Chỉ số pH niệu trung bình tại tất cả thời điểm trước truyền, sau truyền giờ 24, 48 và 72 đều lớn hơn 7.
Các thông số trên đều đạt yêu cầu của phác đồ đề ra đối với trước, trong và sau truyền: Cần bù dịch và kiềm hoá bằng Natribicarbonat đến khi đạt được pH niệu ≥7 mới bắt đầu truyền MTX.
Scott C Howard khuyến cáo MTX và các sản phẩm chuyển hoá của nó, bao gồm 7-OH_MTX và DAMPA hoà tan kém ở môi trường acid. Việc tăng pH nước tiểu từ 6,0 đế 7,0 làm tăng khả năng hoà tan của MTX và các chất chuyển hoá của nó từ 5 đến 8 lần, và kiềm hoá là bắt buộc để làm giảm sự hình thành tinh thể (kết tủa) trong tế bào. Do đó, cần truyền Natribicarbonat trong và sau khi truyền MTX liều cao nhằm đảm bảo pH nước tiểu từ 7 trở lên trước khi truyền MTX tránh nguy cơ hình thành tinh thể lắng đọng tại cầu thận gây tổn thương thận cấp. pH niệu ≥7 cần được duy trì liên tục trong và sau quá trình truyền MTX để tránh nguy cơ thải trừ MTX chậm, cho đến khi nồng độ MTX trong máu về dưới mức bình thường [30], [29], [73], [74].
Do hơn 90% MTX được đào thải qua thận, việc bù dịch nhằm thúc đẩy tốc độ dòng nước tiểu cao và kiềm hóa nước tiểu bảo vệ thận khỏi tổn thương trong quá trình điều trị bằng HDMTX. Nhiều phác đồ nhi khoa khuyến nghị ít nhất 2 giờ bù dịch với liều tối thiểu 200 ml / m2 mỗi giờ hoặc 100 - 150 / m2 mỗi giờ, 12 giờ trước khi bắt đầu truyền MTX và tiếp tục trong 24 giờ 48 giờ hoặc lâu hơn nếu bệnh nhân có tiền sử của độc tính MTX hoặc chậm đào thải MTX. Ở người trưởng thành, tốc độ 150 - 200 mL chất lỏng chứa bicarbonate mỗi giờ, tổng cộng 2 L trước khi truyền MTX liều cao thường được sử dụng. Cần theo dõi chặt chẽ cân bằng dịch vào ra trong và sau khi dùng MTX [30].
Trong nghiên cứu, nồng độ trung bình của MTX máu tại giờ thứ 24, 48, 72 sau truyền MTX liều cao đều có chỉ số đạt mức kì vọng. Nồng độ MTX máu trung vị giảm nhanh từ giờ 24 đến giờ 48 và tiếp tục giảm đến giảm đến giờ 72. Các giá trị trung vị đều thấp dưới nồng độ kì vọng. Kết quả này cho thấy việc dự phòng bằng truyền dịch, kiềm hoá nước tiểu và giải cứu Leucovorin đã đạt được kết quả tốt, giúp phòng tránh sự đào thải chậm của MTX trong máu.
Dù vậy, biểu đồ 3.16 cho thấy vẫn còn 1 tỷ lệ thấp nồng độ MTX máu cao hơn mức kì vọng, tại giờ 24 có 12,3%, giờ 48 có 6,2% và giờ 6,9%. Điều này cho thấy vai trò chính trong việc đảm bảo an toàn trong quá trình truyền MTX chính là bù dịch, kiềm hoá nước tiểu và giải cứu Leucovorin theo đúng hướng dẫn, việc định lượng MTX máu có vai trò phát hiện các trường hợp đào thải chậm, từ đó giúp đưa ra hướng xử trí sớm giúp hạn chế tác dụng phụ. Một số quốc gia trên thế giới hiện tại vẫn chưa có khả năng định lượng MTX máu, ví dụ Brazil, nhưng vẫn đảm bảo an toàn được hầu hết các đợt truyền MTX [30].
