Ch−ơng 1 : Tổng quan tài liệụ
1.4. Các ph−ơng pháp điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét hành tá tràng
1.4.4. Điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng bằng nội khoa
Thuốc kháng tiết acid đD chứng minh đ−ợc vai trò của nó trong điều trị XHTH do loét ĐHTT. Những nghiên cứu về pH cho thấy điều trị với nhóm ức chế bơm proton làm giảm độ toan dịch vị nhiều, nâng đ−ợc pH lên cao và ổn định hơn so với nhóm kháng thụ thể H2 [27],[28],[39]..
1.4.4.1. Cơ sở khoa học lựa chọn nhóm ức chế bài tiết dịch vị
• Vai trò của acid và pepsin: Các nghiên cứu cho thấy, acid đóng vai trò chính trong việc phá hỏng quá trình cầm máu tại ổ loét do ức chế quá trình ng−ng kết tiểu cầu, đồng thời cũng gián tiếp gây tiêu cục máu đông do hoạt hóa pepsinogen thành pepsin trong dịch dạ dày (khi pH ≤6). Ngoài ra, acid còn gây hại cho lớp màng nhày bảo vệ ở niêm mạc dạ dàỵ Trong môi tr−ờng acid của dạ
dày pepsinogen trở thành pepsin có hoạt tính tiêu protein. Hoạt động của pepsin tối đa ở pH vào khoảng 2, giảm hoạt động khi pH >4 và không hoạt động khi pH >6 [30],[60].
Tác giả Green (1978) và cs đD chứng minh tác dụng của acid máu lên quá trình ng−ng tập tiểu cầu theo sơ đồ sau:
pH = 7.4 N g ư n g t ậ p ti ể u c ầ u (% ) Thời gian (phỳt) 0 20 40 60 80 100 0 1 2 3 4 5 pH = 5.9 pH = 6.8 A ↑ ↑↑ ↑ ADP ↓ ↓↓ ↓
Biểu đồ 1.1: ảnh h−ởng của pH máu lên quá trình ng−ng tập tiểu cầu [40]
Theo tác giả này cả hai quá trình cầm máu nội sinh và ngoại sinh đều bị ảnh h−ởng bởi pH. pH=7 là pH lý t−ởng quá trình đông máu và ng−ng tập tiểu cầụ Khi pH=5.9 thì quá trình ng−ng tập tiểu cầu gần nh− hoàn toàn bị huỷ bỏ.
• Vai trò của pH lên quá trình lành ổ loét dạ dày hành tá tràng
Các nghiên cứu về pH dịch vị của các tác giả Green, Li [40],[60] cho thấy: ♦ pH>3 cần cho quá trình liền sẹo loét hành tá tràng
♦ pH>4 cần cho quá trình liền sẹo loét dạ dày, trợt thực quản
♦ pH>6 cần cho quá trình hình thành cục máu đông, ngăn ngừa chảy máu tái phát tại ổ loét xuất huyết.
Nh− vậy, cùng với cầm máu qua nội soi, điều trị ức chế bài tiết acid nhằm nâng và duy trì pH > 6 (để cục máu đông ổn định) đ−ợc khuyến cáo nh− một biện pháp làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát, tỷ lệ cần phẫu thuật và tỷ lệ tử vong [5],[44],[78].
Thuốc kháng thụ thể H2 ức chế bài tiết acid bằng cách cạnh tranh ức chế tác dụng của Histamin lên thụ thể H2 phụ thuộc vào cAMP 3-5 (không có tác dụng đáng kể với thụ thể H1), nh−ng không ngăn cản đ−ợc Gastrin và Aceylcholin kích thích bài tiết acid bằng tăng Ca2+.
Các nghiên cứu cho thấy dùng ở bệnh nhân XHTH do loét ĐHTT có hiệu quả rất khác nhau về giảm tỷ lệ chảy máu tái phát, tỷ lệ cần phẫu thuật và tỷ lệ tử vong.
Theo Collins và Langman (1985) điều trị chảy máu tiêu hoá do loét dạ dày hành tá tràng bằng kháng H2 có thể làm giảm tỷ lệ phẫu thuật và tỷ lệ tử vong nh−ng không có sự khác biệt về tỷ lệ tái xuất huyết so với placebo [32].
