2. Nguyên lý chung quy định sản xuất vaccine theo GMP.
3.1.2 Yêu cầu vè thiết kế và xây dựng nhà xưởng.
Nhà xưởng
Về nguyên lý chung, nhà xưởng phải được định vị, thiết kế, xây dựng, lắp đặt và bảo dưỡng để phù hợp với hoạt động với tiến hành trong đó.Các labo, phòng làm việc và các phòng khác (bao gồm cả khu chăn nuôi) sử dụng cho sản xuất vaccin phải được xây dựng bằng các chất liệu đạt tiêu chuẩn cao để có thể duy trì việc làm sạch, đặc biệt tránh được bụi, côn trùng và sâu bọ.
Nhà xưởng phải ở trong trạng thái môi trường được duy trì bằng nhiều biện pháp nhằm bảo vệ quá trình sản xuất, có ít nguy cơ gây nhiễm trùng cho nguyên liệu hoặc sản phẩm.
Các nhà xưởng phải được thiết kế xa nhau nhằm tránh việc ra vào không cần thiết của nhân viên giám sát hoặc kiểm định.Khu vực có mức không khí B cần được thiết kế sao cho mọi hoạt động thao tác có thể được quan sát từ bên ngoài.
Mặt trong (tường, sàn và trần) cần phải nhẵn và không bị rạn nứt.Các ống dẫn cần tránh bất cứ nơi nào có thể trừ trường hợp cần thiết, nói chung nên loại khỏi khu vực vô trùng.Nơi lắp đặt ống dẫn cần gắn với ống chữ U có khả năng làm sạch dễ dàng và có van một chiều để phòng ngừa việc chảy ngược.Ôngs này có thể chứa bộ phận đốt nóng bằng điện hoặc biện pháp khác để khử trùng.Rãnh sàn nhà phải hở, nông, có thể làm sạch dễ dàng và được nối trực tiếp với ống dẫn bên ngoài khu vực để phòng sự nhiễm khuẩn.
Bồn rửa và ống dẫn cần tránh bất cứ nơi nào có thể.Trong khu vực vô trùng không nên có bồn rửa.Nếu lắp đặt phải thiết kế, định vị và bảo dưỡng để giảm thiểu nguy cơ nhiễm trùng.
Mọi bồn rửa được lắp đặt trong những khu vực sạch khác phải được làm bằng vật liệu thích hợp chẳng hạn như thép không rỉ, không để tràn nước và nước phải có chất lượng cao có thể dùng để uống.Cần thực hiện các biện pháp phòng ngừa nhằm tránh nhiễm trùng do hệ thống cống rãnh gây ra.Cần tránh sự gieo rắc của vi khuẩn và virus gây bệnh được dùng cho sản xuất vào không khí và khả năng gây nhiễm trùng do các loại virus khác nhau hoặc vật phẩm trong quá trình sản xuất kể cả từ nhân viên.
Hệ thống chiếu sáng, đốt nóng, thông gió và điều hòa nhiệt độ được thiết kế hợp lý để duy trì nhiệt độ, độ ẩm thích hợp, nhằm giảm thiểu sự nhiễm trùng và tạo sự thoải mái cho nhân viên trong khi mặc quần áo bảo hộ.Nhà xưởng phải luôn trong trạng thái sửa chữa tốt.Tiêu chuẩn nhà xưởng cần được xem xét thường xuyên và việc sửa chữa cần được tiến hành bất cứ lúc nào, chỗ nào nếu thấy cần.Sự thận trọng đặc biệt được thực hiện để đảm bảo rằng việc sửa chữa nhà xưởng hoặc duy trì thao tác hoạt động không gây tổn hại cho sản phẩm.Nhà xưởng phải có đủ khoảng không gian thích hợp để thực hiện các hoạt động, cho phép thực hiện thao tác và làm việc có hiệu quả, truyền thông tin và giám sát.Phòng làm việc phải sạch và làm vệ sinh thường xuyên.Những phòng dự định giành cho sản xuất vaccine sinh phẩm nếu dùng cho mục đích khác, trước khi tiếp tục dùng cho sản xuất vaccine phải được làm sạch, nếu cần vệ sinh lại.Khu vực sử dụng các mô động vật và vi khuẩn phải riêng biệt với khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng và được cung cấp riêng hệ thống khí sạch và nhân viên.