Nghiên cứu của tác giả Wei Zhang (2016) trên 1277 BN với 4291 đợt truyền MTX, nồng độ trung bình của MTX tại các thời điểm 24h, 48h, 72h lần lượt là 1,66 ± 4,82; 0,12 ± 0,58; 0,05 ± 0,09. Sự bài tiết chậm của MTX xảy ra trong 99 đợt (2,31%), trong đó 88 (2,05%) ở mức độ nhẹ vừa phải và 11 (0,26%) bị trì hoãn nghiêm trọng bài tiết.
4.2.4. Liên quan của [MTX] máu với một số tác dụng phụ
Men gan SGOT và SGPT trung bình sau 1 ngày, 1 tuần truyền MTX ở nhóm có [MTX] bình thường và nhóm trên mức kì vọng, tại thời điểm 24h, 48h, 72h tương đương nhau. Điều này cho thấy không có sự liên quan giữa nồng độ MTX máu với chỉ số men gan tại 2 thời điểm này. Cho dù nồng độ MTX đo tại thời điểm 24h đạt mức kì vọng thì men gan vẫn tăng trong khoảng thời gian từ 1 ngày đến 1 tuần.
Men gan SGOT và SGPT trung bình sau 2 tuần truyền MTX cao hơn ở nhóm có [MTX] trên mức kì vọng, tại thời điểm 24h, 48h, 72h. Điều này cho thấy sự liên quan giữa nồng độ MTX và chỉ số men gan sau 2 tuần. Nếu nồng độ MTX cao trên mức kì vọng thì dự báo khả năng men gan SGOT và SGPT sẽ tăng cao hơn đến 2 tuần sau truyền MTX.
Kết quả này đưa ra khuyến cáo lâm sàng rằng phải theo dõi men gan ngay ngày đầu tiên sau truyền kể cả khi nồng độ MTX đã trở về mức kì vọng. Ngược lại, nếu nồng độ MTX vượt quá ngưỡng kì vọng tại các thời điểm này thì dự báo khả năng men gan sẽ vẫn tăng sau 2 tuần truyền. Do đó cần theo dõi men gan dài hơn cho đến khi các chỉ số trở về giới hạn bình thường.
Kết quả nghiên cứu về nồng độ MTX máu và BC, BCTT, Bilirubin cho thấy không có sự liên quan giữa nồng độ MTX máu và các chỉ số trên. Cho dù nồng độ MTX đạt mức kì vọng thì tác dụng phụ giảm BC vẫn xảy ra.
Nghiên cứu của tác giả Hegyi M. và CS (2017) trên 59 BN sarcoma xương cho thấy mối liên quan giữa các thông số dược động học của MTX và tác dụng phụ lên gan và tuỷ xương [75]. Nghiên cứu của tác giả Phạm Minh Tuấn (2019) trên 91 đợt truyền MTX trên đối tượng BN ALL tại BV huyết học truyền máu trung ương cũng cho thấy một số tương quan giữa dược động học của MTX và tác dụng phụ [29].
Tuy nhiên trong nghiên cứu của chúng tôi không phân tích về mối tương quan này do không đủ cơ sở dữ liệu để phân tích về dược động học. Do đó, cần làm thêm nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn về dược động học của MTX để làm sáng tỏ các mối tương quan đó.
Qua nghiên cứu, chúng tôi rút ra một số kết luận như sau:
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng sarcoma xương
- Sarcoma xương gặp ở nam nhiều hơn nữ (60,3% và 39,7%). - Độ tuổi hay gặp nhất là 10-20 tuổi (43%).
- Triệu chứng lâm sàng đầu tiên hay gặp nhất là đau kết hợp sung nề (51,4%) và đau đơn thuần (40%).
- Thời gian diễn biến bệnh hay gặp nhất là từ 1-3 tháng (61,8%).
- Vị trí tổn thương xương hay gặp nhất là ở các xương dài, trong đó chủ yếu là xương đùi (56%), tiếp đến là xương chày (24%).
- Giai đoạn bệnh tại thời điểm chẩn đoán chủ yếu là giai đoạn II trong đó giai đoạn IIB chiếm tỷ lệ cao nhất (88%).
