4. Bố cục của luận văn
1.7. Các biến thể thiếu enzyme G6PD và mức độ nghiêm trọng
Trên các bệnh nhân có G6PD bình thường, thuốc PQ là rất an toàn và dung nạp tốt với hiệu lực cao trong việc ngăn chặn tái phát P. vivax. Một thử
nghiệm gần đây liều PQ 0,5 mg/kg hàng ngày trong 14 ngày chỉ định sau khi dùng dihydroartemisinin-piperaquine để điều trị sốt rét P. vivax cấp cũng cho thấy có độ an toàn và dung nạp thuốc tốt, với hiệu lực chữa khỏi 98% về chặn tái phát. Thuốc PQ sinh ra tán huyết trên các bệnh nhân thiếu enzyme G6PD khi so sánh thời gian bán hủy của enzyme với mức độ tồn lưu hoạt độ enzyme G6PD có liên quan đến các biến thể di truyền G6PD. Về cơ bản, độ nặng của thiếu enzyme G6PD được phân loại nhẹ hay trầm trọng, phần lớn lệ thuộc vào sự giảm hoạt tính của enzyme G6PD liên quan đến mỗi biến thể.
Vào những năm 1980, TCYTTG đã đưa ra một phân loại mà trong đó xác định các biến thể thiếu G6PD hay gặp hoặc là lớp II (hoạt độ <10% so với bình thường) hay lớp III (hoạt độ >10% so với bình thường). Loại prototype của lớp II là G6PD Mediterranean và prototype của lớp III là G6PD A- (biến thể châu Phi phổ biến). Phân loại các biến thể khác như lớp II hay lớp III thường dựa trên một vài mẫu thử tại các la bô khác nhau. Liên quan giữa hoạt độ enzyme và tính nhạy cảm với tán huyết cấp là dựa trên một số lượng nghiên cứu tương đối nhỏ trên các người lớn trưởng thành khỏe mạnh dùng với PQ.
Một số nghiên cứu lâm sàng chỉ ra thuốc PQ trên các cá nhân có biến thể A- hay Mediterranean rằng loại biến thể A- bị tan huyết khoảng 30% trên hồng cầu trong một tuần dùng thuốc PQ liều 0,5 mg/kg hàng ngày, nhưng sau đó bình phục trở về lượng haematocrite ban đầu và duy trì mức này dù vẫn đang dùng liều đó trong nhiều tuần nữa. Sự bù trừ này được giải thích do ngẫu nhiên mà ở đó các hồng cầu già nhất bị phá hủy và rồi được thay thế bởi các quần thể hồng cầu dung nạp tốt với thuốc PQ, điều này biểu hiện dung nạp ngay cả khi dùng liều cao PQ liên tục (30 mg mỗi ngày). Trong khi đó, người có biến thể Mediterranean không biểu hiện dung nạp vì nhiều hồng cầu non hơn có hoạt độ enzyme G6PD tồn lưu không đủ chống lại với các sang
chấn oxy hóa của PQ, kết quả là thiếu máu tan máu xảy ra nghiêm trọng hơn và không thể tự giới hạn được. Do đó, dù có đa dạng về mức độ thiếu enzyme G6PD, nguy cơ tán huyết do dùng PQ cũng nên cân nhắc và để ý đến tất cả các biến thể G6PD.
Liều dùng PQ hàng ngày như hiện nay được coi là tương đối an toàn trên các bệnh nhân biến thể African A- là hoàn toàn không đúng, vì diện rộng đặc tính của các biến thể A- thường xem là nhẹ và tự giới hạn có thể khác nhau từ một số nghiên cứu cỡ mẫu nhỏ, hơn nữa trên các cá nhân là nam giới tình nguyện khỏe mạnh. Có 3 type G6PD A- ở châu Phi và người ta không biết kiểu gen nào trên các cá nhân là khó cho việc dùng PQ qua các nghiên cứu tiến hành những năm 1950 và 1960 (dù kiểu gen phổ biến nhất thường là có sự thay thế nucleotide G202A) [40],[46]. Ngoài ra, có hai ca tử vong ở Brazil bị quy kết tan máu là do dùng PQ, cả hai đều được giải phẩu tử thi và có biến thể A-. Do đó, phân loại các biến thể thiếu G6PD như “nhẹ” và “nghiêm trọng” nhằm mục đích hướng dẫn đưa ra quyết định trên lâm sàng và các nhà khoa học cho rằng liều hàng ngày PQ 0,5 mg/kg trong 14 ngày có thể tiềm năng gây tán huyết cấp trên các bệnh nhân có biến thể G6PD là A-. Ngoài ra, trong việc giám sát dược cảnh giác vẫn còn giới hạn ở các quốc gia có bệnh lưu hành, một số lượng tương đối nhỏ ấn bản về tác hại nghiêm trọng khi kê đơn PQ mà không có test G6PD vì không thấy các nguy cơ tiềm tàng này [50],[51].
