Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.4. MỘT SỐ DẠNG BIẾN ĐỔI CỦA ADN TY THỂ TRONG BỆNH UNG THƯ
1.4.2. Mất đoạn lớn của ADN ty thể
Hệ gen ty thể được đặc trưng bởi một số ít các trình tự lặp và hầu hết các điểm cắt tạo ra mất đoạn đều nằm giữa hai trình tự lặp trực tiếp và được cho là nguyên nhân dẫn đến các mất đoạn lớn của ADN ty thể [148]. Vùng ADN ty thể từ gen CYTB đến COI nằm giữa điểm khởi đầu sao chép của chuỗi nặng (OH) và chuỗi nhẹ (OL) chứa nhiều trình tự lặp nên thường xun bị mất, vì lý do đó vùng này được gọi là vịng cung mất đoạn chính (major deletion arc) hay vùng mất đoạn chính của ADN ty thể. Ngược lại, vùng ngược chiều im đồng hồ từ vị trí 547 thuộc D-loop đến vị trí 5443 của gen ND2 có ít trình tự lặp hơn, và do đó ít bị mất hơn và được gọi là vịng cung ít mất đoạn (minor deletion arc) hay vùng ít mất đoạn (Hình 1.5) [50].
Vùng ADN ty thể bị mất có thể chứa một vài gen, ích thước từ 1,3 đến 8 kb và được chia thành loại có trình tự lặp ở hai đầu hoặc khơng có trình tự lặp ở hai đầu. Khoảng 68% trong số các loại mất đoạn ADN ty thể thuộc nhóm I (có trình tự lặp ngắn giống nhau ở hai đầu). Khoảng 12% các loại mất đoạn thuộc nhóm II (có trình tự lặp ngắn tương đồng ở hai đầu) và khoảng 20% mất đoạn còn lại thuộc nhóm III (khơng có các trình tự lặp ở hai đầu) [37].
So với các đột biến điểm, mất đoạn lớn của ADN ty thể xảy ra ít thường xuyên hơn nhưng lại đóng vai trị quan trọng hơn trong các bệnh liên quan đến ty thể, lão hóa và ung thư [38]. Các mất đoạn hác nhau đã được chứng minh có liên quan với một số dạng ung thư như ung thư vú [163], ung thư dạ dày [179], ung thư biểu mô tế bào vảy thực quản [13], ung thư đại trực tràng [37] và một số dạng ung thư hác (Hình 1.6).
Hình 1.6. Một số mất đoạn lớn của ADN ty thể trong các dạng ung thư [141]
Trong số các mất đoạn của ADN ty thể, mất đoạn 4977 bp, còn được gọi là mất đoạn phổ biến, là dạng biến đổi ADN ty thể thường gặp nhất. Mất đoạn này xảy ra giữa hai trình tự lặp 13 nucleotide ở vị trí 8470 - 8482 và 13447 - 13459 trên ADN ty thể và xóa bỏ một vùng lớn có ích thước 4977 bp chứa 5 gen mã hóa cho các phân tử tARN và 7 gen mã hóa cho các tiểu đơn vị của phức hệ cytochrome c oxidase, phức hệ I và phức hệ V [51]. Đột biến này tạo ra phân tử ADN ty thể nhỏ hơn bình thường mặc dù nó vẫn có thể sao chép được. Do có ích thước nhỏ hơn và
được tích lũy theo thời gian và ở các mô sau nguyên phân với tỉ lệ khác nhau [43]. Các mất đoạn này thường ở dạng dị tế bào chất và mức độ mất đoạn được cho là khoảng 60% mới ảnh hưởng đến chức năng của chuỗi hô hấp ty thể [143].