- Thể giải phẫu bệnh hay gặp nhất là sarcoma xương thể thông thường (72%). - Trên chẩn đoán hình ảnh, hay gặp nhất là hình ảnh hỗn hợp đặc xương và huỷ xương (51%), tiếp đến là huỷ xương đơn thuần (37%) và đặc xương đơn thuần (12%). Đa số có xâm lấn phần mềm (94%).
- Bệnh nhân thường có tăng nồng độ LDH huyết thanh (67,6%) và ALP huyết thanh (67,6%).
2. Tác dụng phụ của MTX liều cao trong phác đồ MAP
- Tác dụng phụ nôn, buồn nôn, viêm miệng ít xảy ra hoặc xảy ra với mức độ nhẹ. Không ghi nhận BN có tác dụng phụ tiêu chảy.
- Không ghi nhận bệnh nhân có biến chứng xuất huyết.
- Biến chứng nhiễm khuẩn gặp ở 5,8% (nhiễm khuẩn huyết, buồng tiêm truyền).
- Trên hệ tạo huyết, BC và BCTT hạ sau điều trị nhưng mức độ hạ chủ yếu ở độ I-II. Ít có sự thay đổi Hb và TC sau điều trị. Bệnh nhân chủ yếu đã có thiếu máu độ I từ trước điều trị.
- Men gan SGOT và SGPT tăng cao sau truyền khoảng 1-3 ngày nhưng sau đó giảm dần trong vòng 1 tuần và hầu hết trở về ổn định trong vòng 2 tuần.
- Chỉ số Bilirubin máu tăng nhẹ độ I sau truyền 1 ngày và trở về bình thường sau khoảng 1 tuần.
- Có 1 bệnh nhân tử vong trong quá trinh điều trị vì viêm gan B tái hoạt động. - Chỉ có 1 trường hợp chiếm tỷ lệ 1,2% tăng creatinine độ I sau điều trị. Không có trường hợp nào tăng độ II-IV.
- Chỉ số pH niệu trung bình tại tất cả thời điểm trước truyền, sau truyền giờ 24, 48 và 72 đều lớn hơn 7, đạt yêu cầu phác đồ MAP đề ra.
- [MTX] máu trung bình đo tại 3 thời điểm 24h, 48h, 72h đều đạt mức kì vọng. Trung vị [MTX] máu giảm nhanh từ giờ 24 đến giờ 48 và tiếp tục giảm đến giảm đến giờ 72. Các giá trị trung vị đều đạt nồng độ kì vọng.
- Còn 1 tỷ lệ thấp trường hợp có [MTX] máu trên nồng độ kì vọng tại các thời điểm 24h, 48h, 72h.
- Có sự liên quan giữa [MTX] máu tại thời điểm 24h, 48h, 72h với men gan trung bình tại thời điểm 2 tuần sau truyền MTX.
KIẾN NGHỊ
- Phác đồ MTX liều cao có tác dụng phụ chủ yếu ở mức độ không cần can thiệp lâm sàng hoặc có thể kiểm soát được. Do đó, đây là một lựa chọn tốt để điều trị cho sarcoma xương.
- Trong quá trình điều trị MTX liều cao, tác dụng phụ tăng men gan cấp thường diễn ra trong 1-3 ngày đầu sau đó giảm dần sau khoảng 1 tuần và ổn
định về mức bình thường trong vòng 2 tuần. Do đó, trước và trong quá trình điều trị cần lưu ý theo dõi chặt chẽ chức năng gan sau khi kết thúc truyền, đặc biệt trong 1 - 3 ngày đầu cho đến lúc các chỉ số trở về mức bình thường. Cần tầm soát tình trạng nhiễm virus viêm gan B, C trước điều trị.
- Cần tuân thủ chặt chẽ các nguyên tắc khi truyền MTX liều cao để tránh tác dụng phụ, và định lượng MTX trong máu theo đúng thời gian được hướng dẫn để có xử trí theo phác đồ ngay khi có độc tính xảy ra.
- Cần thực hiện các nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hơn để tìm ra mối liên quan giữa nồng độ MTX máu với các tác dụng phụ có thể xảy ra.
