Thông số Esomeprazol Lanzoprazol Omeprazol Pantoprazol Rabeprazol
Sinh khả dụng (%) 90 80-85 30-40 77 52
tmax (giờ) 1,5 1,7 0,5-3,5 2,5 2-5
t/2 (giờ) 1,2-1,5 1,5 0,5-1 1 1-2
Chuyển hóa CYP2C19 CYP2C19 CYP3A4, CYP2C19 CYP2C19 NonCYP3A4 CYP2C19 Gắn protein huyết
e) Cơ sở khoa học lựa chọn ức chế bơm proton đ−ờng tĩnh mach liều caọ
Mục đích điều trị chảy máu do loét dạ dày tá tràng là nâng pH dịch vị lên càng nhanh càng tốt và duy trì > 6 trong thời gian 2-3 ngày cho đến khi quá trình cầm máu hoàn thành, cục máu đông đ−ợc tổ chức hoá.
Tác giả Green và cs cho rằng phải nâng pH lên 5-7 mới làm thay đổi hiện t−ợng đông máu và ng−ng tập tiểu cầu và pH phải lớn hơn 7 mới làm giảm nguy cơ xuất huyết tái phát [40].
pH Tác dụng
1.3 Dù có đầy đủ các yếu tố bảo vệ niêm mạc dạ dày sự bào mòn của HCL vẫn xảy ra
<2.3 Phối hợp pepsin và HCL gây tổn th−ơng dạ dày >3.5 Giảm nguy cơ tổn th−ơng dạ dày do stress >4.5 Bất hoạt pepsin
5.0 99.9% acid đ−ợc trung hòa
5.0-7.0 Thay đổi hiện t−ợng đông máu và ng−ng tập tiểu cầu >7.0 Giảm nguy cơ xuất huyết tái phát
>8.0 Pepsin bị phá hủy
Để nâng đ−ợc pH dịch vị lên nhanh cần phải có một l−ợng thuốc ức chế bơm proton liều đủ cao để ức chế tất cả các bơm proton đang ở trạng thái hoạt động. Nếu theo đ−ờng uống thuốc sẽ phải chuyển hoá qua Cytochrome P450 ở gan do đó thời gian có tác dụng sẽ lâu hơn. Khi sử dụng thuốc ức chế bơm proton theo đ−ờng tĩnh mạch các thuốc này sẽ đến trực tiếp tế bào viền ức chế bài tiết acid. Mặt khác, bơm proton H+/K+ ATPase liên tục đ−ợc sinh ra, do đó cần có thuốc ức chế bơm proton liên tục trong vòng tuần hoàn để ức chế các bơm mới tổng hợp này[57],[58].
Theo Gorig Brunner và cs (1996) tổng kết các nghiên cứu đo pH dịch vị cho thấy: phác đồ dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao 80mg tiêm tĩnh mạch tiếp đó truyền liên tục 8mg/giờ là phác đồ lý t−ởng nhất để duy trì pH dịch vị ổn định kéo dài trong 24 giờ. Phác đồ này duy trì pH > 3 tới 99%, pH > 4 tới 99%, pH > 5 tới 94%, pH > 6 tới 84% thời gian trong vòng 24 giờ [30].
Tổn th−ơng dạ dày do
stress
Ngăn XHTH tái phát
g) Tình hình nghiên cứu sử dụng thuốc ức chế bơm proton trong điều trị xuất huyết tiêu hoá do loét dạ dày tá tràng
Các thuốc ức chế bơm proton đ−ợc nghiên cứu trong các thử nghiệm lâm sàng cho đến nay là omeprazol, pantoprazol, esomeprazol. Tất cả các nghiên cứu đều sử dụng PPI với liều bolus TM 80mg, tiếp đó truyền tĩnh mạch 8mg/giờ trong 72 giờ ngoại trừ nghiên cứu của Lin và cs sử dụng liều 40mg, sau đó 6,6mg/h trong 3 ngàỵ Kết quả đ−ợc tóm tắt trong bảng d−ới đâỵ
Bảng 1.5: Các nghiên cứu về tác dụng của thuốc ức chế bơm proton [5]
Tỉ suất chênh(OR)(95%CI)) Tác giả
năm PPI Nhóm chứng Tái XH 72h Tái XH 30 ngày Phẫu thuật Tử vong
Nghiên cứu một trung tâm, chủ yếu bệnh nhân Châu á
Lau và cs, 2000 Omepraol (n=120) Placebo (n=120) 0,17 (0,06-0,47) 0,25 (0,11-0,57) 0,32 (0,08-1,2) 0,39 (0,13-1,15) Lin và cs, 1998 Omeprazol (n=50) Cimetidin (n=50) 0,05 (0,00-0,88) 0,13 (0,03-0,63) - 0,19 (0,01-4,1) Zargar và cs, 2006 Pantoprazol (n=102) Placebo (n=101) 0,34 (0,14-0,85) 0,34 (0,14-0,82) 0,34 (0,14-0,85) 0,49 (0,09-2,71)