Để giảm sự tích tụ bụi và tạo thuận lợi cho việc làm sạch, không nên có chỗ sâu kín khó làm sạch và hạn chế những chỗ lồi nhô ra, những gờ mép, ngăn kéo, tủ và đồ dùng.Phải thận trọng khi thiết kế cửa ra vào, không dùng cửa lùa.
Các trần giả cần được gắn kín để phòng ngừa nhiễm trùng do khoảng không bên trên rơi xuống.
Việc thiết kế nhà xưởng cho phép khử trùng có hiệu quả ở nơi cần thiết bằng xông khói cũng như làm sạch và vệ sinh sau sản xuất.
trùng có hiệu quả bằng xông khói ở những chỗ cần.
Để duy trì chế độ vệ sinh, nhà xưởng phải có đủ phòng thay quần áo, nhà tắm, toilet và phòng ăn uống.Nghiêm cấm việc hút thuốc trong khu vực sản xuất vaccine và sinh phẩm.
Các chủng giống sống nuôi cấy trong các thiết bị phải đảm bảo rằng việc nuôi cấy được duy trì ở trạng thái thuần khiết không bị nhiễm trùng trong suốt quá trình sản xuất. Tất cả các dụng cụ chứa vaccine bất luận ở giai đoạn nào cũng phải được dán nhãn rõ ràng.Để phòng ngừa việc nhiễm chéo cần áp dụng một số hoặc toàn bộ các biện pháp sau:
a) Hoạt động sản xuất và đóng ống ở khu vực khác nhau.
b) Tránh sản xuất nhiều loại sản phẩm trong cùng một thời gian trừ khi có nhà xưởng riêng.
c) Vận chuyển dụng cụ chứa phải qua chốt gió, máy hút không khí, thay đổi quần áo, tắm rửa cẩn thận và khử trùng thiết bị.
d) Phòng ngừa những nguy cơ nhiễm trùng gây ra do sử dụng lại không khí không được xử lý hoặc do nhiễm ngược khí bẩn.
e) Sử dụng hệ thống sản xuất khép kín.
f) Phòng ngừa phun bọt (đặc biệt là ly tâm và hỗn hợp).
g) Không mang mẫu bệnh phẩm xét nghiệm vào khu vực sản xuất vaccine. h) Chỉ sử dụng vật chứa đã được tiệt trùng hoặc được công nhận là “có sức ép
sinh học” thấp.
Khu vực sản xuất sản phẩm vô trùng được đòi hỏi có áp lực cao dương so với bên ngoài hoặc phải có áp lực âm cho khu vực thực hiện công việc liên quan đến tác nhân gây bệnh nguy hiểm ví dụ bệnh nhiễm cúm A/H5N1.Nói chung những loại vi khuẩn nào gây bệnh phải được xử lý trong khu vực thiết kế đặc biệt với áp lực âm và có biện pháp ngăn chặn lây nhiễm cho sản phẩm liên quan.
Hệ thống cung cấp khu sạch được cung cấp riêng cho quá trình sản xuất.Không khí từ nơi có hoạt động thao tác liên quan đến vi sinh vật gây bệnh phải được xử lý không khí thông qua lọc fin lọc vô trùng và thường xuyên kiểm tra việc này.
Cần cân nhắc về hệ thống xử lý khử trùng nước thải là các vật liệu gây lây nhiễm hoặc nhiễm trùng tiềm tàng trong sản xuất.
Các đường ống, các van, lỗ thông hơi của màng lọc cần được thiết kế phù hợp cho việc làm sạch dễ dàng và tiệt trùng.Các van trên nồi lên men phải được tiệt trùng bằng hơi nước đầy đủ.Các lỗ thông hơi của màng lọc cần được chống ẩm và thẩm định. Những vật liệu nhỏ dùng cho quá trình sản xuất phải được đo lường hoặc cân trọng lượng (ví dụ: muối đệm), có thể giữ lại trong khu vực sản xuất nhưng không được đem chúng trả lại kho chung.Mặt khác, các vật liệu khô dùng để pha dung dịch đệm, môi trường nuôi cấy… phải được cân đong và pha thanhg dung dịch ở phòng bên ngoài khu vực tinh chế và vô trùng để giảm thiểu việc nhiễm bụi cho sản phẩm.