Nghiên cứu của Selby và cs (2000) trên 3566 BN ở Anh cho thấy, tỷ lệ tái xuất huyết và tỷ lệ phẫu thuật giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị kháng H2 hoặc PPI so với placebo, nh−ng tỷ lệ tử vong thì không giảm [71].
Nghiên cứu của Levine và cs (2002) kết luận rằng dùng kháng H2 theo đ−ờng tĩnh mạch không mang lại lợi ích lâm sàng nào ở nhóm loét HTT chảy máu, trong khi đó ở nhóm loét Đ chảy máu thì có tác dụng làm giảm nguy cơ tuyệt đối các biến cố xuất huyết, phẫu thuật, tử vong lần l−ợt là 7,2%, 6,7%, 3,2% so với nhóm chứng [59].
1.4.4.3. Vai trò của thuốc ức chế bơm proton
Thuốc ức chế bơm proton là một trong những loại thuốc phổ biến ở Mỹ. Sự ức chế tiết acid dạ dày trên 24 giờ tốt hơn thuốc kháng thụ thể H2 [58].
Bảng 1.3: Các thuốc ức chế bơm proton
Thuốc ức chế bơm proton Năm ra đời (1lần ngày) Liều chuẩn
Thế hệ 1 Omeprazol 1989 20/40mg Thế hệ 2 Lansoprazol 1996 30mg Thế hệ 3 Pantoprazol 1997 40mg Thế hệ 4 Rabeprazol 1999 20mg Thế hệ 5 Esomeprazol 2001 40mg a) Cấu trúc hoá học
- Bản chất là các bazơ yếu đều ở dạng tiền chất, vào cơ thể mới chuyển sang dạng proton. Khi thay thế hoặc mở rộng -SOCH2 làm mất hoạt tính hoặc tăng tính không bền của thuốc trong môi tr−ờng acid. Thay nhóm thế (N) trên vòng pyridin làm thay đổi tốc độ proton hoá do đó thay đổi tốc độ hoạt hoá thuốc ức chế bơm proton. Thay đổi nhóm thế trên vòng benzimidazole có thể làm giảm ức chế acid của thuốc ức chế bơm proton.
- Mỗi thuốc ức chế bơm proton có một pK riêng nên tốc độ và mức độ hoạt hoá khác nhau, dẫn đến mức độ ức chế tiết HCl cũng khác nhaụ
b) Cơ chế tác dụng của thuốc ức chế bơm proton [48],[58]
Các PPI đều có cơ chế hoạt động giống nhau, thuốc ở dạng bazơ yếu, đ−ợc tập trung và biến đổi thành dạng có hoạt tính trong môi tr−ờng acid ở ống tiểu quản chế tiết của tế bào thành, tại đây thuốc ức chế men H+/K+ATPase (bơm acid) và ức chế cả sự tiết dịch vị cơ bản lẫn sự tiết dịch vị do kích thích.
* Quá trình hoạt hoá thuốc ức chế bơm proton
Các thuốc ức chế bơm proton đ−ợc trình bày ở dạng tiền chất ch−a có tác dụng ngaỵ Dạng tiền chất này có tính h−ớng lipid nên dễ dàng đi qua màng tế bào vào các kênh bài tiết dịch vị của tế bào thành nơi có môi tr−ờng acid. Trong môi tr−ờng acid các thuốc ức chế bơm proton ở dạng tiền chất sẽ đựơc nạp thêm proton và sắp xếp lại cấu trúc để trở thành dạng hoạt động. Thuốc ức chế bơm proton ở dạng hoạt động này sẽ gắn không thể đảo ng−ợc vào các bơm proton và làm bất hoạt chúng.
Quá trình proton hoá gồm 2 b−ớc:
+ Proton hoá lần 1: thuốc ức chế bơm proton tích luỹ dạng mono proton trên vòng pyridin (Bz-PyH+) ở tiểu đơn vị chế tiết. Dạng này không qua đ−ợc màng nên thuốc tập trung với nồng độ caọ
+ Proton hoá lần 2: Trên vòng Benzimidazole (Bz-PyH+) thuốc ức chế bơm proton chuyển thành dẫn xuất sulfenamid với sự bộc lộ của sulfur và đây là vị trí gắn giữa sulfur với Cystin của bơm làm men bất hoạt.
