tốc độ dòng máu, tốc độ dịch thay thế, tốc độ dịch thẩm tách, tốc độ rút, tỷ lệ pha loãng trước/sau màng (kể từ ngày bắt đầu dùng vancomycin).
- Theo dõi nồng độ vancomycin thông qua kết quả định lượng nồng độ vancomycin huyết thanh.
2.2.4. Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu
2.2.4.1. Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVHDF máu liên tục CVVHDF
Mô tả đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Tuổi, giới, cân nặng, các thông số liên quan đến theo dõi hồi sức (điểm APACHE II, SOFA).
- Tình trạng thở máy, sử dụng thuốc vận mạch, lợi tiểu, nhiễm toan chuyển hóa, sốc nhiễm khuẩn.
- Độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockcroft – Gault, tình trạng thiểu niệu hoặc vô niệu
- Đặc điểm sử dụng vancomycin: bệnh nhân duy trì vancomycin được 24h trước lọc máu, bệnh nhân sử dụng liều nạp, liều nạp (mg/kg), liều duy trì (mg/h) tại thời điểm lấy mẫu, nồng độ vancomycin (Css) tại thời điểm lấy mẫu (mg/L) - Bệnh nhân đã dùng vancomycin tại khoa trước đó, loại nhiễm khuẩn.
- Kết quả điều trị tại khoa HSTC.
Mô tả đặc điểm phương trình tương quan thanh thải vancomycin qua thận
(CLR) với thanh thải creatinine (CLCr)
- Tên tác giả đầu - Năm xuất bản
- Loại hình nghiên cứu - Quần thể nghiên cứu
29 - Số lượng bệnh nhân nghiên cứu - Mô hình dược động học
- Công thức xác định CLvan
- Mức lọc cầu thận (MLCT) tính theo creatinine hay cystatin C - Thông số cần tính toán
- Nguồn bài báo
Mô tả đặc điểm quá trình CVVHDF tại thời điểm lấy mẫu định lượng xây dựng quy trình
- Tốc độ dịch thay thế (mL/kg/h), tốc độ dịch thẩm tách(ml/kg/h), tốc độ dịch thải (mL/kg/h), khoảng thời gian từ lúc truyền đồng thời vancomycin với lọc máu CVVHDF đến thời điểm định lượng Css (giờ).
- Tương quan giữa các tốc độ dịch thay thế, dịch thẩm tách và dịch rút với độ thanh thải vancomycin qua CVVHDF.
- Kết quả ước tính độ thanh thải vancomycin qua lọc CVVHDF tương ứng với các tốc độ dịch thay thế, dịch thẩm tách và dịch rút; ước tính mức liều duy trì vancomycin cần bổ sung do lọc CVVHDF.
Quy trình giám sát nồng độ vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân có lọc máu liên tục CVVHDF
- Sơ đồ quy trình sử dụng vancomycin và lấy mẫu định lượng trong trường hợp bệnh nhân lọc máu trước khi dùng vancomycin và trong trường hợp bệnh nhân dùng vancomycin trước khi lọc máu.
2.2.4.2. Phân tích khả năng đảm bảo nồng độ thuốc đích trong quá trình điều trị dựa trên quy trình đã xây dựng
Mô tả đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Tuổi, giới, cân nặng, các thông số liên quan đến theo dõi hồi sức (điểm APACHE II, SOFA).
- Tình trạng thở máy, sử dụng thuốc vận mạch, lợi tiểu, nhiễm toan chuyển hóa sốc nhiễm khuẩn.
- Độ thanh thải creatinin tính theo công thức Cockcroft – Gault trước lọc, tình trạng thiểu niệu hoặc vô niệu,
30
- Đặc điểm sử dụng vancomycin: bệnh nhân duy trì vancomycin được 24h trước lọc máu, bệnh nhân sử dụng liều nạp, liều nạp (mg/kg), liều duy trì (mg/h) tại thời điểm lấy mẫu.
- Bệnh nhân đã dùng vancomycin trước đó, loại nhiễm khuẩn. - Kết quả điều trị tại khoa HSTC.
Mô tả đặc điểm sử dụng vancomycin và quá trình CVVHDF tại thời điểm lấy mẫu định lượng
- Mức thanh thải creatinin trước lọc máu theo công thức Cockcroft-Gault, liều duy trì vancomycin tại thời điểm lấy mẫu (mg/h).