Các thiết bị cần được bảo dưỡng cẩn thận.Việc sửa chữa và các thao tác bảo dưỡng phải đảm bảo không gây hại đến chất lượng sản phẩm.Thiết bị phải được làm sạch, khử trùng theo đúng thủ tục đã viết.
Phòng nghỉ phải riêng biệt với các khu vực khác.
Phòng thay quần áo, giữ quần áo, rửa tay và toilet đủ gần để thuận tiện cho việc sử dụng và phù hợp với số người dùng.Toilet không thông thẳng với khu vực sản xuất hoặc nhà kho.
Việc duy trì hội thảo nếu có thể nên ở ngoài khu vực sản xuất.Trong khu vực sản xuất dụng cụ phải được giữ trong phòng hoặc tủ đựng dụng cụ.
Nhà chăn nuôi phải nằm ở khu vực riêng và có đường vào cho súc vật đến và có thiết bị cung cấp không khí riêng.Cụ thể IVAC có khu vực chăn nuôi riêng ở trại suối dầu cách khu vực sản xuất 30km.
Khu vực nhà kho
Nhà kho phải rộng để đủ giữ các vật liệu khác nhau và sản phẩm như nguyên liệu đầu, nguyên liệu đóng gói, sản phẩm trung gian, bán thành phẩm và thành phẩm, sản phẩm đang chờ kiểm định, sản phẩm được phép xuất xưởng, bị hủy bỏ hoặc trả lại hoặc bị thu hồi.
Khu vực nhà kho được thiết kế phù hợp để đảm bảo các đièu kiện lưu trữ.Thông thường chúng phải sạch, khô ráo và được duy trì nhiệt độ ở mức giới hạn cho phép.Nơi đòi hỏi điều kiện bảo đảm đặc biệt phải có thiết bị kiểm tra đánh giá.
Các khu vực tiếp cận và cấp phát cần có biện pháp bảo vệ vật liệu và sản phẩm khỏi bị ảnh hưởng thời tiết.Các khu vực tiếp nhận phải được thiết kế và có thiết bị làm sạch các thùng chứa vật liệu trước khi cất chúng vào kho.
Phải có kho biệt trữ, kho này phải được đánh dấu rõ ràng và chỉ những người có trách nhiệm mới được vào.Việc sử dụng hệ thống nào đó thay thế biện pháp biệt trữ thông thường phải đạt độ tin cậy tương đương.
Cần phải có khu vực riêng cho việc lấy mẫu nguyên liệu ban đầu.Nếu việc lấy mẫu được thực hiện ở khu vực nhà kho thì phải có biện pháp ngăn ngừa sự nhiễm chéo. Phải tách riêng kho chứa vật liệu hay sản phẩm bị hủy, bị thu hồi hoặc trả lại. Các nguyên liệu đóng gói được in ấn phải tuân theo tiêu chuẩn về dược phẩm, cần quan tâm đặc biệt tới việc đảm bảo an toàn và an ninh vật liệu này.
Khu vực sản xuất
Nhà xưởng cần được bố trí để cho phép việc sản xuất tiến hành trong các khu vực được liên tục theo trật tự hợp lý, tương ứng với dây chuyền vận hành và điều kiện thiết yếu về mức độ sạch.
Cần có đủ khoảng không gian để cho phép đặt thiết bị và vật liệu theo trật tự nhằm giảm thiểu nguy cơ nhầm lẫn giữa các vacxin và sinh phẩm khác nhau hay khi chúng ở gia đoạn hoặc thành phần khác nhau nhằm tránh nhiễm trùng chéo và giảm thiểu nguy cơ bỏ sót hoặc áp dụng sai các bước sản xuất hay kiểm định nào đó.
Những nơi mà nguyên liệu đầu, nguyên liệu đóng gói, sản phẩm trung gian hoặc bán thành phẩm bị phơi nhiễm, bề mặt bên trong nhà xưởng (ví dụ tường, sàn nhà và trần) cần phải nhẵn, không bị rạn nứt, không có kẽ hở hoặc có khả năng làm rơi bụi và có khả năng làm sạch một cách dễ dàng và hiệu quả, khi cần có thể tẩy trùng được.