Nghiên cứu đa trung tâm, chủ yếu bệnh nhân ngoài Châu á
Hasselgren và cs, 1997 Omeprazol (n=159) Placebo (n=163) - 1,29 (0,34-4,9) 0,4 (0,16-0,98) 12,04 (1,54-94,4) Van Rensburg và cs, 2004 Pantoprazol (n=102) Ranitidin (n=626) 0,75 (0,53-1,05) 0,75 (0,53-1,05) 0,93 (0,42-2,06) 0,57 (0,24-1,38) Sung và cs, 2009 Esomeprazol (n=375) Placebo (n=316) 0,54 (0,32-0,93) 0,53 (0,33-0,86) 0,48 (0,22-1,03) 0,38 (0,1-1,46)
(OR<1: dùng ức chế bơm proton có hiệu quả hơn so với nhóm chứng)
* Các nghiên cứu so sánh PPI đ−ờng tĩnh mạch và placebo:
Kết quả nghiên cứu của tác giả Lau và cs cho thấy không có sự khác biệt về tỷ lệ phẫu thuật và tỷ lệ tử vong, nh−ng tỷ lệ XH tái phát sớm và XH tái phát tính chung giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm điều trị với omeprazol so với nhóm giả d−ợc (p<0,001) [55].
Theo tác giả Zargar và cs cho thấy tỷ lệ xuất huyết tái phát trong vòng 3 ngày, tỷ lệ cần phẫu thuật ở nhóm dùng pantoprazol là giảm có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo (p=0,02) [75].
Trong nghiên cứu của tác giả Hasselgren và cs, chỉ thấy tỷ lệ tử vong giảm hơn ở nhóm dùng omeprazol so với nhóm giả d−ợc nh−ng không có sự khác biệt về tỷ lệ XH tái phát trong vòng 30 ngày [39].
Nghiên cứu của tác giả Sung và cs thì tỷ lệ tái xuất huyết trong 3 ngày và 30 ngày ở nhóm dùng esomeprazol giảm có ý nghĩa so với nhóm dùng placebo (5,9% so với 10,3% với p=0,026) [47].
* Các nghiên cứu so sánh PPI và thuốc ức chế H2 đ−ờng tĩnh mạch:
Nghiên cứu của tác giả Van Rensburg và cs cho thấy, mặc dù tỷ lệ XH tái phát, tỷ lệ cần phẫu thuật và tỷ lệ tử vong có giảm ở nhóm dùng Pantoprazol so với nhóm dùng Ranitidin nh−ng sự khác biệt là không có ý nghĩa thống kê [25].
Kết quả nghiên cứu của Lin cho thấy thời gian omeprazol duy trì đ−ợc pH >6 chiếm 84% tổng thời gian dùng thuốc, so với 54% ở nhóm dùng cimetidin (p<0,001). Tỷ lệ xuất huyết tái phát tính đến ngày thứ ba và ngày thứ 14 ở nhóm dùng omeprazole giảm đáng kể so với nhóm dùng cimetidin (với p=0,003 và p=0,004) [60].
* Các nghiên cứu dùng thuốc ức chế bơm proton liều cao đ−ờng uống ít nhất là gấp đôi liều chuẩn cho thấy, hiệu quả khi dùng đ−ờng uống là thấp hơn so với đ−ờng tĩnh mạch.
Nghiên cứu của Khuroo (1997) trên 220 bệnh nhân XH do loét ĐHTT (đ−ợc chẩn đoán xác định bằng nội soi nh−ng không tiêm cầm máu) chia 2 nhóm uống omeprazol 40mg 2 lần/ ngày và dùng placebọ Sau 5 ngày, tác giả kết luận dùng omeprazol làm giảm tỷ lệ tái xuất huyết nh−ng không làm giảm tỷ lệ tử vong cũng nh− tỷ lệ chuyển phẫu thuật [52].
Tác giả Laine và cs (2008) so sánh độ pH trong 24 giờ ở nhóm dùng Lansoprazol TM bolus 90mg, sau đó truyền 9mg/ giờ và nhóm dùng Lansoprazol uống 120mg, sau đó 30mg/ giờ mỗi 3 giờ thấy rằng ở nhóm dùng Lansoprazol TM thời gian đạt pH>6 nhanh hơn và ổn định hơn so với nhóm dùng Lansoprazol đ−ờng uống (2-3 giờ so với 3-4 giờ) [55].