- Tốc độ dịch thay thế (mL/kg/h), tốc độ dịch thẩm tách (ml/kg/h), tốc độ dịch thải (mL/kg/h), khoảng thời gian từ lúc truyền đồng thời vancomycin với lọc máu CVVHDF đến thời điểm định lượng Css (giờ).
Đặc điểm giám sát nồng độ vancomycin trong huyết thanh
- Kết quả nồng độ vancomycin của các bệnh nhân thực hiện đúng phác đồ đã xây dựng, tại các thời điểm khoảng 24 h sau khi dùng vancomycin truyền liên tục đồng thời với CVVHDF. Kết quả định lượng nồng độ vancomycin: nồng độ vancomycin, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ vancomycin < 20 mg/L, từ 20 – 30 mg/L, > 30 mg/L.
- Giá trị AUC24h (mg.h/L). Do thuốc được truyền liên tục nên diện tích dưới đường cong trong 24 giờ được ước tính theo công thức AUC24h = nồng độ x 24, với giả định đã đạt trạng thái cân bằng.
2.3.Phương pháp xử lý số liệu
Số liệu được nhập liệu quản lý và xử lý bằng phương pháp thống kê y sinh học, trên phần mềm Microsoft Excel 2016 và R 4.0. Các biến liên tục được mô tả dưới dạng trung bình ± độ lệch chuẩn (trung bình ± SD) nếu có phân phối chuẩn hoặc dưới dạng trung vị (tứ phân vị) nếu có phân phối không chuẩn. Các biến phân hạng được trình bày giá trị tuyệt đối và tỷ lệ phần trăm. Phân tích hồi quy đa biến để lựa chọn mô hình và thông số ảnh hưởng bằng phương pháp BMA, đánh giá sự phù hợp của mô hình bằng giá trị BIC.
31
KẾT QUẢ
Trong khoảng thời gian nghiên cứu từ tháng 9/2019 đến tháng 4/2021, nghiên cứu ghi nhận 27 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ cho mục tiêu 1; 18 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ cho mục tiêu 2.
3.1. Xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVHDF
3.1.1. Phân tích đặc điểm bệnh nhân truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh
nhân lọc máu liên tục CVVHDF để xây dựng mô hình
Trong khoảng thời gian nghiên cứu, có tổng cộng 27 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để thu thập dữ liệu nhằm xây dựng quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân lọc máu liên tục CVVHDF.
Đặc điểm nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng và can thiệp điều trị vancomycin của 27 bệnh nhân trong nghiên cứu được thống kê bảng 3.1.
Bảng 3.1. Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
Đặc điểm Kết quả (N=27)
Tuổi (năm), trung bình ± SD 47,5 ± 18,7 Giới tính nam, n (%) 17 (62,9) Cân nặng (kg), trung bình ± SD 58,3 ± 9,9 Điểm APACHE II, trung bình ± SD 22,5 ± 8,6 Điểm SOFA, trung bình ± SD 11,4 ± 4,2 Bệnh nhân thở máy, n (%) 27 (100) Bệnh nhân dùng thuốc vận mạch, n (%) 27 (100) Bệnh nhân có nhiễm toan chuyển hóa, n (%) 27 (100) Bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn, n (%) 19 (70,4) Bệnh nhân dùng lợi tiểu, n (%) 12 (44,4) Bệnh nhân thiểu niệu hoặc vô niệu, n (%) 13 (48,1) Thanh thải creatinin trước lọc máu (ml/phút), trung vị (tứ phân vị) 17 (0 - 33) Chẩn đoán nhiễm khuẩn, n (%)
32
Đặc điểm Kết quả (N=27)
- Nhiễm khuẩn huyết/Theo dõi nhiễm khuẩn huyết 6 (22,2) - Nhiễm khuẩn da mô mềm 13 (48,1) - Nhiễm khuẩn ổ bụng 2 (7,4) - Viêm màng não 1 (3,7)
- Khác 2 (7,4)
Bệnh nhân được chỉ định dùng liều nạp vancomycin, n (%) 23 (85,2) Bệnh nhân được duy trì vancomycin được 24h trước lọc máu, n
(%) 3 (11,1)
Liều nạp theo cân nặng (mg/kg), trung vị (tứ phân vị) 28,2 (25,9-29,9) Liều duy trì vancomycin tại thời điểm lấy mẫu Css (mg/h), trung
vị (tứ phân vị) 52 (36 – 64) Nồng độ vancomycin ở trạng thái ổn định Css (mg/L), trung vị (tứ
phân vị) 28,4 ± 6,4 Kết quả điều trị, n (%)
- Khỏi, đỡ 15 (55,6) - Nặng, xin về, tử vong 12 (44,4)
Nhận xét:
Bệnh nhân trong nghiên cứu có độ tuổi dao động nhiều, với trung bình là 47,5 tuổi, dao động từ 28,8 tuổi đến 66,2 tuổi. Nam giới chiếm đa số trong mẫu nghiên cứu (62,9 %). Cân nặng trung bình bệnh nhân nghiên cứu là 58,3 kg, dao động từ 48,4 kg đến 68,2 kg. Mức độ nặng của bệnh nhân trong nghiên cứu với điểm APACHE II dao động khá lớn, với trung bình là 22,5. Điểm SOFA phản ánh mức độ suy đa tạng có liên quan đến nhiễm khuẩn dao động thấp, trung bình là 11,4, dao động từ 7,2 đến 15,6.
