D. Điểm chảy phải từ 75 °c đến 78 °c (Phụ lục 6.7).
Dung dịch s phải trong (Phụ lục 9.2) và không đậm hơn màu của dung dịch màu mầu Đ6 hoặc Nố (Phụ lục 9.3,
màu của dung dịch màu mầu Đ6 hoặc Nố (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Chuẩn bị các dung dịch ngay trước khi dùng.
Dung môi pha mâu: Pha loãng 4,0 ml acid hydrocỉoric (TT) thành 1000 ml bằng methanoỉ (TT).
Pha động A : Dung dịch tetrabutyìamoni hvdrosidýat 2,72%. Pha dộng B: Acetonỉtriỉ (TTị).
ITRAC0NAZỌL ................................
Dung dịch thử: Hịa tan 100 mg chể phẩm trong dung mơi
pha mẫu và pha lỗng thành 10,0 ml với cùng dung mơi.
Dung dịch đối chiểu (ỉ): Pha loãng 1,0 ml dung dịch thử
thành 100,0 ml với cùng mơi pha mẫu. Pha lỗng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml với dung môi pha mẫu.
Dung dịch đổi chiểu (2): Hòa tan 10 mg itraconazol chuẩn
dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống (có chứa các tạp B, c, D, E, F và G) trong 1 ml dung mơi pha mẫu.
Điều kiện sắc ký:
Cột kích thước (10 cm X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh base-
deactivated end-capped octadecylsiỉyl siỉica geỉ dùng cho sắc ký (3 pm hoặc 3,5 pm).
Nhiệt độ cột: 30 °c.
Detector quang phổ tử ngoại đặt ở bước sóng 225 nm. Tốc độ dịng: 1,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 10 pl.
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc kỷ theo chương trình dung mơi như sau:
Thịi gian Pha động A Pha động B
(min) (% tt/tt) (% tt/tt)
0 - 2 80 20
2 -2 2 80 — 50 20 — 50
22 -2 7 50 50
Định tính các tạp chất: Sử dụng sấc ký đồ cung cấp kèm theo itraconazol chuẩn dùng để kiểm tra tính phù hợp của hệ thống và sắc ký đồ thu được từ dung dịch đổi chiếu (2) để định tính các tạp chất B, c, D, E, F và G.
Thời gian lưu tương đối so với itraconazoi (thời gian lưu khoảng 14 min): Tạp chất B khoảng 0,7; tạp chất c và D
khoảng 0,8; tạp chất E khoảng 0,9; tạp chất F khoảng 1,05; tạp chất G khoảng 1,3.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trền sắc ký đồ cùa dung dịch đối chiếu (2), tỷ số đỉnh - hõm (Hp/Hv) không được dưới 1,5, trong đó Hp là chiều cao của đình pic tạp chất F và Hv là chiều cao của đáy hõm phân tách hai pic tạp chất F và pic itraconazol.
Giới hạn:
Tạp chất B, G: Với mỗi tạp chất, diện tích pic khơng được lớn hơn 3 lần diện tích của pỉc chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,3 %).
Tạp chất E: Diện tích pic tạp chất E khơng được lớn hơn 2 lân diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đổi chiếu (1) (0,2 %).
Tổng tạp chất c và D: Không được lớn hơn 3 lần diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ dung dịch đối
chiếu ( I ) ( 0 ,3 % ) .
Các tạp chất khác: Với mỗi tạp chất, diện tích pic khơng lớn hơn diện tích của pic chính trên sắc ký đồ thu được từ đung dịch đối chiếu (1) (0,1 %).
Tổng diện tích các pic tạp chất: Không lớn hơn 8 lần diện tích cùa pic chính trên sác ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (1) (0,8 %).
........ ............1
DƯỢC ĐIỂN VIỆT NAM V • Bỏ qua các pic có diện tích nhị hơn 0,5 lần diện tích cùa pic chính trên sẳc ký đồ thu được từ dung dịch đối chiếu (0 (0 ,0 5 % ). Ghi chù: Tạp chất A: 4-[4-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-l-yl]phenyl]-2- [(1RS}-1 -methylpropy]]-2,4-dthydro-3//-1,2,4-tríaz-3-on. Tạp chất B: 4-[4-[4-[4-[[cữ-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(4//-1,2,4- triazol-4-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyì] piperazm-l-yl]phenyl]-2-[(li?5)-l-methylpropỵl]-2,4-dihydro- 3//-1,2,4-triazol-3-on. Tạp chất C: 4-[4-[4-[4-[[cữ-2-(2,4-dicloropheny])-2-(l//-l,2,4- tríazol-1 -yImethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin- l-yl]phenyl]-2-propyl-2,4-dihydro-3//-l,2,4-triazol-3-on. Tạp chất D: 4-[4-[4-[4-[[cữ-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(líM,2,4- triazoỉ-l-ylmethyl)-l,3-đioxolan-4-yl]methoxy]pheny]]piperazin- 1 -yl]phenyl]-2-(l -m ethylethyl)-2,4-dihydro-3//-1,2,4- triazol-3-on. Tạp chất E: 4-[4-[4-[4-[[/ram,-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(l//-1,2,4- triazol-1 -ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyỉj
pỉperazin-1 -yl]phenyl]-2-[( 1 /?S)-l-methylpropỵl]-2,4-dihydro- 3//-l,2,4-triazol- 3-on.