Tác giả Zed và cs đD tiến hành phân tích tổng hợp các nghiên c−ú. Kết quả cho thấy rằng dùng PPI tĩnh mạch tiếp sau điều trị nội soi cầm máu có −u điểm v−ợt trội so với kháng H2 hoặc Placebo trong giảm tỷ lệ tái xuất huyết, nhu cầu truyền máu, điều trị phẫu thuật cũng nh− giảm tỷ lệ tử vong. Kết quả biểu diễn ở hai sơ đồ d−ới đây [78].
Biểu đồ 1.2: Trình bày kết quả nghiên cứu của Zed [78]
Tổng
Tái xuất huyết
ức chế bơm Proton tốt hơn Kháng H2/Placebo tốt hơn
OR
Tổng
Phẫu thuật
ức chế bơm Proton tốt hơn Kháng H2/Placebo tốt hơn
1.4.5. Rabeprazol
1.4.5.1. Một số đặc điểm của Rabeprazol so với các thuốc ức chế bơm proton khác.
Mặc dù tất cả các PPI đều có hiệu quả cao trong việc kiểm soát acid dạ dày, nh−ng tác dụng kháng tiết của mỗi loại thuốc trong nhóm này không hoàn toàn giống nhau giữa các bệnh nhân. Điều này có liên quan đến sự khác biệt về gen trong việc chuyển hóa của các PPI [42]. Rabeprazol hầu nh− không chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 và ít phụ thuộc vào CYP2C19 so với các thuốc khác trong nhóm. Điều này dẫn tới sự ổn định hơn về tính chất d−ợc lý của Rabeprazol, ủặc biệt là những người có kiểu gen CYP2C19 đột biến. Mặt khác, do chuyển hóa ít phụ thuộc vào CYP2C19 nên Rabeprazol cũng hạn chế sự t−ơng tác với các thuốc khác chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 [48].
D−ợc lực học của Rabeprazol đặc tr−ng bởi sự ức chế tiết acid dạ dày nhanh. Nghiên cứu của tác giả Pantoflickova năm 2003 so sánh tác dụng ức chế tiết acid của các PPI sau liều đầu tiên ở 18 nam giới khỏe mạnh có test H.P âm tính. Kết quả cho thấy, chỉ có Rabeprazol nhanh chóng nâng đ−ợc pH dạ dày lên 3,4 cao hơn hẳn pH 2,9 khi dùng Lansoprazol, pH 2,2 khi dùng Pantoprazol, pH 1,9 khi dùng Omeprazol và pH 1,3 khi dùng Placebo (p<0,05). Mặt khác, thời gian duy trì pH trung bình >4 của Rabeprazole khoảng 8 giờ dài hơn so với các PPI khác và placebo là 4,9; 2,9; 3,0 và 0,9 giờ với p< 0,05 [66]. pH dạ dày 3.4 2.9 2.2 1.9 1.3 0 1 2 3 4
RAB LAN PAN OME Placebo
Biểu đồ 1.3. Tác dụng ức chế acid dạ dày sau liều đầu tiên của các PPI (theo Pantoflickovạ 2003) [66]
Theo Horn, sau khi uống liều 20mg, thuốc nhanh chóng kiểm soát acid, tác dụng chống tiết bắt đầu xuất hiện trong vòng 1 giờ, hiệu quả tối đa đạt đ−ợc trong vòng 2-5 giờ. Sau tiêm liều đầu tiên 23-24 giờ, ức chế tiết acid cơ bản là 69% vàpH trung bình là 3.4, ức chế tiết acid kích thích bởi thức ăn là 82% và thời gian ức chế acid của thuốckéo dài đến 48 giờ. Thời gian thuốc có tác dụng d−ợc lý dài hơn nhiều so với thời gian bán hủy (khoảng 1-2 giờ) do sự liên kết kéo dài với enzym H+/K+ATPaseở thành dạ dàỵ Hiệu quả ức chế tiết acid tăng nhẹ khi dùng tiếp theo mỗi ngày một liều và đạt đến bình ổn sau 3 ngày[42].Tác giả Robinson M trong một nghiên cứu khác cũng nhận định sựức chế tiết acid
của Rabeprazol và Esomeprazol là nhanh hơn và bền vững hơn các PPI khác [68].
