Tổng
Tái xuất huyết
ức chế bơm Proton tốt hơn Kháng H2/Placebo tốt hơn
OR
Tổng
Phẫu thuật
ức chế bơm Proton tốt hơn Kháng H2/Placebo tốt hơn
1.4.5. Rabeprazol
1.4.5.1. Một số đặc điểm của Rabeprazol so với các thuốc ức chế bơm proton khác.
Mặc dù tất cả các PPI đều có hiệu quả cao trong việc kiểm soát acid dạ dày, nh−ng tác dụng kháng tiết của mỗi loại thuốc trong nhóm này không hoàn toàn giống nhau giữa các bệnh nhân. Điều này có liên quan đến sự khác biệt về gen trong việc chuyển hóa của các PPI [42]. Rabeprazol hầu nh− không chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 và ít phụ thuộc vào CYP2C19 so với các thuốc khác trong nhóm. Điều này dẫn tới sự ổn định hơn về tính chất d−ợc lý của Rabeprazol, ủặc biệt là những người có kiểu gen CYP2C19 đột biến. Mặt khác, do chuyển hóa ít phụ thuộc vào CYP2C19 nên Rabeprazol cũng hạn chế sự t−ơng tác với các thuốc khác chuyển hóa qua hệ thống cytochrome P450 [48].
D−ợc lực học của Rabeprazol đặc tr−ng bởi sự ức chế tiết acid dạ dày nhanh. Nghiên cứu của tác giả Pantoflickova năm 2003 so sánh tác dụng ức chế tiết acid của các PPI sau liều đầu tiên ở 18 nam giới khỏe mạnh có test H.P âm tính. Kết quả cho thấy, chỉ có Rabeprazol nhanh chóng nâng đ−ợc pH dạ dày lên 3,4 cao hơn hẳn pH 2,9 khi dùng Lansoprazol, pH 2,2 khi dùng Pantoprazol, pH 1,9 khi dùng Omeprazol và pH 1,3 khi dùng Placebo (p<0,05). Mặt khác, thời gian duy trì pH trung bình >4 của Rabeprazole khoảng 8 giờ dài hơn so với các PPI khác và placebo là 4,9; 2,9; 3,0 và 0,9 giờ với p< 0,05 [66]. pH dạ dày 3.4 2.9 2.2 1.9 1.3 0 1 2 3 4
RAB LAN PAN OME Placebo
Biểu đồ 1.3. Tác dụng ức chế acid dạ dày sau liều đầu tiên của các PPI (theo Pantoflickovạ 2003) [66]
Theo Horn, sau khi uống liều 20mg, thuốc nhanh chóng kiểm soát acid, tác dụng chống tiết bắt đầu xuất hiện trong vòng 1 giờ, hiệu quả tối đa đạt đ−ợc trong vòng 2-5 giờ. Sau tiêm liều đầu tiên 23-24 giờ, ức chế tiết acid cơ bản là 69% vàpH trung bình là 3.4, ức chế tiết acid kích thích bởi thức ăn là 82% và thời gian ức chế acid của thuốckéo dài đến 48 giờ. Thời gian thuốc có tác dụng d−ợc lý dài hơn nhiều so với thời gian bán hủy (khoảng 1-2 giờ) do sự liên kết kéo dài với enzym H+/K+ATPaseở thành dạ dàỵ Hiệu quả ức chế tiết acid tăng nhẹ khi dùng tiếp theo mỗi ngày một liều và đạt đến bình ổn sau 3 ngày[42].Tác giả Robinson M trong một nghiên cứu khác cũng nhận định sựức chế tiết acid
của Rabeprazol và Esomeprazol là nhanh hơn và bền vững hơn các PPI khác [68].
ở một nghiên cứu khác cho thấy Rabeprazol 20mg có hiệu quả ức chế bài tiết acid trong các điều kiện pH khác nhaụ Nghiên cứu của Fabio Pace và cs [35] năm 2007 thấy rằng: do có pKa cao nhất (~5) nên khi vào cơ thể Rabeprazol sẽ chuyển thành dạng hoạt động nhanh hơn các PPI khác.
pH 1,2: thời gian để Rabeprazole chuyển thành dạng hoạt động là 1,3 phút so với 2,0; 2,8; 4,6 phút của Lansoprozol, Omeprazol, Pantoprazol.
pH 5,1: Rabeprazole nhanh chóng kích hoạt ở 7,2 phút so với 90, 84, 282 phút của Lansoprozol, Omeprazol, Pantoprazol.