Dây dẫn, hệ thống chiếu sáng, các điểm thông gió và các dịch vụ khác cần trừ tính và lắp đặt sao cho tránh việc tao ra các rãnh lỗ lõm gây khó khăn cho việc làm sạch.
Vì mục đích bảo dưỡng , người bảo dưỡng cần ở ngoài khu vực sản xuất chừng nào có thể.
Các rãnh thoát cần có kích cỡ phù hợp, có thiết bị phòng ngừa việc chảy ngược. Ở những nơi có thể, cần tránh các rãnh hở , nhưng nếu điều đó là cần thiết thì các rãnh phải nông để dễ dàng làm vệ sinh và khử trùng.
Khu vực sản xuất cần được thông khí một cách có hiệu quả bằng phương tiện kiểm soát không khí (bao gồm kiểm soát nhiệt độ, ở nơi cần thiết phải kiểm soát cả độ ẩm và hệ thống lọc khí phù hợp với sản phẩ m được cất giữ) cũng như kiểm soát cả vi khí hậu bên ngoài. Khu vực này cần được giám sát thường xuyên cả trong gian đoạn sản xuất để khẳng định răng luôn tuân theo chi tiết kỹ thuật thiết kế.
Nhà xưởng dành cho việc đóng gói vacxin và sinh phẩm cần thiết kế đặc biệt và có sơ đồ để tránh việc trộn lẫn hoặc nhiễm chéo.
Khu vực sản xuất phải có ánh sáng, đặc biết nơi thực hiện kiểm tra vật lý.
Buồng thay quần áo phải có chốt gió và riêng biệt cho các giai đoạn thay đồ khác nhau. Điều này giúp giảm thiểu sự nhiểm khuẩn và bụi từ quần áo bảo hộ. Để có hiệu quả nên tăng cường một bộ lọc không khí. Cần có các phòng thay quần áo riêng khi vào và dời khu vực sạch.
Khu vực kiểm định
Labo kiểm định sản xuất cần tách riêng khỏi khu vực sản xuất. Lý tưởng nhất là ở khu nhà riêng. Labo kiểm định cần được thiết kế và trang bịquy mô đủ chỗ cho việc cất giữ các tài liệu, mẫu, thực hiện các ghi chép và tiến hành các thí nghiệm cần thiết. Những khu vực dùng để tiến hành thí nghiệm sinh học, vi trùng học và phóng xạ phải được tách riêng nhau.
Các Labo kiểm định phải thiết kế phù hợp với những thao tác thực hiện trong đó. Cần đủ rộng để tránh việc nhầm lẫn và nhiễm trùng chéo.
Khi thiết kế Labo thí nghiệm cần tính đến nguyện liệu xây dựng thích hợp, phòng ngừa hỏa hoạn và lưu ý đến vấn đề thông gió. Hệ thống cung cấp khí và dự phòng khác cần tách riêng cho Labo sinh học, vi trùng và phóng xạ.
Một buông riêng nếu có thể, để bảo vệ người làm công chống lại những tác động của dòng điện, độ rung, tiếp xúc với hơi ẩm và yếu tố bên ngoài khác hoặc nếu cần thiết nên có riêng phòng để máy móc.
Các vacxin và sản phẩm sinh học vô trùng
Việc sản xuất các chế phẩm vô trùng cần được thực hiện trong những khu vực sạch, đường vào dành cho người hay cho sản phẩm sẽ phải trải qua chốt gió.Các khu vực sạch cần được duy trì ở mức tiêu chuẩn sạch thích hợp và không khí cũng cấp phải đi qua fin lọc có hiệu xuất lọc thích hợp.
Bảng 1: Hệ thống phân loại mức không khí cho sản xuất các sản phẩm vô trùng
Mức Số Lượng tối đa hạt bụi Số lượng tối đa các
vị cho phép /m3 khuẩn sống cho
phép 0.5-5µm >5µm /m3
A (Khu
vực làm việc 3.500 Không Ít hơn 1
có Hod Lamina thổi)
B 3.500 Không 5
C 350.000 2000 100
Các khu vực sạch giành cho sản xuất các sản phẩm vô trùng được phân loại theo tiêu chuẩn đòi hỏi không khí ở các mức A,B,C và D.