ở một nghiên cứu khác cho thấy Rabeprazol 20mg có hiệu quả ức chế bài tiết acid trong các điều kiện pH khác nhaụ Nghiên cứu của Fabio Pace và cs [35] năm 2007 thấy rằng: do có pKa cao nhất (~5) nên khi vào cơ thể Rabeprazol sẽ chuyển thành dạng hoạt động nhanh hơn các PPI khác.
pH 1,2: thời gian để Rabeprazole chuyển thành dạng hoạt động là 1,3 phút so với 2,0; 2,8; 4,6 phút của Lansoprozol, Omeprazol, Pantoprazol.
pH 5,1: Rabeprazole nhanh chóng kích hoạt ở 7,2 phút so với 90, 84, 282 phút của Lansoprozol, Omeprazol, Pantoprazol.
1.4.5.2. Một số nghiên cứu điều trị XH do loét Đ HTT bằng Rabeprazol.
Nghiên cứu của Javid G (2009) tại ấn Độ so sánh giữa uống và tiêm thuốc ức chế bơm proton để đánh giá pH dạ dày 72h ở BN loét Đ HTT chảy máu sau khi nội soi cầm máu thành công. Bệnh nhân đ−ợc phân ngẫu nhiên uống Rabeprazol 80mg, tiếp theo là 40mg mỗi 12h trong 72h hoặc tiêm tĩnh mạch 80mg, tiếp theo truyền tĩnh mạch 8mg/h trong72h. Với Omeprazol và Pantoprazol cũng với liều t−ơng tự. Kết quả: sau 72 giờ pH dạ dày trung bình của Rabeprazol uống là 6,1 so với 6,18 tiêm tĩnh mạch, t−ơng đ−ơng với các PPI khác và cao hơn nhóm không dùng thuốc ức chế bơm proton (pH chỉ khoảng 2,04) [46].
Nghiên cứu của Banejee R và cs [23] năm 2005 so sánh thời gian trung bình đạt đ−ợc pH>6 sau liều bolus tĩnh mạch đầu tiên của Rabeprazol, Omeprazol và Pantoprazol cho thấy Rabeprazol 20mg đạt đ−ợc pH>6 nhanh nhất chỉ sau 12 phút, so với Omeprazol 40mg sau 110 phút và Pantoprazol 40mg sau 312 phút.
Tiếp theo liều bolus tĩnh mạch đầu tiên, nếu tiêm Rabeprazol 20mg mỗi 12 giờ (2 lần/ngày) thời gian duy trì pH>6 là 48% và không có sự khác biệt đáng kể về thay đổi độ pH dạ dày khi tăng liều Rabeprazol lên 40mg mỗi 12
giờ. Nếu tiêm mỗi 8 giờ (3 lần/ ngày) thời gian duy trì pH>6 là 85% và tiêm mỗi 6 giờ thì thời gian đạt đ−ợc pH>6 là rất cao (gần 100%) trong 24 giờ. Nghiên cứu này cho thấy 3 điểm đáng l−u ý:
- Rabeprazol tiêm tĩnh mạch nhanh chóng đạt đ−ợc pH>6 (12 phút) - Tiêm tĩnh mạch Rabeprazol 20mg mỗi 6 giờ một lần đạt đ−ợc pH>6 trong phần lớn các tr−ờng hợp.
- Rabeprazol tiêm tĩnh mạch cũng duy trì đ−ợc pH>6 mà không phải truyền liên tục do đó không đòi hỏi trang bị máy bơm tiêm, đơn giản hóa việc điều trị.
Nghiên cứu của Tsuchiya và cs (1995) so sánh hiệu quả của Rabeprazol, Omeprazol và Lansoprazol trong việc ngăn chặn sản xuất urease của vi khuẩn H.P. Rabeprazol ức chế sản xuất urease của vi khuẩn H.P hiệu quả hơn Omeprazol hoặc Lansoprazol [73].
* Cùng với xu h−ớng chung trên thế giới các nghiên cứu điều trị bằng PPI tĩnh mạch liều cao sau nội soi cầm máu XHTH do loét Đ HTT ở Việt Nam cũng cho thấy những kết quả rất tốt về giảm tỷ lệ chảy máu tái phát, tỷ lệ tử vong cũng nh− tỷ lệ phẫu thuật cấp cứụ
Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Hạnh (2001) trờn 47 bệnh nhõn chảy mỏu nặng do loét Đ HTT sử dụng Omeprazol tiờm tĩnh mạch cho thấy, tỷ phẫu thuật cấp cứu ủể cầm mỏu giảm từ 59,6% ở nhúm khụng sử dụng Omeprazol xuống 2,1% so với ở nhúm sử dụng Omeprazol và tỷ lệ tử vong giảm có ý nghĩa từ 8,1% xuống cũn 2,1% [4].
