- Phương pháp đo cortisol huyết tương dùng trong nghiên cứu này: nồng độ cortisol huyết tương được bằng phương pháp miễn dịch vi hạt hĩa
n: số bệnh nhân; HT: huyết tương; TB: trung bình ; ĐL C: độ lệch chuẩn
4.10. Giá trị của cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp Synacthen trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát
Synacthen trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát
Điều trị glucocorticosteroid cĩ thể dẫn tới ức chế ngược lên hạ đồi tuyến yên làm giảm tiết ACTH nội sinh thơng qua ức chế sự phiên mã của gien POMC, hậu quả lâu ngày làm teo vỏ thượng thận và giảm đáp ứng với ACTH, cuối cùng bệnh nhân bị suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid.[94],[104] Vấn đề quan trọng đối với những bệnh nhân này là xác định khả năng bị tuyến yên - thượng thận cĩ đủ để đáp ứng lại với các tình trạng stress hay khơng, đặc biệt là với phẫu thuật ngoại khoa. Theo
nghiên cứu của Schlaghecke và cộng sự trên 279 bệnh nhân cĩ bệnh mạn tính khác nhau dùng glucocorticosteroids đưa ra kết luận khơng thể tiên đốn đánh giá đúng chức năng tuyến yên – thượng thận bằng cách dựa vào liều dùng thấp, thời gian dùng glucocorticosteroid và cortisol huyết tương nền buổi sáng trong giới hạn tham chiếu để kết luận chức năng tuyến thượng thận bình thường trở lại sau 1 thời gian ngưng thuốc glucocorticosteroid.[90] Do đĩ những bệnh nhân này cần được làm nghiệm pháp động kích thích để chẩn đốn tình trạng ức chế tiết ACTH và cortisol nội sinh.
Một số loại nghiệm pháp động sử dụng các kích thích khác nhau để đánh giá chức năng thượng thận hay nĩi cách khác là dự trữ của trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận. Nghiệm pháp kích thích ACTH đã được dùng trong các nghiên cứu đánh giá đáp ứng cortisol của thượng thận với phẫu thuật. Theo nghiên cứu của Stewart và cộng sự cho thấy cortisol huyết tương đáp ứng với kích thích ACTH ngoại sinh cĩ tương quan ý nghĩa với nồng độ cortisol huyết tương của bệnh nhân trong quá trình phẫu thuật. [93] Nghiệm pháp này an tồn và thực hiện đơn giản nên dễ thực hiện trong quá trình chẩn đốn lâm sàng.
Trong nghiên cứu này chúng tơi so sánh nghiệm pháp kích thích bằng synacthen tác dụng ngắn 250µg với nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát do glucocorticosteroid. Đáp ứng cortisol huyết tương tối đa sau tiêm synacthen tương quan cĩ ý nghĩa thống kê với nồng độ cortisol huyết tương tối đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết (r=0,71 với p<0,0001). (xem biểu đồ 3.14) Kết quả này cũng tương tự như các nghiên cứu trước. Theo nghiên cứu của Kane và cộng sự trên 22 bệnh nhân dùng prednisone kéo dài và đang dùng liều ổn định < 10 mg cho thấy tương quan cĩ ý nghĩa thống kê giữa cortisol huyết
tương tối đa trong nghiệm pháp hạ đường huyết và cortisol huyết tương 30 phút sau tiêm synacthen 250 µg.
