Vào khoảng thế kỷ thứ V, Gia Định là vị trí của hai nớc nằm sát cạnh nhau: Thù Nại và Bà Lị. Thời gian sau, cả hai nớc này đều bị nớc Phù Nam kiêm tính và đặt kinh đô ở Vyâdhapura. Qua thế kỷ thứ VI, đến lợt nớc Phù Nam lại bị thôn tính do tiểu vơng Campuchia ra đời, gọi là nớc Chân Lạp hay Cao Miên. Vơng quốc Phù Nam vốn là miền trũng úng, thuộc loại “hiểm địa”, bao quanh phần lớn lại là biển cả giờ trở thành Thuỷ Chân Lạp, ta gọi là Đàng Thổ. Những cuộc tranh chấp, đặc biệt là từ thế kỷ XIII đến thế kỷ XVII đã biến vùng đất này cho tới trớc khi những c dân Việt hiện diện vẫn là miền đất hoang vu, vắng chủ, là địa bàn sinh tụ lẻ tẻ của một vài nhóm c dân cổ.
Tình trạng nớc Cao Miên bấy giờ hay bị nớc Xiêm La uy hiếp, đặt ách thống trị. Trớc năm 1620, đã hai phen ngời Việt vì tình hàng xóm láng giềng đã đẩy lùi quân Xiêm, cứu nớc bạn. Cũng từ đó, lợi dụng tình thân gia, lợi dụng niềm tin của các quốc vơng Chân Lạp cộng với công lao của một số bộ phận ngời Hoa, các chúa Nguyễn đã không bỏ sót một cơ hội thuận tiện nào từng bớc hợp pháp hoá quá trình xâm nhập, mở rộng cơng vực lãnh thổ phía Nam sát nhập vào nớc Đại Nam.
Năm 1620, một cuộc hôn nhân của công chúa Ngọc Vạn - con gái chúa Nguyễn Phúc Nguyên với vua Chân Lạp là Cheychoetha II đợc cử hành. Cuộc hôn nhân này xuất phát từ mục đích của cả hai phía. Với Chân Lạp đó là muốn dựa thế lực nhà Nguyễn hòng chống lại Xiêm La. Còn chúa Nguyễn lại muốn nhân cơ hội lấy tình thông gia, giữ ôn hoà lân bang và thực hiện ý đồ của mình. Kết quả là năm 1623, nhà chúa đã cho lập trạm thu thuế đầu tiên ở vùng đất Thuỷ Chân Lạp. Nhiệm vụ của trạm thu thuế này là thu các thứ thuế đối với lu dân ngời Việt trong vùng, chủ yếu là thuế hàng hoá. Điều này cũng chứng tỏ thêm rằng, trớc năm 1623, từ giữa và cuối thế kỷ XVI, khu vực Thuỷ Chân Lạp hẳn đã hiện diện một lực lợng đông đảo c dân ngời Việt, cũng nh cuộc khẩn hoang đã đạt đợc những thành tựu nhất định. Con đờng Nam tiến về sau gặp nhiều cơ hội thuận tiện cho ngời Việt hơn.
Thứ nhất là vào “năm 1658, Trấn Biên Dinh đợc lệnh của chúa Nguyễn đem 3000 tử sĩ chính thức kéo vào đất Chân Lạp là do lời cầu cứu của chú cháu vua nớc này sau khi vị tiên đế qua đời, ngôi báu đã trở nên trò tranh đoạt. Quân Việt bắt đợc vua Chân Lạp là Nặc Ông Chân đóng cũi đem về giam ở Quảng Bình nhng rồi chúa Hiền lại thả về sau khi Ông Chân chịu xng thần, nạp cống. Chúa Hiền cho một đạo quân hộ tống vua Chân Lạp về nớc và buộc thêm một điều kiện là phải bảo vệ ngời Việt làm ăn trên đất Chân Lạp” [36, 296-297].
Tiếp đến, năm 1674, Nặc Ông Chân mất, Nặc Ông Nộn nối ngôi, hoàng gia Chân Lạp lại lủng củng với nhau. Nặc Ông Đài là con dòng đích không nắm đợc ngôi báu nên đi cầu viện Xiêm về đánh Nặc Ông Nộn. Ông Nộn lại cầu cứu chúa Nguyễn, chúa Nguyễn đã giúp việc dàn xếp đa Ông Thu em Ông Đài lên làm chính quốc vơng đóng lại Long úc, còn Nặc Nộn làm đệ nhị quốc vơng đóng Sài Côn hàng năm phải nộp cống.
