1.2.2.1. Phân loại:
Hiện nay đã có 10 kiểu gen của HBV được xác định và được đặt tên theo chữ cái viết hoa từ A đến J. Sự phân loại kiểu gen HBV dựa vào sự khác biệt trình tự các nucleotide lớn hơn 8% toàn bộ bộ gen (genome) của vi rút. Độ dài của bộ gen biến đổi theo những kiểu gen HBV khác nhau. Độ dài của kiểu gen B, C, F, và H là 3215 nucleotide. Kiểu gen D có sự thiếu hụt 33 nucleotide trong Pres1 và chỉ có 3182 nucleotide. Các kiểu gen E và G thiếu hụt 3 nucleotide trong cùng khu vực của polymerase. Kiểu gen A biến đổi từ những kiểu gen khác bằng cách thêm vào 6 nucleotide trong khu vực protein cuối cùng của gene polymerase và trùng với gen nhân HBV. Trong một số kiểu gen HBV, tính đa dạng của một số phân típ gen cũng được mô tả với khoảng cách gen tối thiểu 4% [169].
1.2.2.2. Sự phân bố các kiểu gen và phân típ gen HBV:
Sự phân bố các kiểu gen HBV và một số phân típ (subtype) đã được nhận dạng có sự khác biệt theo vùng địa lý [134]. Kiểu gen A lưu hành rộng rãi ở vùng cận Sahara (phân típ A1), Bắc Âu (phân típ A2) và Tây Phi (phân típ A3). Kiểu gen B và C phổ biến ở châu Á [202]. Hiện tại, kiểu gen B được chia thành các phân típ gen từ B1 đến B6. Trong đó, phân típ gen B1 được
phân lập ở Nhật Bản, B2 gây dịch ở Trung Quốc, Đài Loan, B3 ở Indonesia, B4 ở Việt Nam, B5 ở Philippines và B6 được tìm thấy ở quần thể sống ở vùng Bắc cực. Kiểu gen C, bao gồm các phân típ gen từ C1 đến C5, chủ yếu tồn tại ở Đông và Đông Nam Á. Kiểu gen D với các phân típ D1-D5 lưu hành ở châu Phi, châu Âu, vùng Trung Đông và Ấn Độ [169]. Kiểu gen E hạn chế ở Tây Phi. Kiểu gen F với 4 phân típ (F1-F4) được tìm thấy ở Trung và Nam Mỹ. Kiểu gen G đã được thông báo ở Pháp, Đức và Mỹ. Kiểu gen H được tìm thấy ở Trung Mỹ. Gần đây, kiểu gen I, một sự tái tổ hợp mới giữa các kiểu gen A, C và G mới được phân lập ở Việt Nam và Lào [134], [124]. Kiểu gen J là típ gen mới nhất được xác định ở Nhật Bản [169], [115]. Theo một số nghiên cứu nhận xét, có liên quan giữa sự phân bố kiểu gen với các kiểu lây truyền. Ví dụ, kiểu gen B và C lưu hành ở vùng dịch cao như các nước châu Á, là những nơi mà sự lây truyền chu sinh và lây truyền đóng vai trò quan trọng. Ngược lại, những kiểu gen khác thường tìm thấy ở những vùng mà sự lây truyền ngang đóng vai trò chủ yếu (lây truyền do quan hệ tình dục, máu hoặc sinh hoạt mật thiết giữa những đứa trẻ). Do đó, kiểu gen HBV có thể được sử dụng như một phương tiện dịch tễ học trong điều tra sự lây truyền mẹ-con, chùm bệnh gia đình và sự phân bố theo địa lý của các kiểu gen HBV.
Bảng 1.3 Các kết quả khảo sát kiểu gen HBV của người Việt Nam [2]
Tác giả T.T.T Huy (2001) B.H. Hoàng (2002) L.T.T Thủy (2005) T.T.H.Âu (2009) Labo khảo sát Nhật Bỉ Nhật VSDTTW Số mẫu khảo sát 55 72 40 42 Tỷ lệ kiểu gen B (%) 38,8 56 75 80,9 Tỷ lệ kiểu gen C (%) 53,8 44 18 19,1
1.2.2.3. Tính đa dạng và ảnh hưởng của biến đổi gen:
Các kết quả nghiên cứu cho thấy các kiểu gen HBV có thể ảnh hưởng trước mắt cũng như lâu dài nhiễm HBV (bảng 2):
Kiểu gen B C A D E-J Cách lây truyền thẳng thẳng Ngang Ngang Ngang
Khunh hướng mạn tính Thấp hơn
Cao
hơn
Cao hơn Thấp hơn Không số liệu HBeAg dương tính Thấp hơn Cao hơn Cao hơn Thấp hơn Không số liệu
Biến đổi huyết thanh
HBeAg (seroconversion) Sớm hơn Muộn hơn Sớm hơn Muộn hơn Không số liệu
Hậu quả lâm sàng (Xơ gan và ung thư gan)
Tốt hơn Xấu hơn Tốt hơn Xấu hơn Xấu hơn ở kiểu gen F Đáp ứng với α-interferon Cao
hơn Thấp hơn Cao hơn Thấp hơn Thấp hơn ở kiểu gen G
Khuynh hướng chuyển thành mạn tính [134], [148]: Nghiên cứu gần đây cho thấy nhiễm cấp với kiểu gen A của HBV làm tăng nguy cơ tiến triển thành mạn tính. Ở Nhật Bản, nhiễm HBV kéo dài sau nhiễm cấp tính của kiểu gen A (23%) cao hơn nhiễm kiểu gen B (11%) hoặc C (7%). Đặc biệt, tăng nhiễm HBV cấp tính kiểu gen A sẽ dẫn đến phân bố lại các kiểu gen HBV của bệnh nhân viêm gan B mạn tính (CHB) ở những nơi mà tiêm chủng viêm gan B chưa được phổ biến. Ví dụ, Matsuura và cộng sự cho thấy sự lưu hành kiểu gen A của HBV ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính ở Nhật Bản tăng từ 1,7% năm 2000 đến 3,5% năm 2006 [125]. Trong một nghiên cứu dịch tễ học, các bệnh nhân Trung Quốc có phân típ gen C2 đã phát triển thành mạn tính cao hơn nhiễm phân típ B2 [134].Cùng với yếu tố trên, nhiễm HBV mạn tính có thể phụ thuộc vào thuốc dùng tiêm chủng, cường độ phản ứng khác nhau giữa vi rút và cơ thể chủ, cách lây truyền và sự phân bố khác nhau các kiểu gen.