Nồng độ cortisol tối đa sau tiêm synacthen ở nhĩm suy chức năng vỏ thượng thận thấp hơn cĩ ý nghĩa thống kê so với nhĩm khơng suy chức năng vỏ thượng thận. (bảng 3.15)
Diện tích đường cong ROC của giá trị cortisol tối đa sau tiêm synacthen trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát trong nghiên cứu của chúng tơi 0,84 (95% KTC: 0,75-0,90; p < 0,0001) cho thấy xét nghiệm này cĩ giá trị để chẩn đốn. Cũng tương tự các nghiên cứu trước đây cho thấy nghiệm pháp kích thích bằng ACTH liều cao trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát cĩ diện tích dưới đường cong ROC từ 0,79– 0,9. [34],[58]
Từ phân tích biểu đồ ROC, điểm cắt tối ưu của cortisol tối đa sau synacthen là 21,4 µg/dL cho độ nhạy và độ chuyên lần lượt là 78% và 79%; độ đúng là 77% (biểu đồ 3.15) Tăng giá trị điểm cắt của cortisol tối đa sau
tiêm synacthen độ nhạy sẽ tăng nhưng độ chuyên sẽ giảm. Ở ngưỡng điểm cắt 21,4 µg/dL này cho giá trị tiên đốn (+) là 90% và giá trị tiên đốn (-) là 59%
(bảng 3.19)
Trong nghiệm pháp synacthen 250 µg của chúng tơi, ở ngưỡng cortisol huyết tương tối đa 15,2 µg/dL cho độ chuyên 97%, độ nhạy 38%, tỉ số khả dĩ dương là 10,9 và tỉ số khả dĩ âm là 0,65 trong chẩn đốn suy chức năng thượng thận thứ phát. Kết quả này tương tự với nghiên cứu của Dorin và cộng sự cho thấy khi nghiệm pháp ACTH 250 µg cĩ độ chun là 95% thì độ nhạy là 58% và tương ứng cĩ tỉ số khả dĩ dương 11,5 và tỉ số khả dĩ âm là 0,45. [34]
Theo Dorin và cộng sự thực hiện phân tích gộp các nghiệm pháp kích thích ACTH 250µg trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận, ngưỡng
cortisol huyết tương tối đa để chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận nguyên phát thường thấp, do đĩ để ở mức 15 µg/dL, do đáp ứng kém của thượng thận tổn thương với kích thích ACTH ngoại sinh. Tuy nhiên trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát ngưỡng cortisol tối đa sau synacthen cần cao hơn để đạt được độ nhạy hợp lý, do thượng thận cịn đáp ứng với kích thích ACTH ngoại sinh. Trong thực hành lâm sàng thường dùng ngưỡng cortisol tối đa từ 18,1 µg/dL (500 nmol/L) tới 21,7 µg/dL (600 nmol/L) để đạt được độ nhạy chấp nhận để chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát. Trong nghiên cứu tác giả Dorin thấy khi độ nhạy và độ chuyên bằng nhau, phân tích biểu đồ ROC trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát cho thấy độ nhạy và độ chuyên bằng 83,5% (95% khoảng tin cậy, 79,6% - 87,4%), diện tích dưới đường cong ROC là 0,9 (95% khoảng tin cậy, 0,87-0,94). Khi độ chuyên ở mức 95%, thì độ nhạy sẽ là 57% (95% khoảng tin cậy, 44%-71%). Nếu dùng ngưỡng cortisol 21,7 µg/dL sẽ tăng độ nhạy và kết quả dương tính giả (bình thường nhưng bị chẩn đốn là suy chức năng vỏ thượng thận) cũng tăng, do đĩ cĩ một số người chức năng thượng thận bình thường phải uống glucocorticosteroid kéo dài. Ở giá trị ngưỡng cortisol 18,1 µg/dL sẽ tăng độ chuyên và tăng kết quả âm tính giả. Do đĩ, cĩ một số bệnh nhân sẽ bị bỏ sĩt chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận và cĩ nguy cơ suy chức năng vỏ thượng thận cấp nếu cĩ bị stress cấp tính.[34] Bangar và cộng sự đánh giá chức năng thượng thận của 69 bệnh nhân cĩ bệnh lý tuyến yên bằng nghiệm pháp Synacthen 250 µg và nghiệm pháp hạ đường huyết cho thấy rằng ngưỡng cortisol huyết tương 21.7 µg/dL tin cậy hơn so với mức 18 µg/dL trong việc đánh giá suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát.[12]
Nghiên cứu của chúng tơi đánh giá trên những bệnh nhân dùng glucocorticosteroid dài hạn, khả năng cao bị ức chế trục hạ đồi – tuyến yên –
thượng thận, do đĩ cĩ thể chấp nhận dùng ngưỡng cortisol cao và chẩn đốn dương tính giả để khơng bỏ sĩt suy chức năng vỏ thượng thận và dẫn tới ngưng quá sớm glucocorticosteroid ở bệnh nhân chưa phục hồi chức năng thượng thận. Nếu bệnh nhân bị chẩn đốn là suy chức năng vỏ thượng thận thứ phát nhưng thực sự chức năng thượng thận đã phục hồi bình thường (dương tính giả) cĩ thể tiếp tục giảm liều glucocorticosteroid và bệnh nhân sẽ được đánh giá lại thượng thận sau đĩ.
Như vậy chúng tơi sẽ chọn ngưỡng cortisol tối đa sau synacthen là 21,4 µg/dL dùng trong chẩn đốn suy chức năng vỏ thượng thận. Tuy nhiên nghiệm pháp synacthen 250µg dùng trong nghiên cứu của chúng tơi cũng cĩ những hạn chế vẫn cĩ tỉ lệ âm tính giả là 22% và dương tính giả là 21%. Trong thực hành lâm sàng để xử trí những trường hợp dương giả là những bệnh nhân cĩ chức năng thượng thận bình thường nhưng bị xem là suy chức năng vỏ thượng thận, họ phải duy trì tiếp tục liều thấp và giảm liều glucocorticosteroid, sẽ được đánh giá lại chức năng thượng thận sau đĩ. Đối với những kết quả âm giả bệnh nhân sẽ được chỉ định ngưng dùng glucocorticosteroid và sẽ cĩ nguy cơ suy chức năng vỏ thượng thận cấp nếu cĩ stress nặng. Tỉ lệ nghiệm pháp synacthen âm giả cĩ thể do liều synacthen 250 µg cao hơn sinh lý dẫn tới những trường hợp âm giả. Để xử lý những trường hợp này cĩ các tình huống sau đây:
- Trên thực hành lâm sàng ngay cả những bệnh nhân cĩ nghiệm pháp synacthen 250 µg đáp ứng bình thường chúng tơi vẫn thường hướng dẫn bệnh nhân trong 1 năm đầu sau khi ngưng glucocorticosteroid nếu cĩ triệu chứng nghi ngờ của suy chức năng vỏ thượng thận thì cần tư vấn ngay ý kiến của nhân viên y tế. Lý do là thơng thường thời gian phục hồi hồn tồn của thượng thận phải mất khoảng 1 năm sau khi ngưng thuốc. [94]
- Nếu lâm sàng cĩ những triệu chứng lâm sàng gợi ý cịn suy chức năng vỏ thượng thận do glucocorticosteroid mà nghiệm pháp synacthen bình thường thì cĩ thể xem xét làm nghiệm pháp hạ đường huyết bằng insulin để đánh giá trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận.
Cĩ thể 1 số bệnh nhân trong nghiên cứu của chúng tơi cĩ hội chứng ngưng thuốc glucocorticosteroid (glucocorticosteroid withdrawal syndrome). Trong nhĩm 29 bệnh nhân cĩ chức năng vỏ thượng thận bình thường khi đánh giá bởi nghiệm pháp hạ đường huyết cịn một số bệnh nhân cĩ triệu chứng cơ năng như mệt (5 bệnh nhân), buồn ĩi (2 bệnh nhân), chĩng mặt (3 bệnh nhân). Hội chứng ngưng thuốc glucocorticosteroid cĩ những biểu hiện gần giống như triệu chứng của suy vỏ thượng thận, đây là những triệu chứng cơ năng khơng đặc hiệu như yếu mệt, chán ăn, buồn ĩi, đau khớp, chĩng mặt, hồi hộp, thay đổi cảm xúc. Những triệu chứng này xuất hiện khi bệnh nhân ngưng thuốc glucocorticosteroid và họ cĩ đáp ứng hồn tồn bình thường với các nghiệm pháp đánh giá trục hạ đồi – tuyến yên – vỏ thượng thận.[53] Trên thực tế đây là những trường hợp bệnh nhân rất khĩ cai thuốc glucocorticoid vì họ vẫn muốn uống thuốc để cải thiện triệu chứng mệt mỏi mặc dù chứng năng vỏ thượng thận bình thường. Cĩ lẽ họ cũng bị lệ thuộc về mặt tâm lý đối với glucocorticoid dùng dài hạn. Chính vì thế trục hạ đồi – tuyến yên – thượng thận lại bị ức chế do glucorticosteroid và bệnh nhân sẽ rơi vào một vịng xoắn lẩn quẩn khơng cĩ lối thốt phải dùng glucocorticosteroid dài hạn và sẽ xảy ra các biến chứng mạn tính nhiều hơn như đục thủy tinh thể, lỗng xương, tăng huyết áp, rối loạn chuyển hĩa đường, điện giải,…
Nếu bệnh nhân cĩ những biểu hiện của hội chứng ngưng thuốc thì quan trọng nhất là giải thích để bệnh nhân yên tâm tránh lệ thuộc thuốc và dùng các thuốc điều trị triệu chứng cho bệnh nhân.