D. Điểm chảy phải từ 75 °c đến 78 °c (Phụ lục 6.7).
Dung dịch s phải trong (Phụ lục 9.2) vả không được đậm hơn màu mẫu VN4 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
hơn màu mẫu VN4 (Phụ lục 9.3, phương pháp 2).
Góc quay cực
Từ -0,10° đến +0,10° (Phụ lục 6.4). Dùng dung dịch s để đo.
Tạp chất liên quan
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha độngA: Acetonỉtriỉ (TTi) - Dung dịch tetrabutyỉ ơmoni hydrosuựat 0,34 % (5 : 95).
Pha động B: Acetonitriỉ (TT[) - Dung dịch tetrabutyỉ amonỉ hydrosuựat 0,34 % (50 : 50).
Dung dịch thừ: Hòa tan 0,100 g chế phâm trong meỉhanoỉ (TT) pha lỗng thành 10,0 ml với cùng dung mơi.
Dung dịch đơi chiêu (ỉ): Hịa tan 2,5 mgketoconazol chn
và 2,5 mg loperamid hydroclorid chuân trong methanoỉ (TT) và pha lỗng thành 50,0 mí với cùng dung mơi. Dung dịch đoi chiếu (2): Pha loãng 5,0 ml dung dịch thử
thành 100,0 ml băng methanoỉ (77). Pha loãng 1,0 ml dung dịch thu được thành 10,0 ml bằng methanoỉ (77) .
Điểu kiện sắc kỷ\
Cột kích thước (10 cm X 4,6 mm) được nhôi pha tĩnh c (3 |im). Detector quang phổ tử ngoại đặt ờ bước sóng 220 nm. Tốc độ dịng: 2 ml/min.
Thể tích tiêm: 10 Jil. Mầu trắng; Meíhanoỉ (77).
Cách tiến hành:
Tiến hành sắc ký theo chương trình dung mơi như sau:
Thời gian Pha động A Pha động B
(min) (% tt/tt) (% tt/tt) 0 -1 0 100- * 0 0 ^ 1 0 0 , ___ 10 - 15 0 __ ____ 100
Tiến hành sắc ký với dung dịch thừ, dung dịch đối chiểu ( 1) và (2).
Thời gian lưu của ketoconazol khoảng 6 min; loperamiđ khoảng 8 min.
Kiểm tra tính phù hợp của hệ thống: Trên sắc ký đồ của dung dịch đôi chiêu ( 1), độ phân giải giữa pic của ketoconazol với pic của ỉoperamid ít nhất là 15; nếu cần thì điều chỉnh nồng độ acetonitril trong pha động hoặc điều chỉnh thời gian trong chương trình dung mơi.
Giới hạn:
Tổng diện tích pic của tất cả các tạp chất không được lớn hơn diện tích pic chỉnh trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu (2) (0,5 %).
Bỏ qua những pic có diện tích nhị hơn 0,1 lần diện tích pic chính trên sắc ký đồ của dung địch đốĩ chiếu (2) (0,05 %).
KEM KETOCON AZOL
538
Ghi chủ:
Tạp chất A: l-ace1yl-4-[4-[[(2/?5,45/?)-2-(2,4-diclorophenyl)-2- (1 /-/-im idazol-1 -ylm ethyl)-1,3'dioxolan-4-y []methoxy]phenylj ■
l,2,3,4-tetrahydropyrazin. I
Tạp chất B: l-acetyl-4-[4-[[(2/?S,4.57?)-2-(2,4-diclorophenyl). 2-(I//-im idazol-l-ylm ethyl)-l,3-dioxolan-4-yl] methoxy]-3-[4- (4-acety lpiperazin-1 -yl)phenoxy]phenyl]piperazin.
Tạp chất C: l-acetyl-4-[4T[(2/?.$,4ft$)-2-(2,4-dicloropheny])-2. (l//-im idazoI-l-ylm ethyl)-l,3-dioxo!an-4-yl]m ethoxy]pheny[] ; piperazin.
