Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.4. MỘT SỐ DẠNG BIẾN ĐỔI CỦA ADN TY THỂ TRONG BỆNH UNG THƯ
1.4.4. Biến đổi của gen tARN ty thể
Hệ gen ty thể có 22 gen mã hóa cho các phân tử tARN chịu trách nhiệm cho quá trình tổng hợp protein của ty thể, trong số này có 18 gen mã hóa cho các phân tử tARN chịu trách nhiệm vận chuyển các acid amin riêng biệt, 2 gen mã hóa cho phân tử tARN vận chuyển leucine và 2 gen mã hóa cho phân tử tARN vận chuyển serine. Các gen tARN phân bố trong cả hệ gen và nằm xen kẽ với các gen mã hóa
Hình 1.8. Các gen tARN của ADN ty thể và các mức độ dị tế bào chất tác động lên kiểu hình
A: Các gen mã hóa cho tARN trong hệ gen ty thể. B: Trạng thái dị tế bào chất, có tỉ lệ ADN biến đổi dao động từ 0% - 100% trong các loại mơ khác nhau (hình trịn đậm là ADN bị biến đổi). C: Tỉ lệ ADN bình thường từ 50% - 100% tạo ra hoạt động chức năng
bình thường, từ 50 - 15% thể hiện ra bệnh lý, < 15%: gây chết [106].
Mặc dù chỉ chiếm khoảng 10% hệ gen ty thể nhưng các gen tARN được coi là “điểm nóng” đột biến [12]. Tất cả các gen tARN đều được ghi nhận là có biến đổi ít nhất ở một vị trí, trong đó gen có biến đổi nhiều nhất là MT-TL1 (mã hóa cho
tARNLeu) với 23 đột biến được ghi nhận, tiếp sau là MT-TK (mã hóa cho tARNLys) và MT-TI (mã hóa cho tARNIle) tương ứng là 15 và 14 vị trí đột biến [127]. Trong tổng kết của Florentz và cs (2003), một vài gen tARN ty thể được coi là điểm nóng đối với các đột biến, đa hình, trong hi một số gen tARN hác là điểm nóng đối với các đột biến gây bệnh. Các biến đổi đa hình được thấy nhiều ở các gen mã hóa cho tARNThr (16 đột biến), tARNAsp và tARNArg, tARNCys, tARNGln và tARNHis. Trong hi đó, các đột biến gây bệnh ảnh hưởng phần lớn đến gen mã hóa cho tARNLeu(UUR)
(20 đột biến), tARNLys
và tARNIle [66]. Các đột biến này thường làm suy giảm hoạt tính aminoacyl hóa của phân tử tARN, từ đó ảnh hưởng đến q trình tổng hợp và biểu hiện protein, quá trình cuộn gập (folding) của phân tử tARN và chức năng của các enzyme OXPHOS [12].
Cho đến nay, các đột biến soma của gen mã hóa cho tARN đã được báo cáo ở nhiều dạng ung thư hác nhau như đột biến A3243G của gen mã hóa cho tARNMet
dạng đồng tế bào chất ở mẫu ung thư đại tràng [112] và u tế bào lớn của thận [117], đột biến G4450A (tARNMet) ở một bệnh nhân có u lympho lách với lympho dạng tế bào tóc [111], đột biến A8344G hoặc G8363A của gen mã hóa cho tARNLys ở u mỡ [77], đột biến G5521A của tARNTrp ở ung thư phổi [65], đột biến A3243G ở ung thư đại tràng [112], đột biến C4312T, C5633T và G12236A trong u tuyến giáp [116], đột biến C12258G và T10463C trong u nội mạc tử cung [168], đột biến T15983C trong ung thư tuyến tụy [90], đột biến A5563G, G7460A và A12172G trong ung thư phổi [88].
Trên đối tượng bệnh nhân ung thư vú, nghiên cứu của Tseng và cs (2011) đã phát hiện thấy 47% bệnh nhân ung thư vú có các đột biến soma của ADN ty thể, trong đó có 2/40 đột biến (chiếm 5%) là G5809A và G5522A thuộc gen mã hóa cho tARNCys và tARNTrp tương ứng [165]. Gần đây, một nghiên cứu về vai trò của các đột biến gen tARN ty thể và nguy cơ mắc ung thư vú ở Ba Lan đã được công bố [73]. Các tác giả cho rằng 6 biến đổi bao gồm 2 đột biến A15924G và A12308G của gen mã hóa cho tARNThr và tARNLeu(CUN) tương ứng, cũng như 4 đa hình: T7581C (của gen mã hóa tARNAsp), A8348G (tARNLys), T10034C (tARNGly) và T10463C (tARNArg) đều có mối liên quan với bệnh ung thư vú. Trong một nghiên cứu khác, Meng và cs (2015) cho rằng đột biến T7581C, biến đổi được coi là đa hình trung tính trong nghiên cứu của Grzybowska-Szatkowska và cs (2012a), và đột biến A12308G có vai trị tiềm năng trong biểu hiện lâm sàng của ung thư vú. Ngược lại, các biến đổi khác khơng có mối liên quan với ung thư vú [121]. Trong một nghiên cứu khác, McMahon và LaFramboise (2014) phân tích trình tự của 99 bệnh nhân mắc ung thư vú và tìm thấy 8,5% các đột biến soma (12 đột biến) thuộc các gen mã hóa cho tARN, trong đó có 2 biến đổi đa hình và 5 đột biến gây bệnh đã được báo cáo trước đây và 5 đột biến hác chưa được công bố trong cơ sở dữ liệu MITOMAP [118]. Như vậy có thể thấy hiểu biết về vai trò của các biến đổi gen tARN ty thể trên bệnh ung thư vú còn rất hạn chế, do đó gây hó hăn trong việc dự đoán tác động đến biểu hiệu lâm sàng của bệnh.