Tính đa dạng bộ gen của các phân típ vi rút ở những vùng địa lý khác nhau là hậu quả trực tiếp của tỷ lệ sai số rất cao của enzyme sao chép ngược HIV là enzyme chịu trách nhiệm sao chép RNA vi rút vào DNA, một bước quan trọng trong chu trình sống của retrovirus [214]. Sự sao chép của HIV-1, như tất cả các vi rút RNA khác tạo ra, trung bình, một sai số trên 104 nucleotide. Sự biến đổi gen cao và tiến triển nhanh chóng của HIV-1 là những yếu tố quan trọng trong sự lây truyền ra thế giới. Tính đa dạng gen HIV-1 có nguồn gốc từ tỷ lệ biến dị và tái tổ hợp cao của enzym sao chép ngược kết hợp với một tỷ lệ quay vòng tái sinh cao để phù hợp với những điều kiện mới trong môi trường con người [175], [119], [90]. Nhóm M, mang đặc tính chủ yếu của HIV-1, được xếp thành 11 phân týp (subtype) hoặc nhánh (clade) mang tên từ A đến K, ngoài ra còn trên 15 dạng tái tổ hợp gen (CRFs) đang lưu hành không ổn định trong quần thể khác nhau trên thế giới. So với nhóm O, không có sự phân típ tương tự, tuy nhiên, cũng có dự định phân chia thành 5 cụm phát sinh loài từ I đến V. HIV-2 cũng có biến thể được chia thành 5 phân típ khác nhau và có khoảng cách đều nhau mang tên từ A đến E [45],
[126]. Những thứ bậc phân típ là những dấu ấn dịch tễ học phân tử có giá trị để theo dõi chiều hướng dịch HIV-1.
Những phân típ khác nhau có sự khác nhau về mức độ độc lực và sự lây truyền [72]. Phân típ HIV là công cụ phân tử quan trọng để giám sát sự thay đổi địa lý của dịch AIDS trên thế giới. Sự tồn tại tình trạng khác nhau có ý nghĩa trong quá trình sinh bệnh học của các phân típ HIV đã được xác định. Sự khác nhau liên quan đến các xét nghiệm chẩn đoán và hiệu quả đối với thuốc kháng vi rút trong một số biến thể HIV-1. Vì vậy, nó quan trọng trong giám sát dịch tễ học phân tử HIV-1 và đặc điểm gen của những dòng HIV-1 lưu hành [175], [119].
1.2.1.2. Sự phân bố:
Phân típ Phân bố
A Tây Phi, Đông Phi, Trung Phi, Đông Âu và Trung Đông B Bắc Mỹ, châu Âu, Đông Á, Mỹ La tinh, Australia
C Nam Phi, Nam Á, Ethiopia
D Đông Phi
E Đông Nam Á
F Châu Âu, Nam Mỹ
G và H Nga, Trung Mỹ
I Cyprus
Theo nghiên cứu chuỗi gen của nhóm M, các phân típ từ A đến K phân tán theo khu vực. Phân típ A chịu trách nhiệm 80% trường hợp nhiễm HIV ở Tây Phi và 30% ở Đông Phi [104]. Phân típ B là nhóm gây dịch chính ở Tây Âu (60%), gây dịch cùng với phân típ A (11%), phân típ C (5%) và những phân típ khác (11%). Phân típ B cũng chiếm ưu thế ở châu Mỹ, ở lục địa Australia, một số nước châu Á như Korea, Ấn Độ và Singapore. Tại Nhật Bản là nơi phân típ B chiếm ưu thế (74%), những phân típ khác như phân típ C (3,5%), phân típ A (2,0%), phân típ F (1,0%) cũng lưu hành cùng với phân típ E (20%). Phân típ C đại diện cho 60% những trường hợp nhiễm HIV trên thế giới, chiếm ưu thế ở Đông Phi và Nam Á. Trung tâm phân típ C gần đây đã được xác nhận ở phía nam châu Phi như Botswana, Nam Phi và nó lan sang Ấn Độ và Trung Quốc. Ở châu Âu, phân típ C cũng tăng