- Quá trình này liên quan đến pK1 (b−ớc 1) và pK2 (b−ớc 2) của từng thuốc làm chúng khác nhaụ
+ pK1 xấp xỉ 4: phản ứng xảy ra nhanh trong môi tr−ờng acid pH=1 của tiểu đơn vị chế tiết. pH càng cao = 3- 4 (trạng thái nghỉ) thì pK1 cao có tốc độ chuyển dạng nhanh hơn.
+ pK2: pK2 thấp nên tốc độ phản ứng xảy ra chậm, sự khác biệt này rõ hơn (Ví dụ: Lanzoprazole có tốc độ hoạt hoá gấp 100,51=3,24 lần Pantoprazol).
pK của thuốc ức chế bơm proton sắp xếp từ 5.0 với Rabeprazol xuống khoảng 3,8 với Pantoprazol. Độ pH 1-2 xảy ra trong thời gian ăn thì tất cả các PPI có tác dụng rất nhanh, tuy nhiên khi bệnh nhân ngừng ăn thì độ pH của tiểu đơn vị chế tiết tăng lên (vì vậy, thời gian dùng thuốc tốt nhất là tr−ớc bữa ăn 30-60 phút). Với pH 5.1, Rabeprazol với pK 5 đ−ợc kích hoạt nhanh chóng, nh−ng với Pantoprazol pK 3.8, pH 5 thì thời gian kích hoạt của Pantoprazol chậm khoảng 300 phút [48].
* Quá trình gắn và bất hoạt H+/K+ ATPase
- Đích tác dụng của thuốc là các Cystin nằm trong tiểu đơn vị anphạ - Tất cả các thuốc ức chế bơm proton đều có chung đích tác dụng là C813. Mỗi thuốc ức chế bơm proton lại có thêm đích khác nhau là C820- omeprazol; C321-lansoprazol, rabeprazol; C822-pantoprazol. Các thuốc ức chế bơm proton gắn với các Cystin ở bề mặt của màng thì dễ bị đảo ng−ợc. Các thuốc ức chế bơm proton hoạt hoá chậm gắn với các Cystin ở sau trong thì khó đảo ng−ợc.
c) Tác dụng ức chế bài tiết HCL của thuốc ức chế bơm proton.
Thuốc ức chế bơm proton hoạt động bằng cách ức chế không thể đảo ng−ợc hệ enzyme H+/K+ATPase (bơm proton) của tế bào thành dạ dàỵ Bơm proton là giai đoạn cuối cùng của quá trình bài tiết acid, chịu trách nhiệm trực
tiếp bơm ion H+ vào trong lòng dạ dày, nên các PPI có tác dụng ức chế bài tiết dịch vị lên tới 99%. PPI chỉ tác động vào bơm proton phân bố ở màng tiểu đơn vị chế tiết (trạng thái hoạt động) và ngăn chặn gần 80% bơm proton hoạt động. Khi tế bào bị kích thích 60-70% men đ−ợc chuyển đến đây không tác dụng với các men trong túi tiểu đơn vị (trạng thái bất hoạt). Để bài tiết acid tế bào thành phải tổng hợp nhiều bơm proton mới hoặc kích hoạt bơm nghỉ ngơi và việc tổng hợp mất từ 36-39 giờ. Tác dụng của thuốc phụ thuộc vào tỷ lệ bơm ở trạng thái hoạt động, vì vậy thuốc không đạt tác dụng tối đa ngay lần đầu tiên. Thời gian tác dụng của thuốc và việc phục hồi bài tiết acid th−ờng dài và phụ thuộc vào 3 yếu tố:
- Tổng hợp bơm proton mới
- Chuyển đổi từ bất hoạt sang hoạt động của bơm.
- Thoát ức chế do huỷ mối nối giữa thuốc ức chế bơm proton và bơm proton [58].
d) D−ợc động học thuốc ức chế bơm proton
Mỗi loại PPI có một tính chất d−ợc động học khác nhaụ Tính chất chọn lọc mô, đặc tr−ng liên kết và khả năng t−ơng tác qua hệ thống enzym cytochrome P450 là khác nhau [58].
♦Hấp thu và sinh khả dụng tuyệt đối
- Hấp thu nhanh, gần nh− hoàn toàn từ ruột
- Sinh khả dụng tuyệt đối thấp do chuyển hoá qua gan lần đầụ Omeprazol có sinh khả dụng tuyệt đối khoảng 30-40% và Rabeprazol khoảng 52% của liều uống (so với tiêm tĩnh mạch) do phần lớn thuốc đ−ợc chuyển hóa tr−ớc khi vào hệ tuần hoàn.
