Tình trạng kháng thuốc phát triển tại một vùng mà ký sinh trùng trước đây vẫn cịn nhậy cảm luơn gắn liền với việc sử dụng một số loại thuốc gồm 4 yếu tố chính tham gia là mức độ áp lực thuốc, mức độ tiếp xúc giữa vật chủ và ký sinh trùng, thời gian chịu áp lực thuốc và loại thuốc sử dụng. Áp lực thuốc xảy ra cao nhất ở những vùng sử dụng thuốc sốt ét thường xuyên để điều trị cắt cơn hoặc bảo vệ tồn dân (dự phịng), nếu áp lực thuốc như thế duy trì trong một thời gian khá dài sẽ dẫn tới việc lựa chọn các ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc, do nồng độ thuốc trong máu bệnh nhân thấp, khơng đủ
sức ngăn trở một chức năng sinh lý nhất định của ký sinh trùng, nhất là khi khơng cĩ các biện pháp bảo vệ, ngăn ngừa sự phát triển tình hình kháng thuốc.
Tình trạng kháng thuốc dễ xảy ra và lan rộng nhanh hơn ở những quần thể người cĩ miễn dịch tự nhiên thấp hoặc chưa cĩ miễn dịch, khi sử dụng thuốc nhĩm 4-aminoquinolein điều trị tận gốc hầu như ít tạo nên áp lực lựa chọn; do đĩ nơi nào Chloroquine được dùng rộng rãi và điều trị khơng đúng liều quy định, thì ở nơi đĩ tất yếu sẽ xuất hiện kháng Chloroquine. Hậu quả này khi kết hợp với áp lực thuốc cao và thiếu biện pháp phịng chống vector hữu hiệu sẽ làm tăng sự xuất hiện và lan truyền kháng thuốc.
Vì sự đề kháng với các thuốc cĩ tính di truyền, nên các giao bào do quần thể ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc sinh ra các thế hệ con cũng kháng thuốc, do đĩ sự lan truyền sốt rét tích cực sẽ làm cho P. falciparum kháng thuốc lan rộng nhanh hơn. Đây là hình ảnh khái quát hiện nay tại nhiều vùng bị ký sinh trùng sốt rét kháng thuốc, nhất là những nơi mà các biện pháp diệt muỗi truyền bệnh vốn là một trong những phương tiện an tồn nhất để chặn đứng sự lan truyền sốt rét lại bị thay thế bằng việc sử dụng tùy tiện các loại thuốc chống sốt rét.