1. Fletcher CDM (2013), WHO classification of Tumor of Soft Tissue and Bone, IARC Press.
2. Lê Chí Dũng (2003), Sacôm tạo xương, Bướu xương: Lâm sàng- hình ảnh y học, giải phẫu bệnh và điều trị, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
3. Nguyễn Tiến Minh (2000), Nhận xét về đặc điểm lâm sàng, X quang, mô bệnh học và kết quả điều trị ung thư xương nguyên phát tại bệnh viện K, Trường đại học y Hà Nội, Hà Nội.
4. J. S. Whelan, S. S. Bielack, N. Marina, et al. (2015), EURAMOS-1, an international randomised study for osteosarcoma: results from pre- randomisation treatment, Ann Oncol, 26 (2), 407–414.
5. Trần Văn Công (2008), Nghiên cứu điều trị bệnh sarcoma xương giai đoạn II bằng phẫu thuật và hóa chất phác đồ Doxorubicin, Cisplatin tại Bệnh viện K, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội.
6. G. Ottaviani and N. Jaffe (2009), The etiology of osteosarcoma, Cancer Treat. Res., 152, 15–32.
7. R. L. Siegel, K. D. Miller, and A. Jemal (2019), Cancer statistics, 2019,
9. Đức Vĩnh Khánh (2003), Ung thư xương, dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, Y học thành phố Hồ Chí Minh. Phụ bản tập 4, 481–488.
10. Nguyễn Phi Hùng (1998), Nghiên cứu hình thái học, lâm sàng Sarcoma xương được điều trị tại bệnh viện K Hà Nội từ 1993-1997, Học viện Quân Y, Hà Nội.
11. Phạm Minh Thông (2003), Bài giảng chẩn đoán hình ảnh, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
12. Hoàng Kỷ (2001), Bài giảng chẩn đoán hình ảnh, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
13. Trần Văn Trường (1996), Y học hạt nhân chẩn đoán bằng hình ảnh, Nhà xuất bản y học, Hà Nội.
14. S. H. Kim, K. Shin, S. Moon, et al. (2017), Reassessment of alkaline phosphatase as serum tumor marker with high specificity in osteosarcoma, Cancer Med, 6 (6), 1311–1322.
15. A. M. Levine and S. A. Rosenberg (1979), Alkaline phosphatase levels in osteosarcoma tissue are related to prognosis, Cancer, 44 (6), 2291–2293.
8531–8537.
17. L. Yang and V. Grey (2006), Pediatric reference intervals for bone markers, Clin. Biochem., 39 (6), 561–568.
18. H. Hao, L. Chen, D. Huang, J. Ge, Y. Qiu, and L. Hao (2017), Meta- analysis of alkaline phosphatase and prognosis for osteosarcoma, Eur J Cancer Care, 26 (5), e12536.
19. Trần Văn Công (2006), Bệnh ung thư ở trẻ em, Nhà xuất bản y học, Hà Nội. 20. R. K. Heck, T. D. Peabody, and M. A. Simon (2006), Staging of primary
malignancies of bone, CA Cancer J Clin, 56 (6), 366–375.
21. Khánh P. Đ. V. and Cường(2003 P. H. Ung thư xương, dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, Hội thảo phòng chống ung thư thành phố.
22. G. Bacci, A. Briccoli, S. Ferrari, G. Sacter, D. Donati, and Longhi A et al (2003). Neoadjuvant chemotherapy for osteosarcoma of the extremities with synchronous lung metastases: treatment with Cisplatin, Doxorubicin and a high dose of methotrexate and Ifosfamide, Oncology Rep, 2 (339–346).
journal of bone and joint surgery, 38 (3), 593–600.
24. P. Picci, G. Bacci, S. Ferrari, and M. Mercuri (1997), Neoadjuvant chemotherapy in malignant fibrous histocytoma of bone and in osteosarcoma located in the extremities: Analogies and differences between the two tumors. Annal of oncology 8,1107-1115.
