Tại vị trí tổn thương, sự cân bằng giữa các thành phần khác nhau của cấu trúc nền có thể bị phá vỡ. Ví dụ, khi một trong số ba nhóm chính của proteoglycan như heparin sulfate tăng so với keratan sulfate và chondroitin sulfate sẽ dẫn đến sự kết dính và tích tụ lipoprotein. Trong giai đoạn đầu hình thành mảng xơ vữa, các mảng bám thường phát triển theo hướng ngược lại của mạch máu. Khi một mảng bám bao phủ hơn 40% lớp sợi chun bên trong của động mạch, động mạch được coi là mất hiệu quả. XVĐM là kết quả của tổn thương nội mạc với một số phản ứng tế bào liên quan đến bạch cầu đơn nhân, tế bào cơ trơn và tế bào lympho. Các tổn thương mềm ban đầu bao gồm các tế bào bọt, chất béo ngoại bào lắng đọng và một số lượng nhỏ tiểu cầu. Các tế bào cơ trơn tăng sinh và cuối cùng, chảy máu trong mảng bám.
Sự hình thành vệt mỡ gồm 4 bước: lắng đọng LDL; Hoạt hóa các tế bào nội mơ; Hoạt hóa các bạch cầu; Hình thành các tế bào bọt.
- Lắng đọng LDL: bước đầu tiên trong quá trình tạo xơ vữa là lắng đọng lipoprotein ở vị trí tổn thương. Mặc dù LDL khơng thể đi qua các mối nối nội mơ vững chắc, nhưng nó có thể xâm nhập vào các tế bào nội mơ thơng qua
q trình nhập bào. Trong điều kiện bình thường, có sự cân bằng nồng độ LDL huyết tương và trong nội bào thành động mạch. Khi lipid huyết tương tăng lên, nhiều phần tử bị bẫy trong nội mạc (do proteoglycan có ái lực LDL cao ở ngoại bào tăng). Vì mối tương quan trực tiếp giữa nồng độ LDL huyết tương và lượng lipoprotein trong tổn thương, nên LDL được coi là một chỉ số xơ vữa động mạch. Bẫy LDL dẫn đến tăng nồng độ LDL trong nội mạc cũng như tăng thời gian lưu lại tổn thương của chúng. Hai yếu tố này sẽ dẫn đến q trình tự oxy hóa và oxy hóa tế bào của các hạt lắng đọng.
- Hoạt hóa các tế bào nội mô: cytokine và lipid oxy hóa đóng vai trị quan trọng trong việc hoạt hóa các tế bào nội mơ. Trong giai đoạn đầu của xơ vữa động mạch, bạch cầu đơn nhân và tế bào lympho T xâm nhập vào trong nội mơ mạch máu. Tế bào đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào, chúng thực bào các lipid bị oxy hóa như Ox-LDL để tạo thành các tế bào bọt. Ox-LDL đóng vai trị trong hoạt hóa tế bào lympho T và hoạt động như một kháng nguyên cho tế bào này. Do đó, tế bào lympho T tiết ra các cytokine để hoạt hóa các đại thực bào và làm thay đổi các tế bào nội mô và cơ trơn.
- Hoạt hóa các bạch cầu: trong những bước đầu tiên của quá trình xơ vữa động mạch, bạch cầu đơn nhân và tế bào lympho T xâm nhập vào nội mạc nguyên vẹn. Quá trình này cần sự biểu hiện của các phân tử kết dính bạch cầu và chemokine, trong đó q trình phiên mã được thực hiện bởi yếu tố NF-αβ.
+ NF-αβ là một yếu tố phiên mã và được hoạt hóa khi các cytokine tiền viêm gắn với các thụ thể của chúng trên bề mặt nội mô.
+ Các phân tử kết dính bạch cầu có liên quan đến các giai đoạn chính của xơ vữa động mạch. Tế bào nội mô là nguồn quan trọng để sản xuất các phân tử này. Thụ thể của các phân tử kết dính được biểu hiện trên bạch cầu đặc hiệu, tế bào cơ trơn hoặc tế bào nội mô mạch máu. Các phân tử kết dính này có vai trị quan trọng trong sản xuất và giải phóng các phân tử gây hóa
ứng động bạch cầu và/hoặc chemokine.
+ Chemokine là các protein hoặc cytokine gây hóa ứng động bạch cầu có trọng lượng phân tử thấp (8-10 kDa), có vai trị quan trọng trong hoạt hóa và di chuyển của bạch cầu. Các chemokine đặc hiệu cũng có thể khiến cho các tế bào nội mơ và cơ trơn di chuyển.
- Sự hình thành tế bào bọt: tế bào thực bào đơn nhân biệt hóa thành đại thực bào sau khi xâm nhập vào trong nội mơ. Các thực bào có thể tham gia ngăn ngừa XVĐM bằng quá trình thực bào lipid từ khoảng trống ngoại bào. Một số đại thực bào chứa lipid có thể rời khỏi thành động mạch và lấy lipid ra khỏi động mạch. Nếu mức độ xâm nhập của lipid vào thành động mạch nhiều hơn mức thốt ra, dẫn đến sự tích tụ lipid và hình thành mảng xơ vữa.
Các đại thực bào thực bào Ox-LDL nhờ các thụ thể dọn dẹp và chuyển thành các tế bào bọt. Các thụ thể dọn dẹp tăng lên trong q trình biệt hóa bạch cầu đơn nhân thành đại thực bào nhờ các cytokine và lipid oxy hóa.
Một số tế bào bọt trong tổn thương nội mạc phát triển sẽ chết theo chương trình làm cho các nhân hoại tử giàu lipid ở trung tâm của mảng XVĐM phát triển. Các tế bào đơn nhân còn tạo ra các chất gây độc tế bào như yếu tố hoại tử khối u (Tumor necrosis factor - TNF), yếu tố tăng trưởng, các chất tiền đông và các gốc tự do. Những chất này lại gây tổn thương nội mạc và làm tăng q trình oxy hóa LDL, dẫn đến những thay đổi về oxy hóa.
Hình thành mảng xơ vữa:
Tổn thương nghiêm trọng đối với mô mạch máu xảy ra khi các tế bào cơ trơn và tế bào nội mô lân cận tiết ra các peptide nhỏ như cytokine và các yếu tố tăng trưởng như interleukin 1 (IL-1) và TNF. Những yếu tố này làm cho tế bào cơ trơn di chuyển vào phía bên trong lịng mạch. Sự di chuyển tế bào cơ trơn và chất nền tổng hợp ngoại bào tạo thành nắp xơ. Nắp xơ bao gồm các mô sợi giàu collagen, tế bào cơ trơn, đại thực bào và tế bào lympho T. Sau đó
mảng XVĐM trưởng thành và phình ra làm giảm dịng máu trong động mạch. Đại thực bào và tế bào lympho T tại vùng rìa mảng bám phát triển. Các đại thực bào tiết ra meta proteinase, phân hủy các cấu trúc nền ngoại bào. Các tế bào T sản xuất TNF ngăn cản sự tổng hợp collagen trong tế bào cơ trơn. Các q trình này làm suy yếu nắp xơ và có thể phá hủy nó. Sự phá hủy nắp xơ bộc lộ collagen và lipid vào dòng máu, góp phần tích tụ và kết dính tiểu cầu, hình thành cục máu đơng gây tắc mạch.