ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
4.2. CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ VÀ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHẤT LƯỢNG ĐIỀU TRỊ
4.2.2. YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHẤT LƯỢNG ĐIỀU TRỊ 1. Chẩn đoán hình ảnh
Trong nghiên cứu này, chúng tôi không tính các chỉ số độ nhạy, độ đặc hiệu và độ chính xác của chẩn đoán hình ảnh so với chẩn đoán giải phẫu bệnh vì đó không phải mục đích nghiên cứu của chúng tôi. Chúng tôi chỉ đánh giá mức độ ảnh hưởng của chẩn đoán hình ảnh đến điều trị theo phác đồ SIOP 2001 trong điều kiện thực tế tại bệnh viện Nhi trung ương.
Chẩn đoán hình ảnh có vai trò quan trọng khi áp dụng phác đồ SIOP 2001: trừ những bệnh nhân dưới 6 tháng tuổi, bệnh nhân có khối u thận vỡ hoặc khối u nằm ngoài thận; hướng điều trị của đại đa số bệnh nhân phụ thuộc vào chẩn đoán hình ảnh. Nếu chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thận, bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật. Nếu chẩn đoán hình ảnh là bệnh khác u nguyên bào thận, bệnh nhân sẽ được phẫu thuật ngay.
Nhiều tác giả đã nghiên cứu khả năng chẩn đoán hình ảnh có thể chẩn đoán phân biệt u nguyên bào thận với các bệnh lý khác ở thận, tuy vậy cho đến nay cũng chưa cú cỏc tiờu chớ thật rừ ràng để xỏc định khi nào là u nguyên bào thận, khi nào là bệnh khác . Trong các bài báo đã đăng, các tác giả cũng chỉ đưa hình ảnh điển hình, nêu một số đặc điểm đặc trưng của u nguyên bào thận tuy vậy không phải trường hợp u nguyên bào thận nào cũng có các đặc điểm điển hình như vậy . Sarcoma tế bào sáng thận là một bệnh ác tính thường gặp thứ 2 sau u nguyên bào thận, tuy vậy không có sự khác biệt về hình ảnh trên siêu âm và CT so với u nguyên
bào thận . Các bệnh lý khác như thận dạng rhabdoid và carcinoma thận có hình ảnh cũng khó phân biệt với u nguyên bào thận .
Trong các bài báo được công bố của SIOP, chẩn đoán hình ảnh đúng với chẩn đoán giải phẫu bệnh trong khoảng 95% các trường hợp . Tuy vậy 5% này không bao gồm các trường hợp ung thư khác của thận như sarcoma tế bào sáng thận, u thận dạng rahbdoid là những trường hợp có tiờn lượng xấu hơn rừ rệt và cần điều trị khỏc với u nguyờn bào thận sau phẫu thuật . Nghiên cứu ở Anh và Đức, là các nước thành viên của SIOP, cho thấy: với những trường hợp có chẩn đoán hình ảnh là u nguyên bào thận, kết quả giải phẫu bệnh có tương ứng 12% và 7,8% là các bệnh khác . U nguyên bào thần kinh nếu được chẩn đoán nhầm là u nguyên bào thận và được điều trị hóa chất trước phẫu thuật có tiên lượng kết quả không khác với các trường hợp được phẫu thuật ngay, tuy vậy bệnh nhân phải trải qua 4 tuần điều trị hóa chất không cần thiết . SIOP khắc phục tình trạng này bằng cách các cơ sở gửi hình ảnh phim CT cho các chuyên gia chuyên sâu xem và kết luận. Đồng thời SIOP cũng chấp nhận các ung thư thận khác như sarcoma tế bào sáng, u thận dạng rhabdoid được điều trị trước phẫu thuật như u nguyên bào thận. Theo chúng tôi, cách tiếp cận như vậy là hợp lý khi tỉ lệ u nguyên bào thận trong các ung thư thận lên đến 90% hoặc hơn theo số liệu gần đây nên các ung thư thận khác giống u nguyên bào thận ít gặp: sarcoma tế bào sáng 4%, u thận dạng rhabdoid 2% .
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cho thấy: khi áp dụng phác đồ SIOP 2001, chúng tôi có tỉ lệ ung thư khác được điều trị như u nguyên bào thận trước phẫu thuật là 21,7%, cao hơn nhiều so với SIOP. Chúng tôi có 10/13 trường hợp u nguyên bào thận được phẫu thuật ngay do chẩn đoán hình ảnh là bệnh khác. Trong đó chỉ có 1/10 là u nguyên bào thận ngoài thận, việc chẩn đoán hình ảnh không xác định được là u nguyên bào thận
là dễ hiểu. Kết quả của 1 nghiên cứu tại Mỹ cho thấy chẩn đoán hình ảnh u nguyên bào thận dựa trên CT chính xác 82% .
