•Tác dụng phụ trên hệ tiêu hoá
Về một số tác dụng phụ trên hệ tiêu hoá, nghiên cứu của chúng tôi cho thấy tác dụng phụ ít xảy ra hoặc xảy ra ở mức độ nhẹ.
Trong một báo cáo của Basch E và cộng sự, triệu chứng nôn xuất hiện từ 10 – 30% các bệnh nhân truyền MTX liều cao mặc dù đã được sử dụng những thuốc chống nôn thích hợp [30], [67]. Tỷ lệ này tương đương với tỷ lệ nôn trong nghiên cứu của chúng tôi. Theo hướng dẫn thực hành lâm sàng của ASCO đối với điều trị nôn, MTX liều cao được phân loại vào nhóm có nguy cơ nôn thấp và được khuyến cáo sử dụng thêm Dexamethason bên cạnh thuốc chống nôn kháng 5-HT3 để giúp kiểm soát hoàn toàn nôn và buồn nôn [22].
Trong nghiên cứu đa trung tâm EURAMOS – 1, sau điều trị hoá chất 2 chu kì MAP, tỷ lệ viêm niêm mạc độ I và độ II lần lượt là 21% và 28%, viêm niêm mạc độ III-IV chiếm tỷ lệ 27% [4]. Tuy nhiên, trong 2 chu kì điều trị này ngoài MTX liều cao còn bao gồm cả các đợt điều trị Cisplatin và Doxorubicin.
Viêm niêm mạc sau truyền MTX liều cao là do tổn thương tế bào biểu mô dọc theo toàn bộ đường tiêu hóa; giải cứu leucovorin không đầy đủ hoặc chậm trễ có thể dẫn đến sự tăng trưởng và tái tạo tế bào biểu mô bị suy yếu [38]. Trong nghiên cứu của tôi, các bệnh nhân đều được điều trị theo đúng hướng dẫn phác đồ, kiềm hoá nước tiểu trước truyền, bù dịch, giải cứu Leucovorin đầy đủ và đúng thời gian. Đó chính là lý do tỷ lệ viêm miệng gặp thấp và ở mức độ nhẹ.
Nghiên cứu của chúng tôi không gặp bệnh nhân bị tiêu chảy. Nguyên nhân của tiêu chảy sau khi truyền MTX liều cao cũng bắt nguồn từ tổn thương viêm niêm mạc nặng dọc theo đường tiêu hoá bao gồm dạ dày, ruột. Do việc
truyền MTX được thực hiện tỉ mỉ theo hướng dẫn nên tình trạng viêm niêm mạc nặng đường tiêu hoá không xảy ra. Do đó, không có bệnh nhân nào bị tiêu chảy.
Điều này cho thấy vai trò quan trọng của thực hiện phác đồ theo đúng hướng dẫn.
•Một số tác dụng phụ phác:
Trong nghiên cứu không gặp bệnh nhân xuất huyết. Điều này phù hợp với kết quả của biến đổi công thức máu trước và sau điều trị. MTX không có ảnh hưởng đến số lượng tiểu cầu, do đó, không gây ra xuất huyết trên lâm sàng.
Trong các nghiên cứu hoặc y văn trên thế giới cũng không nhấn mạnh tác dụng phụ xuất huyết của MTX liều cao.
Trong nghiên cứu, có 4 đợt truyền sau khi kết thúc, bệnh nhân bị nhiễm khuẩn huyết chiếm tỷ lệ 5,8%. Đây là 4 đợt truyền của cùng một bệnh nhân có đặt buồng tiêm truyền. Cả 4 lần nhiễm khuẩn huyết đều do nhiễm khuẩn buồng tiêm truyền và không đi kèm với hạ bạch cầu. Sau khi không bảo tồn được buồng, BN được tháo bỏ buồng và chấm dứt tình trạng nhiễm khuẩn huyết sau mỗi đợt điều trị MTX.
Các báo cáo về tác dụng phụ của MTX trên thế giới cũng không nhắc đến nhiễm trùng như một tác dụng phụ hay gặp. Nhiễm trùng thường liên quan đến tình trạng hạ bạch cầu sau điều trị hoặc trên đối tượng có nguy cơ cao như bị loét miệng nặng độ IV. Tuy nhiên trong nghiên cứu này cho thấy mức độ hạ BC sau điều trị thường nhẹ, hạ BC độ IV chỉ chiếm tỷ lệ 4,9% và tỷ lệ viêm miệng chủ yếu độ I, II mà không có trường hợp nào độ IV dẫn đến nguy cơ nhiễm trùng. Do vậy, tỷ lệ nhiễm trùng phù hợp với các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trong nghiên cứu.
Theo nghiên cứu đa trung tâm EURAMOS – 1, sau 2 đợt truyền MAP có tỷ lệ biến chứng nhiễm trùng cao với 58%, có liên quan đến tỷ lệ cao của hạ bạch cầu trung tính độ III – IV chiếm 83% [4]. Tuy nhiên tỷ lệ này được tính
trên tất cả các đợt truyền của MAP bao gồm cả các đợt truyền Cisplatin và Doxorubicin.
4.2.2. Tác dụng phụ biểu hiện trên cận lâm sàng
•Tác dụng phụ trên huyết học
Trên dòng BC: Nghiên cứu ghi nhận hạ BC và BCTT sau điều trị tuy nhiên mức độ hạ thường nhẹ, các mức độ hạ BC độ III – IV chiếm tỷ lệ thấp (13,6% độ III và 4,9% độ IV).
Đối với Hb: Nghiên cứu cho thấy không có sự thay đổi của Hb trước và sau điều trị. Đa số bệnh nhân có tình trạng thiếu máu nhẹ (Hb hạ độ I) từ trước khi điều trị.
Trên dòng TC: Nghiên cứu ghi nhận không có sự thay đổi của dòng TC sau điều trị so với trước điều trị. Sau điều trị, TC hạ độ I chiếm tỷ lệ nhỏ 11,1%.
Nghiên cứu đa trung tâm EURAMOS – 1, sau 2 đợt truyền MAP có tỷ lệ hạ BCTT độ III – IV chiếm 83%, tỷ lệ hạ TC độ III – IV là 50% [4]. Sau phẫu thuật, độc tính chủ yếu là về huyết học. Một bệnh nhân đã chết vì độc tính (bệnh cơ tim); độc tính nặng nhất là độ 4 đối với 628 (88%) và độ 3 đối với 59 (8%) trong số 716 bệnh nhân [68]. Tuy nhiên kết quả này được tính trên tất cả các đợt truyền của MAP bao gồm cả các đợt truyền Cisplatin và Doxorubicin.
Một trong các độc tính giới hạn liều nghiêm trọng của MTX liều cao trong trường hợp không có leucovorin là suy tủy kéo dài. Khi có sự tích tụ chất lỏng (tràn dịch màng phổi, bụng) hoặc tổn thương thận, giảm bạch cầu và giảm tiểu cầu có thể nghiêm trọng. Các chiến lược duy nhất được biết để ngăn chặn suy tủy là ngăn chặn việc loại bỏ methotrexate bị trì hoãn bằng cách tránh các thuốc tương tác trong thời gian truyền và dẫn lưu dịch trước khi điều trị (hoặc trì hoãn MTX liều cao cho đến khi hết tác dụng) và đảm bảo liều lượng leucovorin tối ưu [47], [30]. Sự tích tụ của chất lỏng trong tràn
dịch màng phổi và cổ trướng, sẽ kéo dài thời gian bán hủy trong huyết tương MTX và làm tăng nguy cơ nhiễm độc MTX liều cao. Dẫn lưu dịch trước khi truyền MTX liều cao được khuyến cáo để tránh độc tính của MTX [53], [54].
Như vậy, để tránh, giảm tác dụng phụ của MTX liều cao trên huyết học luôn phải lưu ý sử dụng Leucovorin giải cứu đúng theo yêu cầu của phác đồ điều trị và lưu ý những điểm quan trọng theo hướng dẫn trước và trong quá trình truyền MTX liều cao.
•Tác dụng phụ trên gan
Theo kết quả nghiên cứu, men gan SGOT và SGPT tăng cao sau khoảng 1-3 ngày truyền nhưng sau đó giảm dần trong vòng 1 tuần và hầu hết trở về ổn định trong vòng 2 tuần. Mức độ tăng men gan chủ yếu ở độ I - II đối với SGOT và độ II – III với SGPT. SGPT có xu hướng tăng cao hơn và giảm chậm hơn so với SGOT. Kết quả này giúp đưa ra khuyến cáo trong điều trị rằng sau khi truyền MTX liều cao cần theo dõi chỉ số men gan liên tục ngay khi kết thúc truyền cho đến khi men gan ổn định về chỉ số bình thường.
Chỉ số Bilirubin máu tăng nhẹ độ I sau truyền 1 ngày và trở về bình thường sau khoảng 1 tuần cho thấy MTX liều cao ít ảnh hưởng lên chỉ số Bilirubin máu.
Trong nghiên cứu năm 2016 trên đối tượng 48 bệnh nhân được chẩn đoán ALL điều trị với phác đồ có MTX liều cao bao gồm các mức liều 1g/m2, 3g/m2 và 5g/m2, tác giả Özdemir và cộng sự báo cáo tỷ lệ độc tính độ III và IV trên SGOT và SGPT lần lượt là 13,2%; 12,5%; 11,7% cho mỗi mức liều. Độc tính này được ghi nhận sau truyền MTX liều cao 7 ngày. Sự khác biệt của độc tính trên 3 mức liều không có ý nghĩa thống kê. Như vậy có thể kết luận khi truyền MTX ở liều 1g/m2, 3g/m2 và 5g/m2 đều có độc tính trên gan như nhau [31].
Nghiên cứu của tôi khi gộp chung tác dụng phụ độ III, IV trên men gan vào thời điểm khoảng 7 ngày sau truyền thì tỷ lệ là 23,5%. Tỷ lệ này cao hơn trong nghiên cứu của tác giả. Nguyên nhân có thể do liều MTX trong phác đồ MAP là 12g/l sẽ có độc tính mạnh hơn trên gan dẫn đến tăng men gan cao hơn.