lên từ năm 2000, chủ yếu vì sự lây truyền từ những cá nhân có bằng chứng phơi nhiễm với những nước bên ngoài Vương Quốc Anh. Phân típ D chiếm 5 đến 40% trường hợp nhiễm ở những quốc gia vùng Đông và Trung Phi, nơi nó lưu hành cùng với phân típ A. Phân típ E (được đổi tên mới là CRF01_AE) đã phổ biến ở Việt Nam và các nước xung quanh có phần lớn những người NCMT. Phân típ E chiếm ưu thế ở Thái Lan (trên 80%) kèm theo một tỷ lệ nhỏ phân típ B, cũng là nơi có người NCMT chiếm đa số người nhiễm HIV [24], [22]. Phân típ F là vi rút phổ biến nhất ở Đông Âu. Phân típ I phát hiện đầu tiên ở Cyprus và Hy
Lạp đầu những năm 1990 và từ đó lan ra vùng Địa Trung Hải [175]. Nghiên cứu gần đây ở Senegal cho thấy, thời gian tiến triển bệnh do nhiễm phân típ A chậm hơn những người nhiễm phân típ không A. Ngược lại, phân típ A có nguy cơ lây truyền thẳng cao hơn phân típ D. Kết quả nghiên cứu từ vùng cận Sahara cho thấy những phân típ A, C, D và E thích ứng tốt với đường lây truyền qua đường tình dục khác giới trong khi đó phân típ B lại ít hiệu quả theo con đường này. Mặt khác, ở Bắc Mỹ, Tây Âu, Nam Á, phân típ B lại lây truyền hiệu quả qua NCMT và qua người tình dục đồng giới. Ở đối tượng này lại không thấy các phân típ A, C, D và E xuất hiện
Thể gen tái tổ hợp đóng vai trò chủ yếu trong dịch tễ học HIV trên thế giới, mặc dù sự lưu hành của các thể tái tổ hợp khác nhau giữa các vùng, các quốc gia [65]. Khi hai dòng HIV-1 khác biệt đang lưu hành và những dòng này xuất hiện ngay từ đầu trong những quần thể khác nhau nhưng những giới hạn quần thể này cuối cùng có thể phá vỡ, hai dòng vi rút này trở thành hòa trộn nhau trong một cá thể, thiết lập những điều kiện đối với sự tái tổ hợp trong các phân típ. Nếu một người bị nhiễm với hai phân típ HIV-1 khác nhau và sự tổ hợp gen có được là sự thiết lập phù hợp trong môi trường, khi đó những sự kiện này được gọi là thể gen tái tổ hợp lưu hành (CRF-circulating recombinant forms). Hiện nay, có khoảng 20 CRF được cập nhật và một số trong đó được mô tả một cách đầy đủ. Ví dụ, CRF01_AB được coi là CRF xuất hiện đầu tiên trong một người, là một dòng tái tổ hợp gồm hai phân típ A và B được tái tổ hợp về mặt di truyền. Một số CRF đã lan rộng: CRF01_AE có nguyên gốc từ Trung Phi, là hình thái gen chiếm ưu thế ở Đông Nam Á (83%) [101], [135]. Đặc biệt ở Thailand, Cambodia, Việt Nam, Malaysia, Trung Quốc [55]. CRF02_AG đang lưu hành ở Tây Phi (94% của toàn cầu). Ở Đông Âu, CRF03_AB lưu hành chủ yếu trong NCMT [59], [55;134]. CRF07_BC và CRF08_BC là biến thể chủ yếu lưu hành trong người NCMT ở Trung Quốc [134]. Danh sách của CRF HIV-1 ngày càng tăng liên tục, vừa do
những thể tái tổ hợp mới nổi lên ở những vùng có những nhánh (clades) khác cùng lưu hành và vừa do xuất hiện những đặc tính mới của những CRF cũ mà trước đây chưa nhận ra. Đã có thêm 6 CRF thêm vào trong vòng hai năm qua: CRF09_cpx, CRF16_A2D, CRF17_BF, CRF18_cpx, CRF19_cpx và CRF20_BG [205], [135].