Chúng tôi nhìn nhận lý do khách quan và có lẽ quan trọng nhất là tỉ lệ u nguyên bào thận/các ung thư thận được phẫu thuật tại bệnh viện Nhi trung ương không cao như của SIOP và tỉ lệ các ung thư thận khác có hình ảnh giống u nguyên bào thận khá cao. Các bệnh nhân được lấy vào nghiên cứu của chúng tôi trong thời gian từ 7-2008 đến 12-2012 và các đồng nghiệp ở khoa giải phẫu bệnh đã tiến hành nghiên cứu phân loại ung thư thận từ 5-2009 đến 10-2012. Kết quả trên 74 bệnh nhân có u tại thận cho thấy: u nguyên bào thận chỉ chiếm 64,9% các ung thư thận . Số liệu này khỏc biệt rừ rệt với số liệu của SIOP và NWTS, tuy vậy một nghiờn cứu tại Mỹ cho thấy u nguyên bào thận chỉ chiếm 73,9% (68/92) ung thư thận . Trong nghiên cứu của chúng tôi, với 60 u nguyên bào thận đã có tới 10 trường hợp (8 sarcoma tế bào sáng, 2 u thận dạng rhabdoid) có hình ảnh giống hoặc khó phân biệt với u nguyên bào thận đã được điều trị hóa chất trước phẫu thuật.
Như vậy có thể khẳng định: sai số của chẩn đoán hình ảnh với chẩn đoán giải phẫu bệnh trong nghiên cứu của chúng tôi lớn hơn so với SIOP là do tỉ lệ u nguyên bào thận thấp và tỉ lệ sarcoma tế bào sáng, u thận dạng rhabdoid cao hơn so với số liệu của SIOP.
Chúng tôi cho rằng rất khó để nâng cao mức độ phù hợp giữa chẩn đoán hình ảnh và chẩn đoán giải phẫu bệnh khi mà các đồng nghiệp ở SIOP có nhiều kinh nghiệm và hoàn cảnh làm việc thuận lợi hơn đã ghi nhận là không thể phân biệt được bằng chẩn đoán hình ảnh giữa u nguyên bào thận và sarcoma tế bào sáng thận, một số ung thư thận khác . Để khắc phục tình trạng tỉ lệ u nguyên bào thận được phẫu thuật ngay cao, có thể áp dụng phương thức đơn giản hơn là nếu chẩn đoán hình ảnh là ung thư thận, sẽ điều trị hóa chất trước phẫu thuật. Như vậy sẽ có rất ít u nguyên bào thận được phẫu thuật ngay, đảm bảo mục đích của phác đồ SIOP
2001, nhưng hầu hết các u thận khác (lành tính hoặc ác tính và chiếm tới 1/3 các u thận vào Bệnh viện Nhi trung ương) sẽ được điều trị hóa chất trước phẫu thuật như u nguyên bào thận. Đợt điều trị này không cần thiết với các u lành tính và ít có tác dụng với các u thận khác do chế độ điều trị hóa chất của các ung thư này khác hẳn u nguyên bào thận.
Như vậy, có thể kết luận rằng, do hoàn cảnh khách quan của dịch tễ các u ở thận, việc thực hiện phác đồ SIOP 2001 có rất nhiều khó khăn liên quan đến chẩn đoán hình ảnh.
4.2.2.2. Chẩn đoán giải phẫu bệnh
Theo đánh giá của chúng tôi, việc chẩn đoán giải phẫu bệnh theo các tiêu chuẩn của SIOP là khó khăn hơn so với NWTS, do với SIOP khối u đã thay đổi sau điều trị hóa chất, đồng thời bác sĩ giải phẫu bệnh cũng phải ước lượng tỉ lệ thể tích hoại tử so với thể tích chung của khối u, tỉ lệ % tính theo thể tích của các dòng tế bào khi đọc tiêu bản . Đây là những khó khăn thách thức lớn và các chuyên gia giải phẫu bệnh hàng đầu của SIOP như GS Bengt Sandstedt (nguyên trưởng ban giải phẫu bệnh của nghiên cứu u thận –SIOP) và GS Gordan Vujanic (hiện tại là trưởng ban giải phẫu bệnh của nghiên cứu u thận-SIOP) ghi nhận và đã đưa ra các hướng dẫn khắc phục .