♦ Các yếu tố ảnh h−ởng đến hấp thu và sinh khả dụng - Thức ăn:
+ Gần nh− không ảnh h−ởng đến Pantoprazol và Rabeprazol + ảnh h−ởng ít đến Omeprazol (giảm 25% nồng độ tối đa) + ảnh h−ởng lớn đến Lansoprazol và Esomeprazol
Diện tích d−ới đ−ờng cong(AUC) Lansoprazol giảm 50-70% so với lúc đói Diện tích d−ới đ−ờng cong(AUC) esomeprazol giảm 43-53% so với lúc đói Vì vậy, khuyên dùng tr−ớc ăn từ 30-60 phút.
- pH dạ dày: Các PPI khác nhau có sự chuyển dạng thành dạng hoạt động ở độ pH khác nhaụ Rabeprazol ít phụ thuộc vào độ pH để quá trình chuyển dạng xảy ra [48]. Vì độ pH trong dạ dày là khác nhau giữa các bệnh nhân, nên Rabeprazol ức chế tiết acid hiệu quả hơn ở các bệnh nhân có pH dạ dày caọ
♦ Gắn kết với protein huyết t−ơng: khoảng 96% Rabeprazol gắn kết với protein huyết t−ơng và đ−ợc chuyển hóa hầu nh− hoàn toàn, Pantoprazol là 98%, Esomeprazol là 97%.
♦ Nửa đời thải trừ trong huyết t−ơng (t/2) của các PPI khoảng 1 đến 2 giờ.
♦Chuyển hóa: Các PPI chuyển hóa hoàn toàn qua hệ thống cytochrome P450 (CYP450) ở gan (trừ Rabeprazol), chất chuyển hóa đ−ợc đào thải qua n−ớc tiểu và phân.
Hình 1.5. Minh họa các đ−ờng chuyển hóa của thuốc ức chế bơm Proton [45],[48]
• Hệ thống Cytochrom P450: Năm 1964 Santo tìm ra Enzym có bản chất hemoprotein khi kết hợp với CO cho đỉnh hấp thụ ở ở b−ớc sóng λ=450 nên đặt tên là Cytochrom P450 (CYP450). Cú 3 họủúng vai trũ trong chuyển húa thuốc là CYP1, CYP2, CYP3. Cú 6 isoenzym quan trọng nhất là 1A2, 2C9, 2D6, 2C19, 2E1 và 3A4.
• Hiện tượng ủa hỡnh của CYP2C19: là enzym cú 490 acid amin ủược mó húa bởi gen CYP2C19 cú 9 axon nằm trờn NST số 10. Allele gốc (type dại) viết
là CYP2C19*1. Gen cú cỏc ủột biến làm thay ủổi cấu trỳc và hoạt tớnh của men. Cú khoảng 20 ủột biến trong ủú cỏc allele từủa hỡnh của CYP2C19*2
ủến CYP2C19*8 ủược qui là làm mất hoặc giảm hoạt tớnh enzym. CYP2C19*2 và CYP2C19*3 cũng thường gặp và làm mất hoạt tớnh enzym. Tựy theo kiểu gen CYP2C19 cú 3 kiểu hỡnh chuyển húa ở người:
+ Chuyển húa mạnh ủồng hợp tử (HomEM): khi CYP2C19 chứa cả 2 allele gốc
+ Chuyển húa mạnh dị hợp tử (HetEM): chứa 1 Allele gốc và 1 ủột biến
+ Chuyển húa yếu (PM) chứa 2 allele ủột biến
Gần ủõy người ta tỡm thấy một loại ủột biết gen ở người Chõu Âu gõy tăng mạnh men làm nồng ủộ thuốc trong mỏu giảm mạnh là CYP2C19*17
Người chõu Á kiểu hỡnh PM cao hơn (15-20%) so với người da trắng (2- 3%). Ở Việt Nam, PM khoảng từ 7,2-20%. Cũn kiểu hỡnh CYP2C19*17 cao ở
Chõu Âu (18-20%) so với ở Chõu Á (2-4%). Kiểu hỡnh chuyển húa mạnh gần 1 nửa là dạng dị hợp tử và CYP2C19*17 hiện chưa cú nghiờn cứu ở người Việt.