Tạp chất D: l-[4-[[(2/tô,4S/ty-2-(2,4-di.clorophenyl)-2-(l//-imidazol- l-ylmethyl>l,3-dioxolan-4-yl] methoxy)phenyl]piperazin.
TạpchấtE:[(2/?7,45i?)-2-(2,4-dicIorophenyl)-2-(l//-im idazol-l- : ylm cthyl)-l,3-dioxolan-4-yllm ethyl 4-mcthylbenzenesulfonat.
Kim loại nặng
Khônẹ được quả 20 phần triệu (Phụ lục 9.4.8).
Lẩy 1,0 g chế phẩm, tiến hành theo phương pháp 4. Dùng i 2 ml dung dịch chì mầu 10 phần triệu Pb (TT) để chuẩn bị J mẫu đối chiếu.
Mất khối lưọmg do làm khô
Không được quá 0,5 % (Phụ lục 9.6). (1,000 g, 105 °C).
Tro sulfat
Không được quá 0,1 % (Phụ lục 9.9, phương pháp 2).
Dùng 1,0 g chế phẩm. !
Định lưọng
Hòa tan 0,200 g chế phẩm trong 70 ml hỗn hợp acid acetic
khan - methyỉ ethyỉ keton (1 : 7). Chuẩn đ ộ bàng dung dịch
acid percloric 0,1 N (CĐ). Xác định diêm két thúc băng
phương pháp chuân độ đo điện thê (Phụ lục 10.2). j 1 ml dung dịch acidpercỉoric 0,1 N (CĐ) tương đương với 1 26,57 mg CkH28C12N40 4. Bảo quản Trong bao bì kín, tránh ánh sáng. Loai thuốc Chống nấm. Chế phẩm Ị
Viên nén, kem bơi ngồi da. >:
KEM KETOCONAZOL i
Cremoris Ketoconaiolỉ ||
Là thuốc kem có chứa kctoconazol. ;! Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu chung trong chuyên vị luận “Thuôc mềm dùng trên da và nicm mạc” (Phụ lục 1.12) vả các yêu câu sau đây: , ị '•
Hàm lượng ketoconazol, C26H28C12N40 4, từ 90,0 % đếo 110,0 % so với lượng ghi trên nhãn. .
Tính chất
Kem màu trắng ngà, đồng nhất. ' DƯỢC ĐIẺN VIỆT NAM V
D Ư Ợ C ĐIÊN VIỆT NAM V Định tính
a' Phưcmg pháp sãc ký lóp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bân mỏng: Siỉica geỉ GF2S4.
Dung mồi khai triển: n-Hexan - ethyl acetat - methanoỉ -
n ư ớ c - acid acetỉc (42 : 40 : 15 : 2 :1).
Dung dịch thử: Lăc một lượng kem tương ứng với khoảng
50 mg ketoconazol trong 50 mi cỉoro/orm (TT) và lọc. Dung dịch đổi chiếu: Dung dịch ketoconazol chuẩn 0,1 %
trong cỉoro/orm (TỤ.
Cảcĩì tiến hành: Chẩm riêng biệt 10 ịil mỗi dung dịch trên.
Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm, Lấy bản mỏng ra để khơ ở nhiệt độ phịn£. Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm. vét chính hên sắc ký đồ của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí và màu sắc với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đối chiếu.
B. Trong phần Định lượng, trên sắc ký đồ của dung địch thử pic chính phải có thời gian ỉưu tương ứng với thời gian lưu của pic ketoconazol hên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn. Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
Pha động: Methanol - dung dịch amoni acetat 1 % (90: 10).
Thay đổi tỷ lệ dung môi nếu cần.
Dung dịch chuẩn: Cân chính xác khoảng 30 mg ketoconazol
chuẩn, hòa tan trong methanoỉ (TT) và pha loãng thành
100,0 ml với cùng dung môi. Lấy 5,0 ml dung dịch này pha loãng với pha động thành 50,0 ml.