Nghiên cứu của tác giả Lê Thành Lý và cộng sự (2007) tại bệnh Viện Chợ Rẫy trên 56 bệnh nhân XH do loét Đ HTT Forrest Ia, Ib, IIa, IIb. Sau nội cầm máu bằng tiêm Adrenalin 1/10000, bệnh nhân đ−ợc chia 2 nhóm dùng Esomeprazol tĩnh mạch hoặc Omeprazol. Kết quả cho thấy, tỷ lệ XH tái phát trong 3 ngày đầu và tỷ lệ tử vong giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng Esomeprazol so với nhóm chứng (0% so với 21,4% và 0% so với 3,6% với p<0,01), không có tr−ờng hợp nào phải chuyển phẫu thuật ở cả 2 nhóm [12].
Năm 2009, nghiên cứu đánh giá hiệu quả của Esomeprazol tĩnh mạch liều cao của tác giả Nguyễn Thị Thanh Bình trên 37 bệnh nhân XHTH do loét HTT Forrest Ib, IIa sau nội soi cầm máu thành công bằng Adrenalin 1/10000 cho thấy, tỷ lệ xuất huyết tái phát trong 72 giờ là 8,1% và không có tr−ờng hợp nào phải chuyển phẫu thuật cấp cứu hay tử vong [1].
Ch−ơng 2
Đối t−ợng và ph−ơng pháp nghiên cứu
2.1. Đối t−ợng nghiên cứụ
Chúng tôi tiến hành chọn bệnh nhân ủến khám vàủiều trị nội trú tại khoa Nội tổng hợp Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Khoa Tiêu Hóa Bệnh Viện Bạch
Mai từ tháng 12/2009 đến tháng 09/2010. 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
BN có triệu chứng XH ủường tiêu hóa trên: nôn máu, ủại tiện phân ủen hoặc máu đỏ.
Được chẩn ủoán xác ủịnh bằng nội soi có hình ảnh XH do loét HTT: đường kính ổ loét từ 0,5 - 2cm, phân loại Forrest Ia, Ib, IIa và IIb.
XHTH do loét HTT đD tiến hành cầm máu nội soi thành công bằng dung dịch Adrenalin 1/10.000.
Tuổi ≥ 16.
Bệnh nhân ủồng ý tham gia nghiên cứụ
2.1.2. Tiêu chuẩn loại bệnh nhân
Bị bệnh ác tính, nội soi nghi ngờ K dạ dày hoặc hẹp môn vị
Bệnh hô hấp hay gan, thận nặng
Có biến cố tim mạch lớn trong vòng 3 tháng tr−ớc đó.
Dùng NSAID, Aspirin và Clopidogrel trong vòng một tuần
Rối loạn ủông máu
ĐD đ−ợc dùng PPI loại khác để điều trị XHTH.
Xuất huyết ủường tiêu hóa do nguyên nhân khác xảy ra ủồng thờị
2.2. Ph−ơng pháp nghiên cứụ
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu dọc mô tả tiến cứụ
2.2.2. Quy trình nghiên cứu
• Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu ủược hỏi bệnh, khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cơ bản và làm bệnh án theo mẫu thống nhất.
- Sau khi đD đ−ợc tiêm cầm máu qua nội soi, bệnh nhân đ−ợc tiêm TM 40mg Rabeprazol, sau đó mỗi 6 giờ tiêm TM 20mg Rabeprazol trong vòng 72 giờ. Nếu bệnh nhân không chảy máu tái phát chuyển Rabeprazol uống 40mg/ngày tr−ớc ăn sáng trong 27 ngày tiếp theọ
- Không dùng các thuốc giảm tiết acid khác, thuốc trung hòa acid hoặc thuốc bọc dạ dày, vitamin K, Transamin.
- Truyền máu khi Hb < 80 g/l, ở ng−ời > 60 tuổi truyền máu khi Hb < 100 g/l.
• Đánh giá BN ở 3 thời ủiểm: vào viện (trong vòng 24 giờ), sau 72 giờ
và sau 30 ngàỵ
2.2.2.1. Hỏi bệnh:
Để phù hợp với mục tiêu của ủề tài, chúng tôi tập trung ủi sâu vào việc khai thác các dữ kiện sau:
Tuổi, giớị
Tiền sử bản thân:
+ Viêm loét dạ dày hành tá tràng + Xuất huyết tiêu hóa tr−ớc đó