Tạp chất F: 2-butyl-4-[4-(4-[4-[[cừ-2-(2,4-dicloropheny])-2-(l//. 1.2.4- triazol-l-ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl] piperazin- l-yl]phenyl]-2,4-dihydro-3//- l,2,4-triazol-3-on.
Tạp chất G: 4-[4-[4-[4-[[cữ-'2-(2,4-diclorophenyl)-2-(l//- 1.2.4- triazol-l -ylmethyl)-! ,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl] piperazin-ỉ-yl]phenyl]-2-[[ci.s-2-(2,4-diclorophenyl)-2-(líf-
1.2.4- triazol-l -ylmethyl)-l,3-dioxolan-4-yl]methyl]-2,4- dihydro-3//-l ,2,4-triazol-3-on.
Mất khối lượng do làin khô
Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6). (1,000 g; 105 °C; 4 h).
Tro sulĩat
Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương phảp 2). Dùng 1,0 g chế phẩm.
Định lượng
Hòa tan 0,300 g chế phẩm trong 70 ml hồn hợp gồm 1 thể tích acid acetic khan (TT) và 7 thể tích butan-2-on (TT)
bàng cách khuấy mạnh trong ít nhất 10 min. Chuẩn độ bằng dung dịch acidpercỉoric 0,1 N (C Đ ), xác định điểm két thúc bằng phương pháp chuẩn độ đo điện thế (Phụ lục 10.2) và chuẩn độ đen bước nhảy thế thứ hai.
1 ml dung dịch acidpercỉoric 0, ỉ N (CĐ) tương đương với 35,3mgC35H38Cl2N80 4. Bảo quản T ro n g b ao bì kín, trán h án h sáng. Loại thuốc Chống nấm. Chế phẩm Nang. 526
n a n g it r a c o n a z o l
Capsuỉae ỉtraconaioỉi
Là nang cứng chứa itraconazol.
Chể phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận "Thuốc nang" (Phụ lục 1.13) và cảc yêu câu sau đây:
Hàm lượng itraeonazol, C3SH38C12N80 4, từ 95,0 % đến 105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.
Định tính
Trong mục Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ cùa đung dich thừ phải có thời gian íưu tương ứng với thời gian lưu cùa pic itraconazol trên săc ký đô của đung dịch chuần. Tạp chẩt liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3). Điều kiện sắc ký- như mô tâ trong phân Định lượng.
Pha độngA: Dung dịch tetrabutyỉamoni hydrosuỉfat ồ, 02 M. Pha động B: Acetonitriỉ (TY).
Dung dịch thử: Cân chính xảc một lượng bột viên, hòa tan
với hỗn họp methanol - tetrahydrofuran (4 : 1), pha loăng
với cùng dung môi để thu được dung dịch có nồng độ itraconazoỉ chính xác khoảng 2 mg/ml, lọc.
Dung dịch đối chiếu: Pha loãng 1,0 mỉ dung dịch thử trong
vừa đủ 200 ml hỗn hợp methanoỉ - tetrahvdro/uran (4 : 1).
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc kỷ theo chương trình dung mồi như sau: pựợcĐIỀN VIỆTNAM V
Thịi gian Pha động A Pha động B (min) (% tt/u) (% tt/tt) 0 80 20 20 60 40 25 60 40 30 50 50 44 50 50 45 80 20 50 80 20
Tiên hành sắc ký với dung dịch đổi chiếu. Điều chình độ nhạy của hệ thống sao cho chiều cao cùa pic chính trên sắc ký đồ thu được ít nhất bằng 20 % thang đo.
Tiên hành sắc ký lần lượt với dung dịch đối chiếu và dung dịch thử, với điều kiện sắc ký như mô tả, thời gian lưu của itraconazol khoảng 23 min.
Trên sắc ký đồ thu được của dung địch thử khơng được có pic phụ nào có diện tích lớn hơn diện tích pic chính thu được trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiếu (0,5 %) và tơng diện tích cùa tất cả các píc phụ khơng được lớn hơn 3 lân diện tích của pic chính thu được trên săc ký đô của dung dịch đối chiểu (1,5 %). Bỏ qua bất kỳ pic nào cỏ diện hch nhỏ hcm 0,1 lân diện tích của pic chính của dung dịch dổi chiếu.