Dung dịch thử: Cân chính xác một lượng chế phẩm tương
ứng với khoảng 30 mg ketoconazol, thêm 40 ml methanoỉ
(TT), đặt trên cách thủy khuấy cho tan, để lạnh trong nước
đá ít nhât 30 min. Gạn và lọc qua giây lọc đã thâm ướt bàng methanoỉ (TT). Tièp tục chiết như trên 2 lần nữa,
mỗi lân với 20 ml methanol (TT). Rừa cốc và giấy lọc
băng methanoỉ (77). Tập trung dịch lọc và dịch rửa, thêm methanoỉ (77) vừa đủ 100,0 ml. Lấy 5,0 ml dịch lọc thu
được pha loãng thành 50,0 ml với pha động.
Điều kiện săc ký :
Cột kích thước (25 cra X 4,6 mm) được nhồi pha tĩnh c (10 pm) (cột Lichrosorb RP18 là thích hợp).
Detector quang phơ từ ngoại đặt ở bước sóng 244 nm. Tơc độ dịng: 1 ml/min.
Thê tích tiêm: 2 0pl.
Cách tiên hành:
Tiên hành sắc ký ỉần lượt với dung dịch chuẩn và dung dịch thừ.
Tính hàm lượng (%) ketoconazol, C26H28CI2N4O4, so với lượng ghi trên nhãn dựa vào diện tích pic thu được từ sắc ký đơ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C26H28CI2N4O4 trong ketoconazol chuẩn.
Bảo quản
Trong bao bì kín, nơi khơ mát, tránh ánh sáng. Loại thuốc Chong nấm. Hàm lượng thường dùng 2 Tó. VIÊN NÉN KETOCONA70L VIÊN NÉN KETOCONAZOL Tabeỉỉae Ketoconazoỉi
Là viên nén có chứa ketoconazol.
Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luận “Thuốc viên nén” (Phụ lục 1.20) và các yêu cầu sau đây:
Hàm lượng ketoconazol, C26H28CLN4O4, từ 95,0 % đến
105,0 % so với lượng ghi trên nhãn.
Định tính
A. Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bản mỏng: Siỉica geỉ GF254.
Dung môi khai triển: n-Hexan - ethyỉ aceỉat - methanoỉ - nước - acid acetic (42 : 40 : 1 5 : 2 : 1).
Dung dịch thử: Lẳc một lượng bột viên tương ứng với
khoảng 50 mg ketoconazol với 50 ml cỉoroform (77) và lọc.
Dung dịch đoi chiếu: Dung dịch ketoconazol chuẩn 0,1 %
trong cỉoroform (77).
Cách tiến hành: Chẩm riêng biệt 10 p{ mỗi đung dịch trên.
Triển khai sắc ký đến khi dung môi đi được 15 cm. Lấy bàn mỏng ra để khơ ở nhiệt độ phịng. Quan sát dưới ánh sáng tử ngoại ở bước sóng 254 nm.vết chính trên sắc kỷ đồ của dung dịch thử phải tương ứng về vị trí và màu sắc với vết chính trên sắc ký đồ của dung dịch đổi chiếu.
B. Trong phần Định lượng, pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch thử phải có thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu của pic ketoconazol trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.
Độ hòa tan (Phụ lục 11.4)
Thiết bị; Kiểu cánh khuấy.
Mơi trường hịa tan: 900 ml dung dịch acid hydrocỉoric
0,1 M (7 7 ).
Tốc độ quay: 50 r/min. Thời gian: 30 min.
Cách tiến hành: Lấy một phần dung dịch mơi trường đã
hịa tan mẫu thử, lọc, bỏ dịch lọc đẩu. Pha loãng dịch lọc với dung dịch acid hydrocloric 0,1 M (77) để được dung dịch có nồng độ thích hợp (nếu cần). Đo độ hấp thụ (Phụ lục 4.1) của dung dịch thu được ở bước sóng 270 nm, dùng
dung dịch acid hydrocỉorỉc 0, ỉ M (77) làm mẫu trắng. So sánh với dung dịch chuân ketoconazol có nồng độ tương đương pha trong mơi trường hịa tan. Tính hàm lượng ketoconazol, C26H28O 2N4O4, được hòa tan dựa vào độ hấp thụ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng của ketoconazol chuẩn.