1.4.5.2. Một số nghiên cứu điều trị XH do loét Đ HTT bằng Rabeprazol.
Nghiên cứu của Javid G (2009) tại ấn Độ so sánh giữa uống và tiêm thuốc ức chế bơm proton để đánh giá pH dạ dày 72h ở BN loét Đ HTT chảy máu sau khi nội soi cầm máu thành công. Bệnh nhân đ−ợc phân ngẫu nhiên uống Rabeprazol 80mg, tiếp theo là 40mg mỗi 12h trong 72h hoặc tiêm tĩnh mạch 80mg, tiếp theo truyền tĩnh mạch 8mg/h trong72h. Với Omeprazol và Pantoprazol cũng với liều t−ơng tự. Kết quả: sau 72 giờ pH dạ dày trung bình của Rabeprazol uống là 6,1 so với 6,18 tiêm tĩnh mạch, t−ơng đ−ơng với các PPI khác và cao hơn nhóm không dùng thuốc ức chế bơm proton (pH chỉ khoảng 2,04) [46].
Nghiên cứu của Banejee R và cs [23] năm 2005 so sánh thời gian trung bình đạt đ−ợc pH>6 sau liều bolus tĩnh mạch đầu tiên của Rabeprazol, Omeprazol và Pantoprazol cho thấy Rabeprazol 20mg đạt đ−ợc pH>6 nhanh nhất chỉ sau 12 phút, so với Omeprazol 40mg sau 110 phút và Pantoprazol 40mg sau 312 phút.
Tiếp theo liều bolus tĩnh mạch đầu tiên, nếu tiêm Rabeprazol 20mg mỗi 12 giờ (2 lần/ngày) thời gian duy trì pH>6 là 48% và không có sự khác biệt đáng kể về thay đổi độ pH dạ dày khi tăng liều Rabeprazol lên 40mg mỗi 12
giờ. Nếu tiêm mỗi 8 giờ (3 lần/ ngày) thời gian duy trì pH>6 là 85% và tiêm mỗi 6 giờ thì thời gian đạt đ−ợc pH>6 là rất cao (gần 100%) trong 24 giờ. Nghiên cứu này cho thấy 3 điểm đáng l−u ý:
- Rabeprazol tiêm tĩnh mạch nhanh chóng đạt đ−ợc pH>6 (12 phút) - Tiêm tĩnh mạch Rabeprazol 20mg mỗi 6 giờ một lần đạt đ−ợc pH>6 trong phần lớn các tr−ờng hợp.
- Rabeprazol tiêm tĩnh mạch cũng duy trì đ−ợc pH>6 mà không phải truyền liên tục do đó không đòi hỏi trang bị máy bơm tiêm, đơn giản hóa việc điều trị.
Nghiên cứu của Tsuchiya và cs (1995) so sánh hiệu quả của Rabeprazol, Omeprazol và Lansoprazol trong việc ngăn chặn sản xuất urease của vi khuẩn H.P. Rabeprazol ức chế sản xuất urease của vi khuẩn H.P hiệu quả hơn Omeprazol hoặc Lansoprazol [73].
* Cùng với xu h−ớng chung trên thế giới các nghiên cứu điều trị bằng PPI tĩnh mạch liều cao sau nội soi cầm máu XHTH do loét Đ HTT ở Việt Nam cũng cho thấy những kết quả rất tốt về giảm tỷ lệ chảy máu tái phát, tỷ lệ tử vong cũng nh− tỷ lệ phẫu thuật cấp cứụ
Nghiên cứu của tác giả Nguyễn Văn Hạnh (2001) trờn 47 bệnh nhõn chảy mỏu nặng do loét Đ HTT sử dụng Omeprazol tiờm tĩnh mạch cho thấy, tỷ phẫu thuật cấp cứu ủể cầm mỏu giảm từ 59,6% ở nhúm khụng sử dụng Omeprazol xuống 2,1% so với ở nhúm sử dụng Omeprazol và tỷ lệ tử vong giảm có ý nghĩa từ 8,1% xuống cũn 2,1% [4].
