Nguyễn Kế Sài là con trai thứ 5 của Thái S Cơng Quốc Công Nguyễn Xí, đại thần dới triều Lê Sơ dự chức “Hành Thuận Hóa đạo, Tam phụ quốc dân, Đô tổng binh sứ ty, Đô tổng binh sứ, tặng Thái Bảo Thợng Trụ Quốc Sái Quận Công” (Tổng chỉ huy tòa đô sứ đạo Thuận Hóa là một trong 12 đạo của nớc Đại Việt).
Năm 1527, nhà Mạc cớp ngôi nhà Lê Sơ trị vì đất nớc. Triều đình vua Lê rời thành Thăng Long rút vào Thuận Hóa củng cố lực lợng chuẩn bị khôi phục lại nhà Lê. Nguyễn Kế Sài là một trong số đại thần nhà Lê “kiên trì nghĩa khí Cần Vơng”. Phù Lê diệt Mạc (Đại Việt sử ký toàn th của Lê Quý Đôn). Các đại thần nhà Lê hậu duệ của ngài nh: Đô chỉ huy sứ Quỳnh Sơn hầu Nguyễn Đình
Báu, Đô chỉ huy sứ Kim Ngô Vệ Phúc Giang hầu Nguyễn Đình Tông, Hoằng quận công Nguyễn Kế Hng, Trịnh quận công Nguyễn Trọng Thơng, Thịnh quận công Nguyễn Trọng Hiền, Thái quận công Nguyễn Kế Đột... theo gót ngài tỏa về vùng Nghệ - Tĩnh chiêu dân lập ấp, cùng với các đại thần trung thành với nhà Lê tiến hành công việc Cần Vơng.
Năm 1533, nhà Mạc bị triều đình Lê - Trịnh đánh đổ, nhà Lê đợc khôi phục mở ra triều đại Lê Trung Hng. Do có công lớn với triều Lê (phụ chính tam Triều Thợng Trụ Quốc) nên Ngài Nguyễn Kế Sài đợc triều đình vua Lê Trang Tông tấn phong “Thái Bảo Thợng Trụ Quốc” (chức thứ 3 trong 3 vị đứng đầu triều đình Lê Trung Hng). Ngài không những có công với nớc mà còn có công cùng với anh trai cả là Thái Bảo Nguyễn S Hồi chiêu dân, khai phá, mở rộng diện tích canh tác, dân c dọc ven biển phía Đông huyện Chân Phúc, phủ Đức Quang.
Vợ của ngài là bà Phạm Thị Ngọc ất, con của ngài Thái Bảo Bảo Đinh Hầu Phạm Quỳ, xã Cao Trì, huyện Thủy Nguyên, tỉnh Thanh Hóa. Ngài mất ngày 21/7, Thụy Huệ Bùi Phú Quân, công lao của ngài còn đợc ghi lại trong áng văn cúng: “Phụ Chính Tam Triều Thợng Trụ Quốc”. Bà là Phạm Thị Ngọc ất mất ngày 12/7. Mộ hai ông bà an táng tại cồn Đức Sài xóm 2 Nghi Hợp, gần phía đông Nghi Môn Đền thờ Cơng Quốc Công Nguyễn Xí.