25. G. Bacci, M. Mercuri, A. Longhi, et al. (2005), Grade of chemotherapy - induced necrosis as a predictor of local and systemic control in 881 patients with non-metastatic osteosarcoma of the extremities treated with neoadjuvant chemotherapy in a single institution, Eur J. Cancer, 14
(2079–2085).
26. Trần Văn Công and P.D. Hiển (2003), Nhận xét kết quả điều trị phối hợp hoá chất, phẫu thuật bệnh ung thư tạo xương tại bệnh viện K (2000- 2002)., Tạp chí y học thực hành, số 494 (51), 103–107.
27. G. A.M, S. D.J, D. M, G. M.C, A. A.G, and H. M.B (1996), Presurgical chemotherapy compared with immediate surgery and adjuvant chemotherapy for nonmetastatic osteosarcoma pediatric oncology group study POG-8651, J clini Oncol, Dec, 24 (4662–4663).
học Y Hà Nội, Hà Nội.
29. Phạm Minh Tuấn (2019), Phân tích biến cố bất lợi của phác đồ Methotrexat liều cao ở bệnh nhân nhi mắc bệnh bạch cầu cấp dòng lympho tại viện huyết học - truyền máu Trung Ương, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
30. S. C. Howard, J. McCormick, C.-H. Pui, R. K. Buddington, and R. D. Harvey (2016), Preventing and Managing Toxicities of High-Dose Methotrexate, Oncologist, 21 (12), 1471–1482.
31. Z. C. Özdemir, A. Bozkurt Turhan, Y. Düzenli Kar, and Ö. Bör (2016), The frequency of hepatotoxicity and myelotoxicity in leukemic children with different high doses of methotrexate, Int J Pediatr Adolesc Med, 3
(4), 162–168.
32. C. Dumontet, A. Sonnet, Y. Bastion, G. Salles, D. Espinouse, and B. Coiffier (1994), Prevention of high dose L-PAM-induced mucositis by cryotherapy, Bone Marrow Transplant., 14 (3), 492–494.
33. M. A. Perazella and G. W. Moeckel (2010), Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/therapy, Semin. Nephrol., 30 (6), 570–581.
35. D. Bhojwani, N. D. Sabin, D. Pei, et al. (2014), Methotrexate-induced neurotoxicity and leukoencephalopathy in childhood acute lymphoblastic leukemia, J. Clin. Oncol., 32 (9), 949–959.
36. B. C. Widemann, F. M. Balis, A. Kim, et al. (2010), Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renal dysfunction: clinical and pharmacologic factors affecting outcome, J. Clin. Oncol., 28 (25), 3979–3986.
37. J. May, K. R. Carson, S. Butler, W. Liu, N. L. Bartlett, and N. D. Wagner-Johnston (2014), High incidence of methotrexate associated renal toxicity in patients with lymphoma: a retrospective analysis, Leuk. Lymphoma, 55 (6), 1345–1349.
38. S. T. Sonis (1998), Mucositis as a biological process: a new hypothesis for the development of chemotherapy-induced stomatotoxicity, Oral Oncol., 34 (1), 39–43.
39. S. T. Sonis (2004), The pathobiology of mucositis, Nat. Rev. Cancer, 4
(4), 277–284.
40. M. J. Edelman, D. R. Gandara, E. A. Perez, et al. (1998), Phase I trial of edatrexate plus carboplatin in advanced solid tumors: amelioration of
41. S. T. Sonis (2004), A biological approach to mucositis, J Support Oncol,
2 (1), 21–32; discussion 35-36.
42. M. Matejka, A. Nell, G. Kment, et al. (1990), Local benefit of prostaglandin E2 in radiochemotherapy-induced oral mucositis, Br J Oral Maxillofac Surg, 28 (2), 89–91.
43. E. Schmidt, N. H. Thoennissen, A. Rudat, et al. (2008), Use of palifermin for the prevention of high-dose methotrexate-induced oral mucositis, Ann. Oncol., 19 (9), 1644–1649.
44. T. Maiguma, H. Kaji, K. Makino, and D. Teshima (2009), Protective effects of amifostine and cyclooxygenase-1 inhibitor against normal