Cơ hội thứ hai vào năm 1679, ba tớng của nhà Minh là Dơng Ngạn Địch, Tổng binh đất Long Môn, phó tớng Hoàng Tiến, Trần Thợng Xuyên tổng binh Châu Cao, Châu Lôi và Châu Liêm ... không thuần phục nhà Thanh đem 3000 quân và 50 chiến thuyền đến cửa T Dung xin nhập tịch Việt Nam.
Chúa Nguyễn liền cho họ vào khẩn hoang đất Chân Lạp. Lực lợng này vào dựng trại ở Gia Định (đất Đông Phố) và Biên Hoà (Đất Lộc- Giã và Mĩ Tho thuộc Định Tờng). Thứ vơng Chân Lạp phải chia đất cho họ.
Kế đó, năm 1698 chúa Nguyễn sai Thống suất chởng cơ Lễ thành hầu Nguyễn Hữu Cảnh làm kinh lợc sứ: “Lấy đất Nông Nại làm Gia Định phủ, lập xứ Đồng Nai làm huyện Phớc Long, dựng dinh Trấn Biên, lập xứ Sài Gòn làm huyện Tân Bình, dựng dinh Phiên Trấn, mỗi dinh đặt chức lu thủ cai bộ và ký lục để quản trị, nha thuộc có 2 ty xá lại để làm việc”[7, 12]. Đất đai mở rộng 1000 dặm, dân số hơn 4000 hộ.
Nhng cuộc Nam tiến không phải đến đây là hết, ngời Việt lại tiếp tục may mắn vào những năm cuối cùng của thế kỷ XVII. Nguyên một ngời Tàu tên là Mạc Cửu sinh quán ở Liêu Châu cũng bất mãn với triều Thanh tìm đến sinh sống trên đất Miên, Mạc Cửu qua đây vào năm 1680.
Trên bờ vịnh Xiêm La, bấy giờ có ngời Miên gọi là Pream hay Mangkham, ngời Việt gọi là Phợng Thành sau là Hà Tiên, ngời Tàu gọi là Can Cao, lân cận Sài Mạt ở cửa Rạch Giang - Thanh có một khu khá quan trọng cho việc buôn lậu của mọi tay giang hồ. “Mạc Cửu nhắm thấy địa điểm này tốt liền xin c ngụ và triều đình với các nhà cầm quyền Miên, tổ chức ngay một sòng bạc lớn để kiếm lời. ít năm sau Mạc Cửu thâu lợm đợc nhiều tiền bạc, chiêu mộ các tay vong mạng đến lập ấp, làm vờn sau dựng đợc nhiều làng xã phồn thịnh nhất ở Kampot, đảo Phú Quốc, Hà Tiên, Rạch Giá và Cà Mau. Mạc Cửu thấy thế của ngời Việt mạnh liền xin thuộc về chúa Nguyễn và đợc phong làm tổng binh Hà Tiên” [36, 306].
Trong những năm tháng này, ngời Việt nắm hết ảnh hởng chính trị, kinh tế ở Thủy Chân Lạp lại đợc ngời Tàu phụ hoạ nhiệt liệt, đáng lẽ ngời Miên phải lo tranh đấu, trái lại lúc này hoàng gia Miên lại lo chia rẽ, khiến thế nớc đã yếu lại càng yếu thêm và dễ cho ngời Việt có nhiều thì giờ củng cố tăng cờng địa vị hợp pháp của mình.
Họ Mạc phát huy sức mạnh của mình từ phiên Mạc Cửu sau con ông là Mạc Thiên Tứ cùng với các chúa Nguyễn giúp đỡ dàn xếp việc ngời Miên lục đục với nhau... Mỗi lần anh em, chú cháu giành nhau quyền vị thì là một lần mất đất bằng cách này hay cách khác. Thế là toàn diện Thuỷ Chân Lạp theo đó thay thầy đổi chủ. “Việc Nam tiến có thể nói đã thành tựu một cách trọn vẹn vào cuối đời Vũ Vơng nhà Nguyễn (1738-1765), tất cả đất đai Chân Lạp tại lục thành ngày nay thành lãnh thổ của Việt Nam” [36, 310]. Tuy nhiên, thêm một lần nữa phải khẳng định công lao của các vị chúa Nguyễn ở chỗ: nớc Xiêm La cũng muốn xen vào Cao Miên để trục lợi và giành nhau với ngời Việt, nhng không thành công, bởi họ không đủ sự khéo léo, tài ngoại giao và sức mạnh để cản trở bớc đờng Nam tiến của chúng ta.