∆mtDNA4977
đã được tìm thấy trong một số dạng ung thư như ung thư vú, đại trực tràng, gan, phổi, thận, tuyến tiền liệt, dạ dày, đầu và cổ và một số dạng ung thư hác [103]. Trong một số nghiên cứu, kết quả không phát hiện thấy mối liên quan có ý nghĩa thống kê giữa mất đoạn 4977 bp và bệnh [19, 188]. Tuy nhiên, trong nghiên cứu khác lại cho thấy tỉ lệ và mức độ ∆mtDNA4977 thấp hơn ở mô u so với mô liền kề trong nhiều dạng ung thư hác nhau và có thể là một chỉ thị sinh học tiềm năng cho sự xuất hiện của ung thư ở mô [132]. Tương tự, tỉ lệ mất đoạn cũng được cho là thấp hơn ở mô u của tuyến giáp và thận [158], gan [69], vú, đại trực tràng, dạ dày và ung thư đầu và cổ [51] so với mô liền kề tương ứng.
Đối với ung thư vú, cho đến nay mới chỉ có một số nghiên cứu đánh giá mối liên quan giữa ∆mtDNA4977 và nguy cơ mắc ung thư vú. Zhu và cs (2004) tiến hành nghiên cứu trên 39 cặp mẫu mô u và mô liền kề của bệnh nhân ung thư vú và 23 mẫu mô thường đối chứng phát hiện thấy có các mất đoạn lớn của ADN ty thể: 4977 bp, 3938 bp, 4388 bp và 4576 bp, trong đó chỉ có mất đoạn 4576 bp thể hiện sự khác biệt giữa các loại mô và được coi là chỉ thị đối với ung thư vú, còn các mất đoạn khác, bao gồm cả ∆mtDNA4977, được cho là hông đặc trưng ở ung thư vú [188]. Dani và cs (2004) công bố tỉ lệ của ∆mtDNA4977 được phát hiện thấy trong 87 bệnh nhân ung thư vú là 24% ở mô u và 77% ở mô liền kề và tỉ lệ của ∆mtDNA4977 thấp hơn hoảng từ 10 - 100 lần ở mô u so với mô thường đối chứng. Sử dụng phương pháp định lượng cũng cho thấy mức độ mất đoạn ở mô u thấp hơn so với mơ liền kề. Tuy nhiên, nhóm tác giả cho rằng kết quả này là do nhiễm mẫu và kết luận mô u hơng có ∆mtDNA4977 [51]. Ngược lại, trong nghiên cứu của Tseng và cs (2006), ∆mtDNA4977 được tìm thấy trong 28/60 mẫu mơ vú không ung thư (47%) trong hi đó chỉ có 3/60 mẫu u (5%) là có mất đoạn này [163]. Tương tự, trong nghiên cứu khác của nhóm tác giả này năm 2009, tỉ lệ ∆mtDNA4977 được xác định là 48,3% ở mô liền kề và 5% ở mô u và ∆mtDNA4977
cùng với sự thiếu hụt của enzyme NAD(P)H : quinone oxidoreductase 1 đóng vai trị vào sự phát sinh khối u
và tiến triển của ung thư vú (Tseng, 2009) [164]. Năm 2008, Ye và cs sử dụng phương pháp real-time PCR để đánh giá mức độ của ∆mtDNA4977 trong mẫu mô u của 55 bệnh nhân ung thư vú và 21 bệnh nhân có u lành tính. Kết quả ∆mtDNA4977 được phát hiện thấy trong tất cả các mẫu với mức độ mất đoạn từ 0,000149% đến 7,0% và thấp hơn ở mô u so với mô liền kề ở cả 2 nhóm bệnh nhân. Tuy nhiên, khác biệt này hơng có ý nghĩa thống kê và mức độ mất đoạn ∆mtDNA4977 cũng không liên quan với đặc điểm lâm sàng của bệnh. Kết quả này không ủng hộ quan điểm về vai trò của ∆mtDNA4977 trong phát sinh ung thư vú [183].
Các kết quả thu được từ các nghiên cứu trên vẫn còn nhiều mâu thuẫn, nguyên nhân được cho là do sự khác biệt trong phương pháp sử dụng [183] và do đó vẫn cần phải được tiến hành nghiên cứu để đưa ra được kết luận chính xác hơn.