được chụp MRA để xác định chính xác tổn thương.
+ 100% nhóm chứng được chụp MRI, MRA để loại trừ nhồi máu não.
2.3.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu
Nghiên cứu lâm sàng
- Các yếu tố nguy cơ:
+ Nghiện thuốc lá: một người hút trên 10 điếu thuốc lá một ngày, thời gian hút trên hai năm.
+ Nghiện rượu: nam uống 60 gam rượu một ngày tương đương 1200ml bia nồng độ 5% hoặc 180 ml rượu mạnh, liên tục hàng năm. Nữ giới uống 20 gam rượu một ngày tương đương 250 ml rượu vang hay 60 ml rượu mạnh.
+Thừa cân, béo phì: xác định thơng qua chỉ số khối cơ thể (BMI - Body Mass Index). Đo chiều cao, cân nặng bệnh nhân để tính BMI theo cơng thức:
BMI = Cân nặng (kg)/Chiều cao2 (m)
Bảng 2.1. Phân loại chỉ số khối cơ thể [58]:
Phân loại BMI (kg/m2)
Gầy, thiếu cân BMI <18,5 Bình thường 18,5 ≤ BMI < 25
Thừa cân 25 ≤ BMI < 30
+ Tăng huyết áp:
Dựa vào bệnh nhân có tiền sử tăng huyết áp hoặc bệnh nhân chưa được chẩn đoán tăng huyết áp bao giờ nhưng hiện tại có đủ tiêu chuẩn chẩn đốn tăng huyết áp theo tiêu chuẩn JNC VII năm 2014. Tăng huyết áp tâm thu ≥ 140 mmHg và/hoặc huyết áp tâm trương ≥ 90 mmHg [59].
+ Đái tháo đường type 2:
Theo tiêu chuẩn của hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ - ADA 2019, chẩn đoán bệnh nhân đái tháo đường khi có ít nhất 1 trong 4 tiêu chuẩn sau:
. Glucose máu lúc đói ≥ 7,0 mmol/l (126 mg/dl).
. Glucose 2 giờ sau làm nghiệm pháp dung nạp ≥11,1mmol/l (200mg/dl). . Chỉ số HbA1C ≥ 6,5%.
. Glucose máu xét nghiệm bất kỳ ≥ 11,1mmol/l (200mg/dl) với triệu chứng tăng đường huyết (uống nhiều, tiểu nhiều, sút cân) [60].
Ngoài ra loại trừ các trường hợp tăng đường huyết phản ứng.
+ Rối loạn chuyển hóa lipid: đánh giá theo mức độ phân loại của ATP III (2001) [61].
. Nồng độ cholesterol toàn phần ≥ 5,2 mmol/l. . LDL ≥ 3,2 mmol/l.
. Triglycerid ≥ 2,3 mmol/l. . HDL ≤ 0,9 mmol/l.
+ Hội chứng chuyển hóa (Metabolic sydrome): theo định nghĩa của Hiệp hội Đái tháo đường Thế giới (IDF) áp dụng cho người Châu Á, bệnh nhân có hội chứng rối loạn chuyển hóa khi có tối thiểu 3 trong các tiêu chí sau [62].
. Vịng eo: nam ≥ 90 cm, nữ ≥ 80 cm.
. Giảm HDL nam ≤ 1,0 mmol/l (40 mg/dl), nữ ≤ 1,3 mmol/l (50 mg/dl). . Huyết áp trên 130/85 mmHg.
+ Đánh giá rối loạn ý thức: theo thang điểm Glasgow (phụ lục 3). Phân chia các mức độ rối loạn ý thức như sau [63], [64]:
. Glasgow 3 - 8 điểm: mức độ nghiêm trọng. . Glasgow 9 - 12 điểm: mức độ trung bình . Glasgow 13 - 15 điểm: mức độ nhẹ.