Tất cả bệnh nhân đều cần phải thở máy, sử dụng thuốc vận mạch và nhiễm toan chuyển hóa, trong đó 70,4 % bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn. Có 44.4 % bệnh nhân phải sử dụng lợi tiểu, trong đó gần một nửa bệnh nhân chọn vào nghiên cứu (48,1%) có tình trạng thiểu niệu hoặc vô niệu. Độ thanh thải creatinin trước lọc của các bệnh nhân được chọn khá thấp, trung vị là 17 mL/phút, tứ phân vị từ 0 mL/phút đến 33 mL/phút. Chẩn
33
đoán nhiễm khuẩn chủ yếu trong mẫu nghiên cứu là nhiễm khuẩn da mô mềm (48,1 %), tiếp đến là nhiễm khuẩn huyết/theo dõi nhiễm khuẩn huyết (22,2 %).
Trong 27 bệnh nhân được lựa chọn nghiên cứu, có 23 bệnh nhân được chỉ định liều nạp, trung vị 28,2 mg/kg, tứ phân vị 25,9 – 29,9 mg/kg. Liều duy trì vancomycin tại thời điểm lấy mẫu ở các bệnh nhân khá khác biệt với trung vị là 52 mg/h và tứ phân vị từ 32,0 mg/h đến 64,0 mg/h. Nồng độ vancomycin (Css) dao động nhiều, trung bình là 28,4 mg/L và độ lệch chuẩn là 6,4 mg/L. Có đến 12/27 bệnh nhân (44,4 %) có tình trạng bệnh nặng hơn, xin về hoặc tử vong tại khoa trong quá trình điều trị.
Đặc điểm lọc máu CVVHDF tại thời điểm lấy mẫu định lượng vancomycin (Css) được thống kê tại bảng 3.2.
Bảng 3.2. Đặc điểm lọc máu tại thời điểm lấy mẫu (Css)
Đặc điểm Kết quả (N=27) Tốc độ dịch thay thế thực tế ghi nhận (ml/kg/h), n (%) 15 2 (7,4) 20 1 (3,7) 25 17 (63,0) 30 2 (7,4) 35 5 (18,5) Tốc độ dịch thẩm tách thực tế ghi nhận (ml/kg/h), n (%) 20 2 (7,4) 25 14 (51,9) 30 3 (11,1) 35 3 (11,1) 40 2 (7,4) 50 3 (11,1) Tốc độ dịch thải thực tế (ml/kg/h), trung bình ± SD 58,4 ± 12,4 Khoảng thời gian duy trì vancomycin + lọc CVVHDF tới lúc lấy
mẫu (h), trung vị (tứ phân vị)
21,5 (20,0-24,0)
34
Nhận xét:
Tốc độ dịch thay thế 25 mL/kg/h được dùng phổ biến tại khoa, chiếm 63,0 % bệnh nhân, tiếp đến là 35 mL/kg/h (chiếm 18,5 %). Tốc độ dịch thẩm tách 25 mL/kg/h được chỉ định nhiều nhất với 51,9 % bệnh nhân, tiếp theo là các mức dịch 30, 35 và 50 mL/kg/h, đều chiếm 11,1 % bệnh nhân. Tốc độ dịch thải dao động khá lớn với trung bình là 58,4 ml/kg/h, độ lệch chuẩn là 12,4 mL/kg/h. Thời gian từ lúc truyền vancomycin đồng thời lọc máu CVVHDF đến khi định lượng Css dao động không nhiều, trung vị là 21,5 giờ, tứ phân vị dao động từ khoảng từ 20 giờ đến 24 giờ.