Khi áp dụng trong thực tế, ngay tại các nước châu Âu, ở các trung tâm lớn, việc phân loại giai đoạn và mô bệnh học u nguyên bào thận nói riêng cũng như ung thư thận nói chung cũng có những sai sót nhất định. SIOP đã áp dụng nguyên tắc xem lại chẩn đoán về giai đoạn và mô bệnh học bằng cách tất cả các cơ sở, bệnh viện điều trị của SIOP đều phải gửi mẫu tiêu bản về trung tâm để các chuyên gia hàng đầu xem lại . Tại hội nghị SIOP 2011, kết quả cho thấy, tỉ lệ chênh lệch về giai đoạn và nhóm mô bệnh học là không nhỏ, cho dù không phải bất cứ trường hợp nào sai cũng làm ảnh hưởng đến chế độ điều trị . Ví dụ: nếu sai trong việc quyết định tổ chức u là dạng nào trong nhóm nguy cơ trung bình với nhau
không ảnh hưởng đến phác đồ điều trị sau phẫu thuật, tuy vậy, gây sai số cho việc nghiên cứu bởi các dạng khác nhau trong nhóm nguy cơ trung bình có tiên lượng khác nhau và kết quả điều trị của nghiên cứu này sẽ dẫn đến những thay đổi về điều trị của nghiên cứu tiếp theo. Tương tự là như vậy với các nhóm nguy cơ khác. Cụ thể có 77% trường hợp được gửi mẫu để xem lại về chẩn đoán. Trong đó có 490/2125 (23%) có sự khác biệt về chẩn đoán mô bệnh học giữa cơ sở và trung tâm, bao gồm 201/2125(9,5%) làm ảnh hưởng đến chế độ điều trị và 289/2125 (13,6%) không làm ảnh hưởng đến việc điều trị. Về giai đoạn, có 344/2216 trường hợp có sự khác biệt về giai đoạn giữa cơ sở và trung tâm, trong đó 165 (7,4%) cơ sở chẩn đoán ở giai đoạn cao hơn và 179 (8,1%) cơ sở chẩn đoán ở giai đoạn thấp hơn so với trung tâm. Tổng hợp lại có đến 25% các trường hợp cơ sở có chẩn đoán sai về giai đoạn hoặc tính chất mô bệnh học (có trường hợp vừa sai về giai đoạn vừa sai về mô bệnh học) tuy vậy do SIOP có chế độ xem lại chẩn đoán và trả lời kết quả trong thời gian 1- 2 ngày kể từ khi nhận được bệnh phẩm, phần lớn bệnh nhân đã được điều trị phù hợp .
Tại bệnh viện Nhi trung ương, các đồng nghiệp ở khoa giải phẫu bệnh chưa có nghiên cứu nào tương tự SIOP để đánh giá và kết luận về chất lượng đọc tiêu bản giải phẫu bệnh u nguyên bào thận theo tiêu chuẩn của SIOP. Tuy vậy có thể nói rằng, với hoàn cảnh làm việc khó khăn hơn các đồng nghiệp ở các nước phát triển, khả năng chất lượng chẩn đoán giải phẫu bệnh của chúng tôi tốt hơn ở các trung tâm, bệnh viện của SIOP là rất khó. Tuy được sự hỗ trợ về chuyên môn của GS Bengt Sandstedt, đã và đang đảm nhiệm việc xem lại tiêu bản cho các trung tâm của SIOP, nhưng chúng tôi không có khả năng hội chẩn lại và có trả lời kết quả xem lại nhanh. Các đồng nghiệp của chúng tôi có thể gửi hình ảnh tiêu bản qua internet để hội chẩn chứ không có khả năng gửi mẫu bệnh phẩm như các trung tâm của SIOP đang làm, do đó cũng hạn chế mức độ chính xác
của hội chẩn. Đây là một khó khăn nếu áp dụng phác đồ điều trị của SIOP cho các nước đang phát triển.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, kết quả điều trị của các bệnh nhân được phẫu thuật ngay cao hơn so với các trường hợp được điều trị hóa chất trước phẫu thuật. Sự khác biệt này còn được thể hiện là các bệnh nhân được phẫu thuật ngay, tất cả được phân nhóm mô bệnh học nguy cơ trung bình, có kết quả điều trị tốt hơn so với các bệnh nhân thuộc nhóm nguy cơ trung bình được điều trị hóa chất trước. Các trường hợp phẫu thuật ngay có nguy cơ trung bình có thể trở thành nguy cơ thấp và cao nếu được điều trị hóa chất trước phẫu thuật. Theo kết quả của SIOP (Vujanic, Sandstedt) và chúng tôi, tỉ lệ nhóm nguy cơ cao luôn cao hơn nhóm nguy cơ thấp, nghĩa là về lý thuyết, các trường hợp nguy cơ trung bình sau phẫu thuật ngay sẽ có phân bố nhóm nguy cơ mô bệnh học kém thuận lợi hơn so với nhóm nguy cơ trung bình sau điều trị hóa chất và kết quả khó có thể tốt hơn. Mặc dù những sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê, 2 nhóm bệnh nhân không phân nhóm ngẫu nhiên nhưng cũng là cơ sở để có thể đặt câu hỏi là có thể nhóm được điều trị hóa chất trước phẫu thuật có tỉ lệ bệnh nhân điều trị không phù hợp với tình trạng của bệnh (cụ thể là nhẹ hơn tình trạng thực) cao hơn nhóm được phẫu thuật ngay và do đó kết quả điều trị kém hơn?