Tất cả các đại diện của phân típ E ngay từ đầu được mô tả ở vùng Đông Nam Á, là dạng tái tổ hợp của phân típ A và E và tạo nên CRF01_AE. Các CRF01_AE được xác định có nguồn gốc từ Thái Lan và từ đó lan rộng sang các nước xung quanh như Việt Nam, Cambodia, Myanmar, Trung Quốc và Đài Loan. Chúng chiếm 84% các trường hợp nhiễm HIV-1, ngược lại những dạng tái tổ hợp khác chỉ chiếm 4% [128]. Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy các phân típ HIV-1 và CRF được phân lập từ những người có hành vi nguy cơ khác nhau. Một nghiên cứu ở Đài Loan từ 1988 đến 1998 cho thấy trong những người tình dục đồng giới và tình dục khác giới nam, nhiễm phân típ B là 52% và 78% và nhiễm CRF01_AE là 44% và 21%. So sánh nhiễm phân típ B và CRF01_AE giữa nam và nữ có sự khác nhau có ý nghĩa: nhiễm phân típ B ở nam là 68% và nữ là 14%; nhiễm CRF01_AE ở nam giới là 30% và nữ giới là 70%. Những phân tích này cho thấy sự phân bố khác nhau của các phân típ HIV-1 và dạng tái tổ hợp trong các vùng dịch và hành vi con người khác nhau. Các nghiên cứu còn cho thấy, những phân típ chiếm ưu thế từ đầu có thể bị biến đổi trong các quá trình phát triển của dịch. Tại Thái Lan, cuối những năm 1980, phân típ B chủ yếu trong người NCMT và CRF01_AE trong tình dục khác giới, hiện nay đã hoà trộn giống nhau trong quần thể người Thái [208]. Thực tế, từ khi bắt đầu đại dịch HIV đến nay, phân bố phân típ HIV ở châu Á đã thay đổi quá mạnh. Từ cuối những năm 1980 đến cuối những năm 1990, ở các nước châu Á có HIV lưu hành cao, phân típ B'(biến thể của phân típ B) chiếm ưu thế trong những người NCMT, đồng thời ở Thái Lan và một số vùng khác, CRF01_AE xuất hiện một cách độc lập trong
PNBD. Dần dần biến thể CRF01_AE lan rộng ở nhiều nước châu Á bao gồm Thái Lan, Cambodia và Việt Nam. Cũng tương tự, trước năm 2000, các nước xung quanh Đông Nam Á, như Indonesia và Malaysia, đã chứng minh CRF01_AE và phân típ B chiếm ưu thế [128]. Dần dần, tần số CRF01_AE tăng lên trong những NCMT và vượt qua phân típ B trở thành phân típ chiếm ưu thế. Trong nghiên cứu năm 2005 của Tee KK và cộng sự, không còn thấy sự có mặt của phân típ B trong người NCMT mà có mặt của dạng tái tổ hợp CRF01_AE/B là dòng chiếm ưu thế. Sự kiện trên phản ánh sự dịch chuyển chủ yếu của hai phân típ B và CRF01_AE tạo ra dòng CRF01_AE/B [198]. Mặc dù, dịch HIV/AIDS được nhận diện ở Đông Nam Á chậm hơn những nơi khác, nhưng những hành vi nguy cơ đã cho phép dịch lan rộng một cách nhanh chóng. Ngày nay, NCMT chiếm tới hơn 70% những trường hợp nhiễm HIV ở một số nước như Trung Quốc, Indonesia, Myanmar và Việt Nam. Cũng nhiều bằng chứng cho thấy, sự lây truyền qua tình dục khác giới của PNBD đã tăng mạnh trong những năm gần đây. Khuynh hướng này đã tạo ra sự dịch chuyển rõ rệt là CRF01_AE đã tăng mạnh trong tất cả các nhóm nguy cơ [182], [198].
1.2.1.3. Tính đa dạng và ảnh hưởng của biến đổi gen:
Mặc dù, nghiên cứu về vai trò tính đa dạng gen trong sinh bệnh học và tiến triển của HIV còn có sự không thống nhất. Sự khác nhau giữa các phân típ HIV-1 chưa thấy rõ rệt và có thể chưa quan trọng bằng nghiên cứu về các yếu tố sinh học, hành vi và xã hội [65]. Nhưng những nghiên cứu về biến đổi gen, phân bố của các phân típ và các biến thể HIV-1 đóng vai trò quan trọng trong chẩn đoán, điều trị, phát triển vắc xin và dự đoán sự phát triển của HIV.
