• Tổn thương thận cấp (AKI - Acute Kidney Injury)
Mặc dù các biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp trong quá trình điều trị MTX liều cao, tổn thương thận cấp tính (AKI) vẫn phát triển ở 2% - 12% bệnh nhân [36]. Tỷ lệ mắc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, các biện pháp hỗ trợ
được sử dụng, liều lượng và lịch trình của MTX liều cao. Ví dụ, 9,1% chu kỳ MTX liều cao ở bệnh nhân u lympho bị biến chứng bởi AKI, so với chỉ 1,5% chu kỳ ở bệnh nhân mắc sarcoma [33], [37]. Độc tính trên thận do MTX liều cao phát sinh thông qua bệnh lý thận tinh thể, xảy ra khi methotrexate và các chất chuyển hóa của nó kết tủa trong ống thận. Vì methotrexate có tính axit, tinh thể thuốc không có trong nước tiểu có độ pH kiềm, vì kiềm hóa làm tăng đáng kể khả năng hòa tan và bài tiết methotrexate. Bệnh thận do tinh thể ban đầu biểu hiện là sự gia tăng không có triệu chứng trong creatinine huyết thanh và sau đó tiến triển đến hoại tử ống thận và tổn thương thận nặng hơn.
Do sự suy giảm thể tích và nước tiểu có tính axit là các yếu tố nguy cơ chính của AKI, truyền nhiều dịch và kiềm hóa nước tiểu là bắt buộc trong quá trình điều trị MTX liều cao. Tương tác thuốc-thuốc cũng có thể góp phần làm chậm bài tiết methotrexate và nhiễm độc thận sau đó [33]. Các tác nhân có nguy cơ tương tác bất lợi cao nhất là các tác nhân can thiệp vào quá trình thanh thải methotrexate bằng cách cạnh tranh để bài tiết ở ống thận [34]. Cần đánh giá cẩn thận về tất cả các loại thuốc và theo dõi chặt chẽ tất cả các bệnh nhân.
• Viêm niêm mạc
Viêm niêm mạc miệng có thể trở thành độc tính giới hạn liều, yêu cầu sử dụng opioid, tăng nguy cơ nhiễm trùng và dẫn đến trì hoãn hóa trị. Các quá trình sinh học liên quan đến viêm niêm mạc cuối cùng dẫn đến tổn thương hàng rào niêm mạc, dựa trên một loạt các tương tác tế bào và mô liên quan đến nội mô, chất ngoại bào, metallicoproteinase, phản ứng dưới niêm mạc và mô liên kết [38]. Viêm niêm mạc sau truyền MTX liều cao là do tổn thương tế bào để phân chia nhanh chóng các tế bào biểu mô dọc theo toàn bộ đường tiêu hóa; giải cứu leucovorin không đầy đủ hoặc chậm trễ có thể dẫn đến sự tăng trưởng và tái tạo tế bào biểu mô bị suy yếu.
Viêm niêm mạc độ IV là một cấp cứu ung thư và liên quan đến nhiễm trùng, nhu cầu dinh dưỡng ngoài đường tiêu hóa, tăng sử dụng các nguồn lực chăm sóc sức khỏe, hóa trị liệu chậm, và thậm chí tử vong [39]. Một loạt các phương pháp đã được sử dụng để ngăn ngừa hoặc điều trị viêm niêm mạc miệng, bao gồm cả đá viên [32], [40], glutamine và N-acetylcystein, benzydamine hydrochloride, benzydamine hydrochloride, và prostaglandin E1 và E2, nhưng không có lợi ích nào được chứng minh ở những bệnh nhân truyền MTX liều cao [41], [42]. Palifermin, một yếu tố tăng trưởng keratinocyte tái tổ hợp của con người kích thích sự phát triển của các tế bào biểu mô, làm giảm tỷ lệ viêm niêm mạc sau MTX liều cao [43], [44]. Các biện pháp can thiệp để ngăn ngừa và điều trị viêm niêm mạc gần đây đã được xem xét, nhưng không có biện pháp nào là tiêu chuẩn thực hành ở bệnh nhân dùng MTX liều cao [45], [46].
• Ức chế tuỷ
Một độc tính giới hạn liều nghiêm trọng của MTX liều cao trong trường hợp không có leucovorin là suy tủy kéo dài. Khi có sự tích tụ chất lỏng (tràn dịch màng) hoặc tổn thương thận, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu có thể nghiêm trọng. Khi suy tủy xảy ra, điều trị tiêu chuẩn cho sốt giảm bạch cầu và truyền máu được chỉ định theo lâm sàng. Các chiến lược duy nhất được biết để ngăn chặn suy tủy là ngăn chặn việc loại bỏ methotrexate bị trì hoãn bằng cách tránh các thuốc tương tác trong thời gian truyền và dẫn lưu dịch trước khi điều trị (hoặc trì hoãn MTX liều cao cho đến khi hết tác dụng) và đảm bảo liều lượng leucovorin tối ưu [47], [30].
• Tác dụng phụ trên gan
Độc tính gan thoáng qua có thể bao gồm viêm gan do hóa chất có thể đảo ngược lên đến 60% và tăng bilirubin máu trong 25% các đợt điều trị MTX liều cao [48].
• Độc tính thần kinh
Độc tính thần kinh trung ương có thể xảy ra sau tuyền MTX liều cao. Tùy thuộc vào cỡ mẫu được nghiên cứu, có tới 11% bệnh nhân có thể có các triệu chứng nhiễm độc thần kinh, bao gồm nhầm lẫn, co giật, buồn ngủ và đau đầu, có hoặc không có bằng chứng X quang về bệnh não chất trắng [49]. Ví dụ, 3% bệnh nhân bạch cầu cấp trẻ em mắc bệnh não cấp tính, và các thông số dược động học không dự đoán khởi phát [49]. Các triệu chứng thường xảy ra trong vòng 24 giờ, thường tự hết và hiếm khi để lại di chứng lâu dài [35], [50]. Tỷ lệ methotrexate tăng cao so với leucovorin sau 42 giờ có thể dự đoán những người có nguy cơ nhiễm độc thần kinh trung ương.
Một cơ chế tiềm tàng của độc tính thần kinh là sự tích lũy adenosine sau khi giảm MTX do tổng hợp purin [51]. Việc phát hiện tăng adenosine trong hệ thần kinh trung ương ở bệnh nhân nhiễm độc đã khiến một số nhà nghiên cứu đánh giá truyền aminophylline trong 1 giờ ở bệnh nhân bạch cầu cấp trên cơ sở khả năng thay thế adenosine từ các thụ thể trung tâm [52]. Trong 6 bệnh nhân được điều trị, 4 người đã giải quyết hoàn toàn các triệu chứng không được cải thiện sau các biện pháp khác (ví dụ: corticosteroid) và 2 người bị buồn nôn kéo dài nhưng không có triệu chứng nào khác. Tuy nhiên, không có nghiên cứu dứt khoát nào chứng minh hiệu quả của aminophylline trong điều trị hoặc ngăn ngừa nhiễm độc thần kinh do methotrexate gây ra. Bệnh nhân bị nhiễm độc thần kinh trung ương nên ngừng sử dụng tất cả các độc tố thần kinh tiềm tàng và kiểm tra hình ảnh cộng hưởng từ, đặc biệt nếu các triệu chứng không cải thiện trong vòng 24 giờ kể từ khi khởi phát [35], [49].