Một số định nghĩa sau đây được đưa ra sau khi cân nhắc kỹ của nhóm chuyên gia về thiếu enzyme G6PD của Tổ chức Y tế thế giới (WHO, 2016):
- Trên nam giới: Bất cứ người nam nào có hoạt độ G6PD trên hồng cầu dưới 30% so với trị số trung bình bình thường thì được coi là thiếu G6PD. Người ta đoán chừng đối tượng này bán dị hợp đối với một alen thiếu G6PD. Bất cứ người nam nào có hoạt độ enzyme G6PD từ 30% trở lên so với mức
trung bình được coi là G6PD bình thường và người ta coi đó là bán dị hợp alen G6PD bình thường;
- Trên nữ giới: Bất cứ người nữ nào có hoạt độ G6PD hồng cầu dưới 30% mức trung bình bình thường được coi là thiếu enzyme G6PD. Khi đó, người ta đoán chừng hoặc là người đó có đồng hợp tử alen thiếu G6PD, hoặc có đột biến hai alen (chẳng hạn alen Viangchan và một alen Mahidol), hoặc người đó có dị hợp tử alen thiếu G6PD, trong đó quần thể hồng cầu thiếu G6PD nổi trội hơn. Bất cứ người nữ nào có hoạt độ G6PD trên hồng cầu từ 80% trở lên so với mức trung bình hay trung vị bình thường được coi là mức G6PD bình thường. Người ta ước tính rằng người đó hoặc là đồng hợp tử đối với alen G6PD bình thường hoặc là dị hợp tử của một alen thiếu G6PD và một alen G6PD bình thường, trong đó quần thể hồng cầu có mức G6PD bình thường nổi trội hơn. Bất cứ phụ nữ nào có mức hoạt độ enzyme G6PD từ 30- 80% so với mức G6PD bình thường thì coi như là loại bán thiếu enzyme G6PD; ước tính người đó có dị hợp tử với alen thiếu G6PD và một alen G6PD bình thường.
Hơn 10 năm qua, xét nghiệm phát hiện phát quang (fluorescent spot test- FST) đã được coi là test định tính sàng lọc thiếu enzyme G6PD. TCYTTG chấp nhận một loại test định tính G6PD mới ít nhất là tương đương kết quả với FST trong thực hành, vì đây là một test thương mại đã được dùng rộng rãi tại các la bô lâm sàng, ngân hàng máu và các bệnh về máu như an toàn truyền máu [44]. Tuy nhiên, quy trình rất phức tạp và đòi hỏi kỹ năng la bô và trang thiết bị cùng với dây chuyền lạnh cho các thuốc thử, đồng thời các test định tính sẽ không phù hợp để phát hiện các thể dị hợp thiếu enzyme G6PD ở nữ, nên sẽ có nguy cơ tan máu cấp khi dùng PQ dài ngày, đồng thời test định tính sẽ không phát hiện mức độ thiếu và bán thiếu.
đặc biệt là các cơ sở y tế xa xôi mà ở đó bệnh nhân sốt rét đang có mặt và cần chẩn đoán, nên nhu cầu cần có công cụ định lượng tốt hơn và dễ sử dụng và không cần thiết bị phức tạp và phiên giải kết quả nhanh là rất thiết thực.
Trong trường hợp tình trạng thiếu enzyme G6PD không được biết và test không có sẵn thì quyết định kê đơn PQ hàng ngày để ngăn ngừa tái phát xa phải dựa trên đánh giá sau: (i) Dữ liệu về tỷ lệ thiếu enzyme G6PD trên quần thể tại chỗ, (ii) Khả năng xác định và giám sát an toàn và quản lý sự tán huyết do dùng PQ điều trị, (iii) Lợi điểm của việc điều trị để giảm số tái phát. Bệnh nhân mắc sốt rét cấp do P. vivax hay P. ovale mà tình trạng enzyme G6PD không biết như thế nào thì có thể dùng liều hàng tuần 0,75 mg/kg/tuần trong 8 tuần dưới sự giám sát chặt chẽ về các triệu chứng thiếu máu tan máu cấp trong 3 tuần đầu dùng thuốc.
Chương 2. ĐỔI TƯỢNG, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU