Ba mấu chốt quan trọng trong việc dự phòng tác dụng phụ của MTX liều cao là: Bù đủ dịch, kiềm hoá nước tiểu và giải cứu bằng Leucovorin.
- Bù dịch liều 125ml/m2/h và kiềm hóa nước tiểu trước truyền MTX để đảm bảo đạt được pH niệu ≥ 7, tỷ trọng niệu ≥ 1, lượng nước tiểu > 80% lượng dịch đưa vào mới được tiến hành truyền MTX, duy trì đến khi [MTX] < 0,1 µM/l.
- Sử dụng Leucovorin để giải cứu tế bào đủ liều theo hướng dẫn phác đồ, cho đến khi [MTX] < 0,1 µM/l.
- Kiểm tra [MTX] theo các mốc giờ (tuỳ phác đồ) để điều chỉnh liều Leucovorin cho đến khi [MTX] < 0,1 µM/l.
- Kiểm tra chức năng gan thận và điện giải hàng ngày trong ít nhất 3 ngày sau khi truyền MTX, theo dõi sát cân bằng dịch vào ra
- Sự tích tụ của chất lỏng trong tràn dịch màng phổi và cổ trướng, sẽ kéo dài thời gian bán hủy trong huyết tương MTX và làm tăng nguy cơ nhiễm độc MTX liều cao. Dẫn lưu dịch trước khi truyền MTX liều cao được khuyến cáo để tránh độc tính của MTX [47], [53], [54].
Vai trò của Leucovorin giải cứu:
Leucovorin (hay acid folinic) là chất tham gia như một đồng yếu tố cho phản ứng chuyển vận một carbon trong sinh tổng hợp purin và pyrimidin của acid nucleic. Do có thể dễ dàng biến đổi thành các dẫn chất khác của acid tetrahydrofolic nên acid folinic là chất giải độc mạnh cho tác dụng độc của các chất đối kháng acid folic (như methotrexat, pyrimithamin, trimethoprim) cả lên quá trình tạo máu lẫn trên lưới nội mô. Trong một số bệnh ung thư, acid folinic thâm nhập vào các tế bào và giải cứu các tế bào bình thường khỏi tác dụng độc của các chất đối kháng acid folic tốt hơn là các tế bào u, do có sự khác nhau trong cơ chế chuyển vận qua màng. Nguyên lý này là cơ sở cho liệu pháp methotrexat liều cao phối hợp với giải cứu bằng acid folinic. Acid folinic
có thể làm mất tác dụng điều trị và tác dụng độc của các chất đối kháng acid folic, các chất này ức chế enzym dihydrofolat reductase [55].
Trong hơn 30 năm, giải cứu leucovorin là nền tảng của điều trị MTX liều cao [56]. Leucovorin đặc biệt hiệu quả trong việc ngăn ngừa suy tủy, nhiễm độc đường tiêu hóa và nhiễm độc thần kinh trong khi điều trị MTX liều cao. Các phác đồ hóa trị liệu bao gồm MTX liều cao cũng bao gồm các khuyến nghị về thời gian, liều lượng và thời gian sử dụng leucovorin để bảo vệ các tế bào bình thường khỏi tổn thương [56], [34]. Vì leucovorin vô hiệu hóa hiệu quả của methotrexate, nên không được bắt đầu quá sớm vì sau đó sẽ làm giảm không chỉ độc tính mà còn hiệu quả chống ung thư. Về vấn đề này, nếu một bệnh nhân đang sử dụng leucovorin tại thời điểm điều trị MTX liều cao được lên kế hoạch bắt đầu, nên ngừng sử dụng leucovorin và MTX liều cao hoãn lại cho đến ngày hôm sau [30].