Biến đổi huyết thanh HBeAg và thanh thải huyết thanh HBsAg được công nhận như một sự kiện quan trọng trong diễn biến tự nhiên của nhiễm HBV mạn tính với tỷ lệ hàng năm ước tính 12% (với biến đổi huyết thanh HBeAg) và 2% (với thanh thải huyết thanh HBsAg). Biến đổi huyết thanh HBeAg sớm hơn thường là dấu hiệu có lợi, ngược lại, nếu không có hoặc xuất
hiện muộn sau dấu hiệu đa viêm gan (multiple hepatitis) có thể làm tăng thêm sự tiến triển của viêm gan mạn đến xơ gan; vì vậy nó có dấu hiệu lâm sàng nghèo nàn. Nghiên cứu tại Đài Loan cho thấy, tỷ lệ biến đổi huyết thanh hàng năm ước tính của kiểu gen B (15,5%) cao hơn kiểu gen C (7,9%). Tuổi trung bình biến đổi huyết thanh HBeAg của bệnh nhân kiểu gen C cao hơn kiểu gen B một thập kỷ. Hơn nữa, nghiên cứu 460 trẻ em Đài Loan nhiễm mạn tính HBV cho thấy tỷ lệ huyết thanh HBeAg dương tính sau 20 năm với kiểu gen C là 70% và kiểu gen B là 40%. Nghiên cứu này cho thấy bệnh nhân kiểu gen C có thể làm chậm chuyển đổi huyết thanh HBeAg và vì vậy có giai đoạn tăng sinh HBV dài hơn bệnh nhân kiểu gen B. Với những yếu tố có hại này bệnh nhân kiểu gen C có khuynh hướng phát triển thúc đẩy xơ hóa, xơ gan và ung thư gan hơn bệnh nhân kiểu gen B. Những quan sát tương tự cũng đã được thông báo từ Hồng Kông và Nhật Bản [134]. Khi người mẹ có HBeAg dương tính, trẻ em sinh ra có nguy cơ rất cao nhiễm HBV và trong đó có đến 90% nguy cơ phát triển mạn tính nếu như không được sử dụng vắc xin và immunoglobulin HBV sau khi sinh. Hầu hết phụ nữ nhiễm kiểu gen C chắc chắn có HBeAg dương tính trong tuổi mang thai của họ, ngược lại phụ nữ nhiễm các kiểu gen khác chắc chắn có anti-HBe dương tính. Điều này khẳng định, ở những nơi lây truyền chu sinh đóng vai trò chủ yếu, thì kiểu gen C chiếm ưu thế [148]. Hầu hết nghiên cứu cho thấy bệnh nhân nhiễm kiểu gen C có bệnh gan (bao gồm xơ gan và ung thư gan) nặng hơn bệnh nhân nhiễm kiểu gen B [212]. Kiểu gen HBV cũng có thể ảnh hưởng đến những nét đặc trưng lâm sàng của bệnh nhân ung thư gan [134], [148]. Cũng như các kiểu gen khác, tử vong liên quan đến bệnh gan thường gặp ở bệnh nhân HBV kiểu gen D và F hơn nhiễm típ gen A [134].
Sự tương tác các kiểu gen HBV, tải lượng và đột biến vi rút: Nghiên cứu về mối tương quan trên cho thấy, tải lượng HBV (HBV viral load) ở bệnh nhân có kiểu gen C cao hơn kiểu gen B. Kiểu gen C có tải lượng vi rút cao thì
có nguy cơ ung thư gan (HCC) cao hơn 5 đến 26 lần so với nhiễm các kiểu gen khác [184], [134].
Nghiên cứu gần đây cho thấy, ảnh hưởng của kiểu gen HBV với hai liệu pháp điều trị hiện nay là sử dụng interferon và các thuốc nucleosides. Kiểu gen A đáp ứng với điều trị IFN-α tốt hơn kiểu gen D. Các kiểu gen E, F và H hình như nhạy cảm với liệu pháp IFN-α kiểu gen G. Tuy nhiên, cũng cần phải có nhiều nghiên cứu hơn để khẳng định vấn đề quan trọng này [134].
Tóm lại: Những bằng chứng trên cho thấy các kiểu gen, phân típ gen HBV có ảnh hưởng mạnh đến sự phát triển bệnh [148]. Trên cơ sở những bằng chứng đã tích lũy được người ta đi đến khuyến cáo người mang HBV cần phải thường xuyên xác định kiểu gen để nhận biết người có nguy cơ tiến triển bệnh gan cao hơn và những ai có ích lợi nhất khi sử dụng liệu pháp IFN. Trong tương lai, cần phải phân biệt các kiểu gen khác nhau để có một chế độ điều trị tốt nhất cho những người nhiễm HBV mạn tính [134], [169].