Nghiên cứu của tác giả Lê Thành Lý và cộng sự (2007) tại bệnh Viện Chợ Rẫy trên 56 bệnh nhân XH do loét Đ HTT Forrest Ia, Ib, IIa, IIb. Sau nội cầm máu bằng tiêm Adrenalin 1/10000, bệnh nhân đ−ợc chia 2 nhóm dùng Esomeprazol tĩnh mạch hoặc Omeprazol. Kết quả cho thấy, tỷ lệ XH tái phát trong 3 ngày đầu và tỷ lệ tử vong giảm có ý nghĩa thống kê ở nhóm dùng Esomeprazol so với nhóm chứng (0% so với 21,4% và 0% so với 3,6% với p<0,01), không có tr−ờng hợp nào phải chuyển phẫu thuật ở cả 2 nhóm [12].
Năm 2009, nghiên cứu đánh giá hiệu quả của Esomeprazol tĩnh mạch liều cao của tác giả Nguyễn Thị Thanh Bình trên 37 bệnh nhân XHTH do loét HTT Forrest Ib, IIa sau nội soi cầm máu thành công bằng Adrenalin 1/10000 cho thấy, tỷ lệ xuất huyết tái phát trong 72 giờ là 8,1% và không có tr−ờng hợp nào phải chuyển phẫu thuật cấp cứu hay tử vong [1].
Ch−ơng 2
Đối t−ợng và ph−ơng pháp nghiên cứu
2.1. Đối t−ợng nghiên cứụ
Chúng tôi tiến hành chọn bệnh nhân ủến khám vàủiều trị nội trú tại khoa Nội tổng hợp Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Khoa Tiêu Hóa Bệnh Viện Bạch
Mai từ tháng 12/2009 đến tháng 09/2010. 2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
BN có triệu chứng XH ủường tiêu hóa trên: nôn máu, ủại tiện phân ủen hoặc máu đỏ.
Được chẩn ủoán xác ủịnh bằng nội soi có hình ảnh XH do loét HTT: đường kính ổ loét từ 0,5 - 2cm, phân loại Forrest Ia, Ib, IIa và IIb.
XHTH do loét HTT đD tiến hành cầm máu nội soi thành công bằng dung dịch Adrenalin 1/10.000.
Tuổi ≥ 16.
Bệnh nhân ủồng ý tham gia nghiên cứụ
2.1.2. Tiêu chuẩn loại bệnh nhân
Bị bệnh ác tính, nội soi nghi ngờ K dạ dày hoặc hẹp môn vị
Bệnh hô hấp hay gan, thận nặng
Có biến cố tim mạch lớn trong vòng 3 tháng tr−ớc đó.
Dùng NSAID, Aspirin và Clopidogrel trong vòng một tuần
Rối loạn ủông máu
ĐD đ−ợc dùng PPI loại khác để điều trị XHTH.
Xuất huyết ủường tiêu hóa do nguyên nhân khác xảy ra ủồng thờị
2.2. Ph−ơng pháp nghiên cứụ
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu dọc mô tả tiến cứụ
2.2.2. Quy trình nghiên cứu
• Tất cả các bệnh nhân nghiên cứu ủược hỏi bệnh, khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cơ bản và làm bệnh án theo mẫu thống nhất.
- Sau khi đD đ−ợc tiêm cầm máu qua nội soi, bệnh nhân đ−ợc tiêm TM 40mg Rabeprazol, sau đó mỗi 6 giờ tiêm TM 20mg Rabeprazol trong vòng 72 giờ. Nếu bệnh nhân không chảy máu tái phát chuyển Rabeprazol uống 40mg/ngày tr−ớc ăn sáng trong 27 ngày tiếp theọ
- Không dùng các thuốc giảm tiết acid khác, thuốc trung hòa acid hoặc thuốc bọc dạ dày, vitamin K, Transamin.
- Truyền máu khi Hb < 80 g/l, ở ng−ời > 60 tuổi truyền máu khi Hb < 100 g/l.
• Đánh giá BN ở 3 thời ủiểm: vào viện (trong vòng 24 giờ), sau 72 giờ
và sau 30 ngàỵ
2.2.2.1. Hỏi bệnh:
Để phù hợp với mục tiêu của ủề tài, chúng tôi tập trung ủi sâu vào việc khai thác các dữ kiện sau:
Tuổi, giớị
Tiền sử bản thân:
+ Viêm loét dạ dày hành tá tràng + Xuất huyết tiêu hóa tr−ớc đó
+ Hút thuốc lá, thuốc lào, uống rượụ
Thời gian phát hiện bệnh, mức ủộ và các thuốc ủang dùng.