3.1.2. Tổng quan tài liệu tìm kiếm và xác định phương trình tương quan giữa thanh
thải creatinin (CLcr) với thanh thải vancomycin (CLR)
Kết quả tìm kiếm và xác định phương trình tương quan giữa thanh thải creatinin (CLcr) với thanh thải vancomycin (CLR) được thống kê ở hình 3.2.
35
Thông tin chi tiết của các phương trình bao gồm: Tác giả, năm xuất bản, loại hình nghiên cứu, số lượng bệnh nhân, mô hình dược động nghiên cứu, phương trinh tương quan, thông số cần ảnh hưởng được trình bày chi tiết ở phụ lục 7. Cùng với phương trình nghiên cứu trên bệnh nhân nặng tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai vào năm 2018 đã có trước đó, có thêm 4 phương trình được chọn vào phân tích. Tổng cộng có 5 phương trình được dùng để xây dựng phác đồ. Một số đặc điểm của 5 phương trình được thống kê tại bảng 3.3.
36
Bảng 3.3. Đặc điểm của 5 phương trình trình tương quan giữa thanh thải creatinin (CLcr ml/ph) với thanh thải vancomycin (CLR)
được chọn để xây dựng quy trình
Chú thích: CI: truyền liên tục, II: truyền ngắt quãng, ngăn: mô phỏng quá trình phân bố thuốc, tương ứng với thông số Vd
Nhận xét:
Với các phương trình được chọn vào nghiên cứu, ngoài CLCr là yếu tố tương quan chính, có một số phương trình có thêm các yếu tố khác: cân nặng hiệu chỉnh, lợi tiểu. Đa số các phương trình từ tổng hợp y văn mô phỏng trên chế độ truyền II.
Chỉ tiêu Hồ Trọng Toàn 2018 (1) Burton 1989 (2) Medellin 2017 (3) Medellin 2015 (4) Jaisue S 2020 (5) Công thức CL (ml/phút) = 0,0199 * CLcr + 0,5209 CL (ml/min/kg) = 0.04 + 0.0075 *CLcr CL(L/h) = 2,86 * (CLcr/100)0,75 Furosemide = 0: CL(L/h)=0,49×CLcr (L/h) Furosemide = 1: CL(L/h)=0,34×CLcr( L/h) CL(L/h) = 0,021 * CLcr + 0,11 Mô phỏng trên chế độ truyền
Truyền CI, 1 ngăn Truyền II, 1 ngăn Truyền CI, 1 ngăn Truyền II, 2 ngăn Truyền II, 2 ngăn
Thông số và yếu tố cần tính toán khác
37
Kết quả phân tích tương quan giữa thanh thải vancomycin qua lọc CVVHDF (CLCVVHDF) được xác định bởi các phương trình dược động học với các thông số lọc bao gồm RF (dịch thay thế ml/kg/h), DF (dịch thẩm tách ml/kg/h) và dịch rút (ml/kg/h) bằng phương pháp hồi quy đa biến được trình bày bảng 3.4.
Bảng 3.4. Kết quả phân tích tương quan giữa thanh thải vancomycin qua lọc
CVVHDF (CLCVVHDF) với các thông số lọc
Phương trình được sử dụng để tính
toán CLCVVHDF
Thông số lọc trong mô hình (BIC (R2))
RF RF, DF RF, Rút RF, DF, Rút Toàn 2018 (1) -30,5 (0,71) -29,6 (0,74) - 27,7 (0,72) -27,2 (0,75) Burton 1989 (2) -29,4 (0,70) -29,4 (0,74) -26,1 (0,70) -26,2 (0,74) Medellin 2017 (3) -28,3 (0,69) -25,1 (0,69) -27,5 (0,72) -24,2 (0,72) Medellin 2015 (4) -28,0 (0,68) -24,7 (0,69) -25,0 (0,68) -21,2 (0,69) Jaisue S 2020 (5) -29,7 (0,71) -27,9 (0,72) -26,9 (0,71) -25,5 (0,73)
Chú thích: CLCVVHDF : thanh thải vancomycin qua CVVHDF, RF: tốc độ dịch thay thế (ml/kg/h), DF: tốc độ dịch thẩm tách (ml/kg/h), Rút: tốc độ dịch rút (ml/kg/h)
Nhận xét:
Kết quả cho thấy giá trị R2 giữa các mô hình dao động từ 0,68 đến 0,75. Giá trị BIC của mô hình tương quan CLCVVHDF xác định từ phương trình (1) với RF (*) thấp nhất trong các mô hình.