Yêu cầu: Khơng được ít hơn 80 % (Q) ketoconazol so với
lượng ghi trên nhãn được hòa tan trong 30 min.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3)
Pha động: M ethanol - dung dịch đệm ơm oni acetat 1 , 0 %
(90 : 10). Thay đổi tỷ lệ dung môi nếu cần.
Dung dịch chuẩn: Hòa tan 30 mg ketoconazol chuẩn trong
1
KEM KETOCONẠ2ỊOL VÀ NEOMYCĨN
đù 50,0 ml. Lẩy 5,0 ml dung dịch này pha loỉng thành
100,0 ml với pha động. ,
Dung dịch thử: Càn 20 viên, tính khơi lượng trung 1
nghiền thành bột mịn. Cân chính xác một lượng bọt vien đã nghiền mịn tương ứng với khoảng 30 mg kctoconazo cho vào bình định mức 50 ml. Thêm 40 ml methano ( ), lắc siêu âm trong 10 min, thêm methanoỉ (TT) tơi tn
mức, lắc đều. Lọc qua giấy lọc, loại bò 20 ml dich lọc au- Lấy chính xác 5,0 ml địch lọc pha loãng thành 100, m với pha động.
Điểu kiện sắc ký': ' ■ ~ u r
Cột kích thước (25 cm X 4,6 ram) được nhôi pha tĩnh L, (10 pm) (Lichrosob RP18 là thích hợp).
Detector quang phổ tử ngoại đặt ớ bước sóng 2,44 nm. Tơc độ dịng: 1,0 ml /min.
Thê tích tiêm: 20 Ịil.
Cách tiến hành: ' , í
Kiểm tra tính phù hợp của hộ thống sảc kỷ: Tiên sa^ ký đổi với dung dịch chuẩn, phép thừ chi có gia tn ^ 1 0 lệch chuẩn tương đối của diện tích pic của 6 lan tiem ạp lại không được lớn hơn 2 %. ,
Tiến hành sắc kỷ lần lượt với dung dịch chưan va ung dịch thừ.
Tính hàm lượng ketoconazol, C^TlỉgCụ^O.;, c° tr?nf viên dựa vào diện tích pic trên sắc ký dô của dung ỊC thứ, dung dịch chuẩn và hàm lượng C26H2&CI2N4O4 trong kctoconazol chuẩn.
Bảo quản
Trong bao bì kín, nơi khơ mát, tránh ánh sảng.
Loại thuốc
Chổng nấm.
Hàm lượng thường dùng
200 mg.
DƯỢC ĐIÊN VIỆT NAM V
Dung dịch thử: Chuyên một lượng cne pnam I U V . . Ỗ
v^ới 50 mg ketoconazol vào bình gạn băng 50 mỉ cìoroform
(TT) và lắc kỹ. Thêm 5 ml nước, lắc kỹ và để phân lớp
hoàn toàn. Lẩy lớp cloroform và ỉọc.
Dung dịch đôi chiêu: Dung dịch ketoconazol chuân có
nồng độ 1 mg/mỉ trong cỉoroform (77).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 |il mồi
dung dịch trên. Sau khi triển khai sác ký, để bản mịng khơ ngồi khơng khí và quan sát bân mỏng dưới ánh sáng từ ngoại ở bước sóng 254 nm. Vêt chính trên sãc ký đô của dung dịch thử phải phù họp với vết chính trên sãc ký đồ của dung dịch đối chiếu về vị trí và màu sắc.
B. Trong phần Định lượng ketoconazol, pic chính trên sắc ký đồ cùa dung dịch thử phải cỏ thời gian lưu tương ứng với thời gian lưu cùa pic chính trên sắc ký đồ của dung dịch chuẩn.
c . Phương pháp sắc ký lớp mỏng (Phụ lục 5.4).