Ở người PM: hoạt tớnh của CYP2C19 thấp, thanh thải thuốc giảm mạnh nờn AUC tăng cao ức chế acid mạnh. Người HetEM cũng cú AUC tăng nhưng khụng bằng PM. Người ủột biến CYP2C19*17 : ủộ thanh thải cao nờn AUC giảm mạnh.
Omeprazol/Esomeprazol chịu ảnh hưởng nhiều nhất của hiện tượng ủa hỡnh, AUC của nhúm PM cao gấp 3-20 lần so với bỡnh thường. Pantoprazol chuyển húa chớnh qua CYP2C19 nờn nhúm PM nồng ủộ thuốc cao khoảng 5 lần. Lansoprazol chuyển húa qua cả CYP2C19 và CYP3A4 nên nồng ủộ
thuốc cao khoảng 5 lần ở nhúm PM. Chỉ có Rabeprazol ớt phụ thuộc vào CYP2C19, chuyển húa chủ yếu khụng cần men nờn ớt ảnh hưởng, nồng độ thuốc là ổn định ở ng−ời mang gen đột biến và không đột biến [42].
Bảng 1.4: Một số thông số d−ợc động học thuốc ức chế bơm proton [58]
Thông số Esomeprazol Lanzoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol
Sinh khả dụng (%) 90 80-85 30-40 77 52
tmax (giờ) 1,5 1,7 0,5-3,5 2,5 2-5
t/2 (giờ) 1,2-1,5 1,5 0,5-1 1 1-2
Chuyển hóa CYP2C19 CYP2C19 CYP3A4, CYP2C19 CYP2C19 NonCYP3A4 CYP2C19 Gắn protein huyết
e) Cơ sở khoa học lựa chọn ức chế bơm proton đ−ờng tĩnh mach liều caọ
Mục đích điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng là nâng pH dịch vị lên càng nhanh càng tốt và duy trì > 6 trong thời gian 2-3 ngày cho đến khi quá trình cầm máu hoàn thành, cục máu đông đ−ợc tổ chức hoá.
Tác giả Green và cs cho rằng phải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện t−ợng đông máu và ng−ng tập tiểu cầu và pH phải lớn hơn 7 mới làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát [40].
pH Tác dụng
1.3 Dù có đầy đủ các yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày sự bào mòn của HCL vẫn xảy ra
<2.3 Phối hợp pepsin và HCL gây tổn th−ơng dạ dày >3.5 Giảm nguy cơ tổn th−ơng dạ dày do stress >4.5 Bất hoạt pepsin
5.0 99.9% acid đ−ợc trung hòa
5.0-7.0 Thay đổi hiện t−ợng đông máu và ng−ng tập tiểu cầu >7.0 Giảm nguy cơ xuất huyết tái phát
>8.0 Pepsin bị phá hủy
Để nâng đ−ợc pH dịch vị lên nhanh cần phải có một l−ợng thuốc ức chế bơm proton liều đủ cao để ức chế tất cả các bơm proton đang ở trạng thái hoạt động. Nếu theo đ−ờng uống thuốc sẽ phải chuyển hoá qua Cytochrome P450 ở gan do đó thời gian có tác dụng sẽ lâu hơn. Khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton theo đ−ờng tĩnh mạch các thuốc này sẽ đến trực tiếp tế bào viền ức chế bài tiết acid. Mặt khác, bơm proton H+/K+ ATPase liên tục đ−ợc sinh ra, do đó cần có thuốc ức chế bơm proton liên tục trong vòng tuần hoàn để ức chế các bơm mới tổng hợp này[57],[58].
Theo Gorig Brunner và cs (1996) tổng kết các nghiên cứu đo pH dịch vị cho thấy: phác đồ dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao 80mg tiêm tĩnh mạch tiếp đó truyền liên tục 8mg/giờ là phác đồ lý t−ởng nhất để duy trì pH dịch vị ổn định kéo dài trong 24 giờ. Phác đồ này duy trì pH > 3 tới 99%, pH > 4 tới 99%, pH > 5 tới 94%, pH > 6 tới 84% thời gian trong vòng 24 giờ [30].
Tổn th−ơng dạ dày do
stress
Ngăn XHTH tái phát
g) Tình hình nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế bơm proton trong điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng
Các thuốc ức chế bơm proton đ−ợc nghiên cứu trong các thử nghiệm