2.2.2.2. Khám lâm sàng
- Mạch, huyết áp, da, niêm mạc, tinh thần.
- Đánh giá mức độ mất máu để có thái độ xử trí kịp thời
2.2.2.3. Cận lâm sàng
- Xét nghiệm cơ bản: công thức máu, chức năng gan, chức năng thận.
2.2.2.4. Nội soi dạ dày tá tràng
- Nội soi Đ HTT đ−ợc tiến hành trong vòng 24 giờ kể từ khi bệnh nhân nhập viện, với điều kiện huyết động bệnh nhân ổn định: mạch <100 lần/phút, huyết áp tối đa >100mgHg.
- Đánh giá mức ủộ chảy máu ổ loét HTT qua nội soi bằng phân loại của Forrest năm 1974 (ủược hội nghị nội soi ở Mỹ bổ sung năm 1991).
+ Forrest Ia - chảy máu thành tia
+ Forrest Ib - máu chảy liên tục, không tự cầm + Forrest IIa - thấy mao mạch ởủáy ổ loét + Forrest IIb - cục máu ủông dính ởủáy ổ loét + Forrest IIc - vệt bầm ủen
+ Forrest III - soi chỉ có tổn thương loét - Đánh giá tổn th−ơng viêm dạ dày phối hợp
- Đánh giá nhiễm H.P bằng test urease và mô bệnh học
2.2.2.5. Ph−ơng tiện, kỹ thuật nội soi
- Máy nội soi Olympus của Nhật Bản ký hiệu EVIS EXERAII CV 160, Pentax PK1.
- Các dụng cụ kèm theo máy soi:
+ Kim tiêm cầm máu MN-IK 21G với chiều dài mũi kim là 4mm, đ−ờng kính 18-23 gauges
+ Dung dịch Natriclorua 10% đóng chai 100ml + N−ớc cất đóng chai 250ml
+ Adrenalin 1‰, ống 1ml dùng để pha thuốc tiêm cầm máụ - Cách pha dung dịch Adrenalin 1/10.000:
+ Dung dịch Natriclorua 10%: 0,9ml + Dung dịch Adrenalin 1‰: 1ml + N−ớc cất: 8,1ml
- Kỹ thuật tiêm: sử dụng bơm tiêm 10ml tiêm qua dụng cụ xung quanh vị trí ổ loét chảy máu cho đến khi niêm mạc phồng lên, đổi màụ Tuỳ theo mức độ chảy máu, kích th−ớc ổ loét mà định liều của mỗi mũi tiêm và số mũi tiêm, trung bình mỗi vị trí tiêm 1-2ml.
- Tiêm cầm máu thành công khi máu không còn chảy ra từ ổ loét [17].
2.2.2.6. Tiêu chuẩn đi cầm máu [64] + Hình ảnh nội soi đD cầm đ−ợc máu + Mạch, huyết áp ổn định
+ Không nôn máu hoặc sonde dạ dày không có máu + Hb không giảm
2.2.2.7. Tiêu chuẩn chẩn đoán xuất huyết tái phát [5],[29]
Xuất huyết tái phát đ−ợc xác định khi bệnh nhân có các triệu chứng sau : - Nôn máu và/hoặc đi ngoài phân đen xuất hiện trở lại
- Sốc: mạch >100 l/p, HATĐ <100mmHg - Hb máu giảm >20 g/l trên 24 giờ - Soi dạ dày xác định chảy máu tái phát.
Bệnh nhân có biểu hiện xuất huyết tái phát đ−ợc nội soi điều trị lần 2. Chỉ định phẫu thuật nếu nội soi điều trị thất bạị
2.2.2.8. Thang điểm Rockall (theo Rockall et al, Lancet. 1996 )[69] Bảng 2.1: Thang điểm Rockall
Chỉ số Điểm Tuổi < 60 0 60 – 79 1 ≥ 80 2 Sốc Nhịp tim > 100 lần/phút 1 HATĐ < 100 mmHg 2 Bệnh đi kèm
Thiếu máu cơ tim, suy tim, các bệnh nặng khác 2
Điểm số lâm sàng
Suy thận, suy gan, di căn ung th− 3
Hình ảnh nội soi Thang
điểm đầy đủ
Không thấy tổn th−ơng, rách tâm vị 0 Lóet dạ dày, tá tràng, vết trợt, viêm thực quản 1 Ung th− đ−ờng tiêu hóa trên 2
Dấu hiệu chảy máu trên nội soi
ổ lóet đáy sạch, chấm đen phẳng tại ổ lóet 0
Máu ở đ−ờng tiêu hóa trên, đang chảy máu, có
điểm mạch, cục máu đông
2
Chúng tôi sử dụng thang điểm Rockall để đánh giá các nguy cơ đối với bệnh nhân [69].