Từ kết quả trên, chúng tôi lựa chọn mô hình (*) để xây dựng chế độ liều do giá trị BIC của mô hình tương quan CLCVVHDF xác định từ phương trình (1) với RF là thấp nhất. Tốc độ dịch thay thế (RF) được lựa chọn là thông số dự đoán thanh thải vancomycin qua CVVHDF. Kết quả phân tích tương quan giữa CLCVVHDF với RF được biểu diễn ở hình 3.2. Trong đó, giá trị RF có thể thay đổi từ 15 đến 35 (là 5 loại tốc độ dịch thay thế được sử dụng khi xây dựng quy trình). Độ thanh thải qua CVVHDF ước tính và liều vancomycin thải trừ tương ứng qua lọc CVVHDF dựa trên tốc độ dịch thay thế được trình bày ở bảng 3.5.
38
Hình 3.2. Tương quan giữa thanh thải vancomycin qua lọc CVVHDF với tốc độ dịch thay thế
Nhận xét:
Phương trình tương quan được xác định là: CLCVVHDF (L/h)= 0,093*RF (ml/kg/h) – 1,4779.
Bảng 3.5. Độ thanh thải và liều vancomycin thải trừ qua lọc CVVHDF ước tính dựa trên tốc độ dịch thay thế
Thông số
Tốc độ dịch thay thế (RF) (mL/kg/h)
15 20 25 30 35 Độ thanh thải vancomycin qua
lọc CVVHDF ước tính (CLCVVHDF) (L/h)
-0,083 0,38 0,85 1,31 1,78 Liều vancomycin bị thải trừ
qua lọc (mg/h) -2,07 9,55 21,25 32,8 44,44 Liều vancomycin cần bổ sung
(mL/h)* (QCVVHDF) (ứng với nồng độ vancomycin 4 mg/mL)
-0,52 2,39 5,31 8,20 11,11
Liều vancomycin cần bổ sung (mL/h)* làm tròn (QCVVHDF) (ứng với nồng độ vancomycin 4 mg/mL)
0 2 5 8 11
*Vancomycin được pha loãng trong dung dịch NaCl 0,9%, nồng độ vancomycin sau pha loãng la 4mg/ml.
39
Độ thanh thải vancomycin qua lọc CVVHDF tăng từ 0 L/h đến 1,78 L/h ứng với tốc độ dịch thay thế tăng từ 15 mL/kg/h đến 35 mL/kg/h nên liều cần bổ sung tương ứng cũng tăng dần. Để thuận tiện cho thực hành lâm sàng, chúng tôi sử dụng mức liều được làm tròn tương ứng là 0, 2, 5, 8, 11 (mL/h) tương ứng với tốc độ dịch thay thế lần lượt là 15, 20, 25, 30, 35 (mL/kg/h).
3.1.3. Quy trình giám sát nồng độ vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh
nhân có lọc máu liên tục CVVHDF.
Sơ đồ triển khai quy trình được tóm tắt tại hình 3.3. Chi tiết quy trình được mô tả ở
phụ lục 4.
Hình 3.3. Sơ đồ quy trình truyền tĩnh mạch liên tục vancomycin trên bệnh nhân CVVHDF
Nhận xét:
Quy trình được chia thành 2 trường hợp chính có thể xảy ra trong thực hành lâm sàng: bệnh nhân chưa dùng vancomycin trước lọc CVVHDF và bệnh nhân dùng vancomycin trước lọc CVVHDF.
40
3.2. Phân tích khả năng đảm bảo nồng độ thuốc đích trong quá trình điều trị dựa trên quy trình đã xây dựng trên quy trình đã xây dựng
Trong khoảng thời gian nghiên cứu, có tổng cộng 18 bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để thu thập dữ liệu nhằm phân tích khả năng đảm bảo nồng độ thuốc đích trong quá trình điều trị dựa trên quy trình đã xây dựng.
3.2.1. Đặc điểm bệnh nhân
Đặc điểm nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng, đặc điểm vi sinh và can thiệp điều trị của 18 bệnh nhân trong nghiên cứu được trình bày trong phụ lục 5. Đặc điểm bệnh