Như vậy, phân loại nhóm nguy cơ mô bệnh học theo SIOP có tác dụng giúp cho việc điều trị sau phẫu thuật phù hợp hơn với tình trạng bệnh.
Tuy vậy việc phân loại theo SIOP khó khăn, phức tạp hơn so với theo NWTS và do đó, khả năng mắc sai sót có ảnh hưởng đến phác đồ điều trị là cao hơn so với phân loại của NWTS.
4.2.2.3. Khả năng thực hiện đúng phác đồ SIOP 2001:
Để thực hiện được đúng phác đồ, cần có sự hợp tác, tuân thủ đúng hướng dẫn của cha mẹ bệnh nhân cũng như năng lực chuyên môn của cơ sở y tế.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, đã có 67 bệnh nhân được điều trị hóa chất trước phẫu thuật nhưng có 7 bệnh nhân không được phẫu thuật.
Trong đó 2 bệnh nhân tử vong khi đang điều trị: 1 do sốc phản vệ với kháng sinh khi có viêm phế quản phổi, 1 có suy đa tạng, 2 bệnh nhân có tình trạng chung nặng lên, gia đình bỏ điều trị. Ngoài 4 bệnh nhân nặng lên hoặc tử vong, có 3 bệnh nhân bỏ điều trị khi tình trạng chung vẫn ổn định. Tỉ lệ tử vong cũng như bỏ điều trị trước phẫu thuật là cao so với số liệu của SIOP, đặc biệt là trong các nghiên cứu của SIOP hầu như không có bệnh nhân bỏ điều trị.
Để thực hiện đúng phác đồ SIOP, cần có sự hợp tác và chuyên môn cao của tất cả các chuyên khoa liên quan. Trong nghiên cứu của chúng tôi, theo định hướng của chẩn đoán hình ảnh, tỉ lệ ung thư khác được chẩn đoán là u nguyên bào thận và ngược lại là khá cao. Để có thể đảm bảo chất lượng điều trị như của SIOP, chất lượng chẩn đoán hình ảnh cần được nâng cao hơn nữa hoặc thay đổi cách tiếp cận. Về ngoại khoa, việc phẫu thuật không chỉ đơn thuần là cắt bỏ khối u và sinh thiết các tổ chức xung quanh mà còn cần chú ý thực hiện đúng hướng dẫn. Ví dụ như không chỉ sinh thiết 1 hoặc vài hạch mà cần lấy tất cả các hạch quanh thận. Nghiên cứu của Zhuge cho thấy: số lượng hạch được sinh thiết tỉ lệ thuận với kết quả điều trị . Điều này được giải thích bởi nếu sinh thiết nhiều hạch sẽ đảm bảo không bỏ qua những trường hợp di căn hạch, như vậy tránh các trường hợp ở giai đoạn III được đánh giá và điều trị như giai đoạn II. Chất lượng chẩn đoán giải phẫu bệnh cũng cần phải được nâng cao để đáp ứng những khó khăn khi khối u có sự thay đổi dưới tác động của hóa chất. Việc điều trị và chăm sóc nội khoa, xạ trị cũng đòi hỏi đội ngũ nhân viên y tế được đào tạo chuyên sâu. Phác đồ SIOP 2001 có nhiều chế độ điều trị hóa chất do việc phân giai đoạn, phân nhóm mô bệnh học khá phức tạp, nhiều trường hợp cần thảo luận cụ thể. Đặc biệt là những trường hợp tái phát hoặc ở giai đoạn V, chế độ điều trị phải linh
hoạt. Rất may là trong quá trình áp dụng phác đồ này, chúng tôi có sự trao đổi và hỗ trợ từ ban đầu của các đồng nghiệp Thụy điển, đã có nhiều kinh nghiệm sử dụng và sau đó là GS Graf Norbert, chủ tịch ủy ban u thận của SIOP. Chúng tôi cho rằng trong thời gian áp dụng phác đồ SIOP 2001, mặc dù có nhiều khó khăn nhưng chúng tôi đã thực hiện được tương đối sát với các yêu cầu của phác đồ. Kết luận này cũng được nhất trí bởi các đồng nghiệp Thụy điển tham gia vào dự án hợp tác giữa bệnh viện Nhi trung ương và bệnh viện đại học Lund, Thụy điển.
4.3. PHÂN TÍCH, ĐỀ XUẤT LỰA CHỌN PHÁC ĐỒ ĐIỀU TRỊ