Tổng điểm < 3: tiên l−ợng tốt.
Tổng điểm ≥ 6: nguy cơ xuất huyết tái phát caọ Tổng điểm > 8: nguy cơ tử vong cao
2.2.3. Các thông số nghiên cứu
2.2.3.1. Đặc điểm chung của nhóm nghiên cứu
Tuổi bệnh nhân: đ−ợc chia thành các nhóm tuổi - 16 đến 19 tuổi - 20 đến 29 tuổi - 30 đến 39 tuổi - 40 đến 49 tuổi - 50 đến 59 tuổi - 60 đến 69 tuổi - 70 đến 79 tuổi - ≥ 80 tuổi Giới tính: Nam và Nữ
2.2.3.2. Hình ảnh ổ loét hành tá tràng chảy máu trên nội soi
Phân loại theo bảng phân loại của Forrest ẠH (Hội nội soi Mỹ bổ sung năm 1991): Forrest Ia, Ib, IIa và IIb.
2.2.3.3. Kết quả điều trị trong 72 giờ và sau 30 ngày
- Tỷ lệ xuất huyết đD đ−ợc kiểm soát/ xuất huyết tái phát. - Tỷ lệ tử vong
- Tỷ lệ phẫu thuật do xuất huyết tái phát
- Tỷ lệ ủiều trị nội soi lần 2 do xuất huyết tái phát - Tỷ lệ liền ổ loét ở thời điểm 30 ngày.
2.2.3.4. Các biến số phụ
- Sốủơn vị máu cần truyền - Thời gian nằm viện
2.2.3.5. Tác dụng phụ của thuốc
Là những tác dụng không mong muốn tr−ớc dùng thuốc không có, chỉ sau khi dùng mới xuất hiện:
- Toàn thân:ủau ủầu, ủau cơ, chán ăn, buồn nôn, ỉa lỏng.
- Tại chỗ tiêm: ngứa, sẩn đỏ, phỏng n−ớc, viêm mạch.
2.3. Xử lý và phân tích số liệu
Các số liệu nghiên cứu ủược xử lý trên máy vi tính với phần mềm SPSS 15.0 Các thuật toán ủược sử dụng:
- Tính tỷ lệ phần trăm (%).
- Tính giá trị trung bình vàủộ lệch chuẩn. - So sánh các giá trị trung bình và tỷ lệ %.
- Sử dụng các test thống kê: t student, khi bình ph−ơng.
2.4. Đạo đức nghiên cứu
- Có bản cam kết dùng thuốc theo phác đồ nghiên cứu
- Thuốc Rabeprazol (Rabeloc) tiêm và uống đ−ợc sử dụng miễn phí - Bệnh nhân có thể rút lui khỏi nghiên cứu bất cứ khi nào
Tóm tắt sơ đồ nghiên cứu
XHTH do loột Đ HTT
Hồi sức ổn định Nội soi
Loét HTT Forrest Ia, Ib, IIa, IIb
Nội soi cầm máu (Tiêm Adrenalin 1/10000)
Tiêm Rabeprazol bolus 40mg + 20mg mỗi 6h kéo dài trong 72h
Nội soi cầm máu lần 2 XH tái phát
Rabeprazol uống 20mg/ngày tr−ớc ăn sáng 30 phút
Không XH tái phát
Thành công
Thất bại Ra viện sau 3 ngày
Chuyển ngoại Soi lại sau 30 ngày
Formatted: Portuguese (Brazil)
Formatted: German (Germany)
Ch−ơng 3
Kết quả nghiên cứu
Trong thời gian từ tháng 12/2009 đến tháng 09/2010, tại khoa Nội tổng hợp Bệnh viện Đại học Y Hà Nội và Khoa Tiêu Hóa Bệnh Viện Bạch Mai có 45 bệnh nhân xuất huyết do loét hành tá tràng Forrest Ia, Ib và IIa, IIb đủ tiêu chuẩn nhận vào nghiên cứu của chúng tôị Qua phân tích chúng tôi thu đ−ợc