Bàn mỏng: Siỉica gel G.
Dung môi khai triển: Methanoỉ - amoniac - cloro/orm
(60 : 40 : 20).
Dung dịch thử: Chuyển một lượng chế phẩm tương ửng
với 7000 IU neomycin vào bình gạn bàng 10 ml cloro/orm
(TT) và thêm 5 ml nước, lắc kỹ và đê phân lớp hoàn toàn.
Lấy lớp nước và lọc.
Dung dịch đổi chiếu: Dung dịch neomycin sulfat chuẩn 0,2 %. Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 Ịil mỗi
dung dịch trcn. Sau khi triền khai sắc ký, đổ bản mòng khơ ngồi khơne khi và phát hiện vết bằng cách đặt bản mịng trong bình kín đã bão hịa hơi iod đến khi xuất hiện vết hoặc phun dung dịch ninhydrin ỉ % trong n-butanoì
và sấy ở 105 ° c trong 5 min. v ế t chính trên sẳc ký đồ của dun&i dich thử phải phù hợp với vết chính trơn sắc ký đồ
KEM KETOCONAZOL VÀ NEOMYC1N
Cremoris Ketoconaioỉi et Neomycini
Là kem bơi da cỏ chứa ketoconazol và neomycm sulíat. ^ Chế phẩm phải đáp ứng các yêu cầu trong chuyên luạn "Thuốc mềm dùng trên da và niêm mạc’ (Phụ lục L I ) va các yêu cầu sau:
Hàm lượng ketoconazol, C26H 28CI2N4O4, từ 90,0 /o den
110,0 %, so với lượng ghi trên nhãn.
Hàm lượng neomycìn từ 90,0 % đến 120,0 % so VƠI hoạt lực ghi trên nhãn. Tính chất Kem m àu trắng đục, đồng nhất. Đỉnh tính A. Phương pháp sắc ký lớp m ỏng (Phụ lục 5.4). lượng ỉuợng ketoconaiol ng pháp sắc ký lỏng (Phụ lục 5.3).
dộng: Methanol - dung dịch amoni acetat 1 % (9 : 1). X dịch chuẩn: Hòa tan một lượng ketoconazol chuân ,Ị
; pha động đẽ thu được dung dịch có nồng độ khoảng g/ml.
g dịch thử: Cân chính xác một lượng chế phẩm tương
với 15 mg ketoconazol vào cốc có mỏ. Thêm khoảng . li pha động, làm nóng trong cách thủy ở 60 °C và siêu dioảng 3 min. Lặp lại q ừình hịa tan trên thêm 2 lân Để nguội và chuyển hỗn hợp vào bình định mức dung 50.0 ml, tráng rửa cốc bàng pha động và gộp dịch rửa bình định mức trên, thêm pha động đến định mức, trộn . Làm lạnh trong nước đả trong khoảng 15 min, lọc và lịch lọc đầu, để dịch lọc về nhiệt độ phịng. Hút chính 5.0 ml dịch lọc vả thêm pha động vừa đủ 50,0 mỉ,
540
p ự ợc ĐIÉN VIỆT NAM V
Điển kiện sắc ký:
Cơt kích thước (25 cm X 4,6 mm) được nhôi pha tĩnh c (10 um).
Detector quang pho tử ngoại đặt ờ bước sóng 244 nm. Tốc độ dịng: 1,0 mỉ/min.
Thể tích tiêm: 20 pl.
Cách tiến hành:
Kiếm tra tính phù hợp của hệ thống sắc ký: Tiến hành sắc ký đối với dung dịch chuẩn. Phép thừ chỉ có giá trị khi độ lêch chuẩn tương đối của các diện tích pic ketoconazol của 6 lần tiêm liên tiểp nhò hơn 2,0 %.
Tiến hành sắc ký lần lượt đối với dung dịch chuẩn và dung dịch thừ.