Ảnh hưởng đến sự tiến triển bệnh: Nghiên cứu ở Thái Lan cho thấy sinh bệnh học và các nhiễm trùng cơ hội giữa phân típ B và CRF01_AE gần như nhau. Ngược lại, nghiên cứu tại châu Phi cho thấy sự khác nhau rõ rệt giữa các phân típ. Nghiên cứu về PNBD ở Senegal cho thấy phân típ không A
phát triển AIDS gấp 8 lần so với phân típ A và ở Uganda thì phân típ D tiến triển và giảm CD4 nhanh hơn phân típ A [77].
Ảnh hưởng đến sản xuất vắc xin: Tính đa dạng gen có ảnh hưởng đến lâm sàng và sức khỏe cộng đồng một cách có ý nghĩa. Phân loại kháng nguyên HIV khác nhau và khả năng biến đổi tiềm tàng của chúng đã cản trở đến việc phát triển vắc xin. Nhiều vắc xin đã cố gắng vào phân típ B, là phân típ lưu hành phổ biến nhất ở các nước phát triển. Tuy nhiên, phân típ B lại có vai trò nhỏ ở những nước châu Phi và châu Á là những khu vực có dịch phát triển mạnh. Đã có một chiến lược phát triển vắc xin đối phó với tính đa dạng của các phân típ HIV. Tuy nhiên, sử dụng vắc xin có phân típ đặc trưng thì phải sản xuất nhiều loại vắc xin, phải xét nghiệm hàng loạt quần thể khác nhau và rất hạn chế ở những vùng tính đa dạng của gen cao như vùng Trung Phi. Bên cạnh chiến lược trên, người ta đang thử nghiệm vắc xin đa giá, vắc xin chuỗi nhân tạo để đối phó với tính đa dạng của HIV. Tuy nhiên, khả năng tránh được biến dị của vắc xin có hiệu quả là không rõ [65].
Ảnh hưởng đến xét nghiệm: Tính đa dạng gen cũng đặt ra một vấn đề quan trọng đối với xét nghiệm và chẩn đoán HIV. Không có xét nghiệm chung nào có thể phát hiện tất cả các nhóm và các phân típ của vi rút, nhiều trường hợp không chẩn đoán được. Phần lớn các xét nghiệm HIV phát hiện kháng thể HIV. Nguyên gốc các xét nghiệm này chỉ sử dụng phân típ B. Các xét nghiệm thế hệ thứ ba có độ nhạy với nhóm O, hầu hết các phân típ của nhóm M nhưng vẫn có âm tính giả với phân típ D và có độ nhạy cao với phân típ B hơn so với các phân típ khác [65]. Xét nghiệm thế hệ thứ tư phát hiện cả kháng thể HIV và kháng nguyên p24 nổi lên những năm gần đây. Những xét nghiệm này có độ tin cậy khi xét nghiệm kháng thể kết hợp với xét nghiệm kháng nguyên phát hiện sớm. Chúng có thể nhạy cảm với CRF01_AE và có độ nhạy cao với phân típ nhóm M cũng như nhóm O và HIV-2. Tuy nhiên, vẫn có một số biến đổi trong các xét nghiệm đặc trưng này.
Ảnh hưởng đến điều trị: Cũng như vắc xin, điều trị HIV hiện nay như sử dụng chất ức chế men sao chép ngược có nucleoside và không nucleoside cũng như chất ức chế protease được phát triển ở các nước phát triển dựa trên HIV-1 phân típ B. Từ đó những thuốc này được sử dụng ở các nước đang phát triển vì vậy hiệu quả của các thuốc này với các phân típ không B trở thành vấn đề có ý nghĩa.
Tóm lại, tính đa dạng của gen và sự phân bố của nó trên thế giới cũng như trong mỗi nước là vấn đề quan trọng cần làm sáng tỏ trong sự phức tạp của HIV và chắc chắn là biện pháp cần thiết cho việc kiểm soát HIV.