Độ hịa tan (Phụ lục 11.4)
Thiết bị: Kiểu cánh khuấy.
Mói tnrờng hịa tan: 1000 mỉ dung dịch acid hydrocỉoric O .ỈM Ợ T).
Tốc độ quay: 75 r/min. Thời gian: 45 min. Cách tiền hành:
Dung dịch thử: Sau thời gian hòa tan qui định, hút dịch
hòa tan, lọc bò 20 mi dịch ỉọc đầu. Lấy 5,0 ml dịch lọc thu được, pha loãng với hỗn hợp methan - mơi trường hỏa tan (5 : 95) vừa đủ 25 ml.
Dung dịch chuẩn: Hòa tan khoảng 20 mg itraconazol
chuẩn trong 40 mỉ methanoỉ (T ỉ), làm ấm trong cách thủy ở 40 °c, lắc để hòa tan. Đc nguội, pha lồng với mơi trường hịa tan vừa đủ 200 ml. Lấy 5,0 mỉ dịch thu được, pha loãng với mơi trường hịa tan vừa đù 25 mì.
Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của đung dịch thử, dung dịch chuẩn ờ bước sóng 255 nm, cốc đo dày 1 cm, mẫu trắng là hỗn hợp methanoỉ - mơi trường hịa tan (5 : 95). Tính
hàm lượng itraconazol, hòa tan trong mỗi nang dựa vào độ hẩp thụ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng c 35H3gCLNgỮ4 trong itraconazol chuẩn.
Yêu cầu: Khơng ít hơn 80 % (Q) lượng itraconazol,
C35H38CLN80 4, so với lượng ghi trên nhãn được hòa tan
trong 45 min.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Aceĩonitriỉ - dung dịch tetrabutyỉamonì hydrosuỉfat 0,02 M (40 : 60).
Dung dịch thử: Cân 20 nang, tính khối lượng trung bình
cùa bột thuốc trong nang, nghiền mịn. Cân chính xác một lượng bột thuốc tương ứng với 50 mg itraconazoỉ vào bỉnh định mức 250 ml, hòa tan bằng cách lắc sicu âm với hỗn hợp methanoỉ - ĩetrahydroỷuran (4 : 1). Đe nguội và pha
lỗng với cùng dung mơi đên vạch, lăc kỹ và lọc.
Dung dịch chuẩn: Hòa tan một lượng cân chính xác
itraconazol chuẩn trong hỗn hợp methanoỉ- tetrahydro/uran
(4 :1 ) bằng cách lắc siêu âm, pha loãng với cùng dung mồi để thu được dung dịch có nồng độ itraconazol chính xác khoảng 0,2 mg/ml.
Điểu kiện sac ký:
Cột kích thước (25 cm X 4,6 mrn) được nhồi pha tĩnh c (3 pm). Detector quang phồ từ ngoại đặt tại bước sóng 225 nm. Tốc độ dịng: 1,5 ml/min.
Thể tích tiêm: 10 pl.
Cách tiến hành:
Kiểm tra tính phù hợp cùa hệ thống: Tiến hành sắc ký 6 lần riêng biệt đổi với dung dịch chuẩn, độ lệch chuẩn tương đổi của diện tích pic itraconazol khơng được lớn hơn 2,0 %, sổ đĩa lý thuyết của cột không được nhỏ hơn 3000.
Tiến hành sắc ký lần lượt đối với dung dịch chuẩn và dung dịch thử.
Tính hàm lượng itraconazol, C55H3gCl2N804, có trong một đơn vị chế phẩm dựa vào diện tích pic thu được từ dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C3SH38C12N804 trong itraconazol chuẩn.
KALIBROMID Bảo quản
Trong đồ đựng kín, tránh ẩm và ánh sáng, nhiệt độ không quá 30 °c. Loại thuốc Thuốc chống nấm. Hàm lượng thường dùng 100 mg. KALI BROMID Kaliỉ bromidum KBr p.t.l: 119,0
Kali brqmid phải chửa từ 98,5 % đến 101,0 % KBr, tính
theo chế phẩm đã làm khơ.
Tính chất
Tinh thể khơng màu hay bột kết tinh trấng hoặc gần như trắng. Dc tan trong nước và glycerin, khó tan trong ethanol 96 %.
Định tính
A. Chế phẩm phải cho phàn ứng (A) của bromiđ (Phụ lục 8.1). B. Dung dịch S: Hòa tan 10,0 g che phẩm trong nước không cỏ carbon dioxyd (77) và pha loãng thành 100 ml
với cùng dung môi.
Dung dịch s phải cho các phàn ứng đặc trưng của kali (Phụ lục 8.1).
Độ trong và màu sắc của dung dịch