Tính hàm lượng ketoconazol, C26H28CI2N4O4, có trong một đơn vị chế phâm dựa vào diện tích pic thu được từ sắc ký đồ của dung dịch thử, dung dịch chuẩn và hàm lượng C26H28C1?N404 trong ketoconazol chuẩn.
Định lượng neoinycin suỉfat
Dung dịch thừ: Chuyển một lượng chế phẩm tương ứng với
16 000 IU neomycin vào bình gạn bang 50 ml cỉorơ/ortn (TD, lắc kỹ và chiết 4 lần, mồi lần với 20 ml dung dịch đệm
sổ 2. Gộp các dịch chiết, thoi khí nitơ để loại clorbrm hịa tan và chuyển vào bình định mức dung tích 100 mỉ, thêm dung dịch đệm số 2 đến định mức. Lọc qua giấy lọc và bò dịch lọc đầu. Tiếp tục pha loãng dịch lọc bằng dung dịch đệm số 2 đề thu được dung dịch thử có nồng độ tương đưcmg với nồng độ của dung dịch chuẩn.
Tiến hành định lượng theo phương pháp Xác định hoạt lực thuốc kháng sinh bàng phương pháp thừ vi sinh vật (Phụ lục 13.9).
Bảo quản
Trong bao bì kín. Đề nơi khơ mát, tránh ánh sáng. Loại thuốc
2hống nấm.
iảm ỉưựng thường dùng Lìtoconazol 2,0 %.
'ĩeomycin sulfat 3500 lU/g (0,5 %).
:e t o p r o f e n ctoprofenum H CH3 c o2h và đổng phán đối quang hI40 3 p.t.l: 254,3 KETOPROPEN Ketoproíen là acid (2/?5)-2-(3-benzoylphenyl)propanoic phải chứa từ 99,0 % đến 100,5 % CI6HI40 3, tính theo chế phâm đã hàm khơ.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng. Thực tế khống tan trong nước, dễ tan trong aceton, ethanol 96 % và methylen clorid.
Định tỉnh
Có thể chọn một trong hai nhóm định tính sau: Nhóm I: A.
Nhóm II: B, c, D.
A. Phổ hấp thụ hồng ngoại (Phụ lục 4.2) của chế phẩm phải phù hợp với phổ hấp thụ hồng ngoại của ketoproĩen chuẩn. B. Hòa tan 50,0 mg chế phẩm trong ethanoỉ 96 % (TT) vả pha loãng thành 100,0 ml với cùng dung mơi. Pha lỗng
1,0 ml dung dịch thu được thành 50,0 ml bằng ethanoỉ 96 % (TT). Đo phô hấp thụ tử ngoại (Phụ lục 4.1) của dung
dịch thu được trong khoảng bước sóng từ 230 nm đến 350 nm, phô thu được phải cho một cực đại hấp thụ ở 255 nm. Độ hấp thụ riêng tại cực đại hấp thụ: Từ 615 đến 680. c . Đíêm chảy: Từ 94 °c đến 97 °c (Phụ lục 6.7). D- Phương pháp sắc ký lớp mòng (Phụ lục 5.4).
Bán mỏng: Silicơ gel GF2S4-
Dung môi khai triển: Acid acetic băng - methyỉen cìorid - aceton (1 : 4 9: 5 0) .
Dung dịch thử: Hòa tan 10 mg chế phẩm trong aceton (TT)
và pha lỗng thành 10 ml với cùng dung mơi.
Dung dịch đối chiểu (ì): Hịa tan 10 mg ketopren chuẩn
trong aceton (TT) và pha loãng thành 10 ml với củng
dung môi.
Dung dịch đối chiếu (2): Hòa tan 10 mg indometacin chuẩn
trong aceton (TT) và pha loãng thành 10 mi với cùng dung môi. Trộn đều 1 ml dung dịch thu được với l ml dung dịch đổi chiếu (1).
Cách tiến hành: Chấm riêng biệt lên bản mỏng 10 |il mồi