Trong các bệnh nhân tham gia nghiên cứu của chúng tôi, có 1 bệnh nhân sau truyền MTX, men gan tăng rất cao so với giá trị bình thường > 50 lần. Bệnh nhân này có xét nghiệm HbsAg dương tính, được chẩn đoán viêm gan cấp và chuyển tới bệnh viện truyền nhiễm trung ương điều trị. Sau đó, chúng tôi được thông báo bệnh nhân đã tử vong.
Trong báo cáo của tác giả Lindsay K và cộng sự, nhiễm độc gan sau MTX liều cao ít phổ biến hơn nhiều so với liều methotrexate uống dài hạn, thấp hơn được sử dụng ở bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, có nguy cơ bị xơ gan và cần theo dõi thường xuyên nồng độ men gan [69]. Hầu hết tất cả các bệnh nhân đều có tăng giá trị SGOT và SGPT trong huyết thanh sau MTX liều cao nhưng mức độ tăng không có ý nghĩa lâm sàng và không yêu cầu điều chỉnh các đợt tiếp theo của MTX liều cao vì hầu hết các trường hợp đều thoáng qua, có thể đảo ngược và không dẫn đến bệnh gan mạn tính [48]. Định lượng SGOT, SGPT và bilirubin trước mỗi liệu trình MTX liều cao được khuyến nghị để đảm bảo không có bằng chứng nào về viêm gan hoặc rối loạn chức năng có thể trở nên tồi tệ hơn bởi methotrexate [70]. Các yếu tố nguy cơ gây độc cho gan khi dùng methotrexate kéo dài bao gồm rượu và nhiễm virus viêm gan B và C [71]. Do đó, tránh uống rượu và kiểm soát tình trạng nhiễm virus viêm gan trước khi điều trị MTX liều cao để giảm thiểu rủi ro. Ngược lại, tình trạng gan nhiễm mỡ có thể làm tăng độc tính methotrexate [72].
Điều này cho thấy cần tầm soát tình trạng nhiễm virus viêm gan B và C trước khi điều trị MTX liều cao và cần đặc biệt lưu ý trên những đối tượng có HbsAg dương tính vì có thể dẫn đến tình trạng hoạt hoá virus viêm gan B.
Nghiên cứu của tác giả Mikael Eriksson và CS (2017) trên 116 BN với 369 chu kì MAP ghi nhận các tác dụng phụ hay gặp nhất là tăng men gan, rối loạn huyết học, tăng Bilirubin và viêm niêm mạc [62].
•Tác dụng phụ trên thận
Trên chỉ số creatinine máu, 100% trường hợp có chỉ số creatinin bình thường trước điều trị và chỉ có 1 trường hợp chiếm tỷ lệ 1,2% tăng creatinine độ I sau điều trị. Không có trường hợp nào tăng độ II-IV.
Như vậy, nghiên cứu này cho thấy MTX ít ảnh hưởng lên chức năng thận. Báo cáo của nghiên cứu đa trung tâm EURAMOS – 1(2005) cho thấy không có tình trạng rối loạn chức năng thận nặng sau 2 chu kì MAP tiền phẫu [4].
Theo Scott C. Howard và CS, mặc dù các biện pháp chăm sóc hỗ trợ thích hợp trong quá trình điều trị MTX liều cao, tổn thương thận cấp tính (AKI) vẫn phát triển ở 2% - 12% bệnh nhân [36]. Tỷ lệ mắc phụ thuộc vào nhiều yếu tố, các biện pháp hỗ trợ được sử dụng, liều lượng và lịch trình của MTX liều cao. Ví dụ, 9,1% chu kỳ MTX liều cao ở bệnh nhân u lympho bị biến chứng bởi AKI, so với chỉ 1,5% chu kỳ ở bệnh nhân mắc sarcoma [51], [56]. Độc tính trên thận do MTX liều cao phát sinh thông qua bệnh lý thận tinh thể, xảy ra khi MTX và các chất chuyển hóa của nó kết tủa trong ống thận. Vì MTX có tính axit, tinh thể thuốc không có trong nước tiểu có độ pH kiềm, vì kiềm hóa làm tăng đáng kể khả năng hòa tan và bài tiết MTX. Bệnh thận do tinh thể ban đầu biểu hiện là sự gia tăng không có triệu chứng trong creatinine huyết thanh và sau đó tiến triển đến hoại tử ống thận và tổn thương thận nặng hơn.
Do sự suy giảm thể tích và nước tiểu có tính axit là các yếu tố nguy cơ chính của AKI, truyền nhiều dịch và kiềm hóa nước tiểu là bắt buộc trong quá trình điều trị MTX liều cao. Tương tác thuốc-thuốc cũng có thể góp phần làm chậm bài tiết MTX và nhiễm độc thận sau đó [33]. Các tác nhân có nguy cơ
tương tác bất lợi cao nhất là các tác nhân can thiệp vào quá trình thanh thải MTX bằng cách cạnh tranh để bài tiết ở ống thận [34]. Cần đánh giá cẩn thận về tất cả các loại thuốc và theo dõi chặt chẽ tất cả các bệnh nhân.