Sau quá trình tìm kiếm y văn, chúng tôi đã tìm kiếm được hơn 500 bài báo về dược động học vancomycin. Sau khi rà soát và loại trừ các bài báo có đối tượng khác với quần
48
thể nghiên cứu (trẻ em, bệnh nhân béo phì, …) và các bài báo không đề cập tới phương trình tương quan giữa thanh thải vancomycin qua thận và thanh thải creatinin, chúng tôi lựa chọn được hơn 70 phương trình. Từ bộ dữ liệu bệnh nhân thu nhập được và phương trình (6), chúng tôi xác định CLCVVHDF từ các phương trình tương quan CLR với CLCr.
Do vancomycin được thải trừ đáng kể qua lọc, nên các phương trình cho giá trị CLCVVHDF
< 0 đều bị loại trừ. Với phương trình cho giá trị CLCVVHDF > 0, chúng tôi thiết lập hồi quy tuyến tính giữa CLCVVHDF xác định từ các phương trình với các thông số lọc, xác định hệ số R2
. Giá trị R2 > 0,5 được cho là mô hình tương quan có ý nghĩa nên các phương trình cho ra mô hình có R2< 0,5 sẽ được chúng tôi loại khỏi nghiên cứu. Kết quả tìm kiếm và phân tích đã giúp lựa chọn 4 phương trình mới để xây dựng mô hình. Trong số 4 phương trình này, nghiên cứu của Jaisue (2020) có đặc điểm khá tương đồng với nghiên cứu của Hồ Trọng Toàn (2018): đều là quần thể bệnh nhân có chức năng thận thay đổi, tiến hành trên bệnh nhân khu vực Đông Nam Á và chỉ dùng CLCr để xác định thanh thải vancomycin qua thận, tuy nhiên có điểm khác biệt là Jaisue sử dụng mô phỏng chế độ truyền ngắt quãng, hai ngăn [48]. Phương trình của Medellín-Garibay 2017 cũng mô phỏng trên quần thể bệnh nhân nặng với chế độ liều truyền tĩnh mạch liên tục mô hình 1 ngăn [63]. Hai nghiên cứu còn lại của Burton (1989) và Medellín-Garibay (2016) ghi nhận ngoài giá trị CLCr, thanh thải vancomycin còn bị ảnh hưởng bởi các thông số khác như cân nặng hiệu chỉnhvà sử dụng lợi tiểu [23], [62]. Như vậy, khác với nghiên cứu về CVVH năm 2020, chúng tôi tiến hành xây dựng các mô hình tương quan thanh thải vancomycin với thông số lọc từ năm phương trình khác nhau.
Sau khi phân tích tương quan CLCVVHDF với thông số lọc, nhìn chung mô hình tương quan thanh thải vancomycin qua CVVHDF xác định từ phương trình của Hồ Trọng Toàn 2018 có giá trị BIC nhỏ hơn các phương trình còn lại. Điều này có thể do phương trình của Hồ Trọng Toàn 2018 được xây dựng từ quần thể bệnh nhân khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, giống với quần thể của chúng tôi đang nghiên cứu. Mô hình xây dựng từ phương trình của Jaisue (2020) cũng có giá trị BIC khá thấp, gần tương đương với phương trình của Hồ Trọng Toàn (2018). Nguyên nhân có thể do nghiên cứu này cũng tiến hành trên cùng quần thể bệnh nhân người Đông Nam Á và có chức năng thận thay đổi nên BIC khá tương đồng. Mô hình xây dựng từ phương trình của Burton (1989) cũng có giá trị BIC tương đồng với phương trình của Hồ Trọng Toàn do phương trình được xây dựng trên nhóm bệnh nhân có suy giảm chức năng thận giống
49
với mẫu bệnh nhân xây dựng quy trình. Ngoài ra, nghiên cứu này còn sử dụng cân nặng hiệu chỉnh của bệnh nhân để xác định thanh thải vancomycin qua thận, dẫn đến mô hình sát với thực tế nhất và do đó giá trị BIC của hai mô hình xây dựng từ hai phương trình khá tương đồng nhau.
Kết quả phân tích cũng cho thấy BIC và R2 tăng dần khi mô hình tương quan có thêm từng biến. BIC và R2lớn nhất khi mô hình có tất cả các biến (RF, DF và tốc độ dịch rút). R2 lớn hơn dẫn đến mức độ ước đoán của mô hình (“goodness of fit”) tốt hơn, nhưng đi kèm với đó là việc quá nhiều yếu tố dự đoán dẫn đến hiện tượng “overfitting”. Do đó, đánh giá bằng BIC sẽ giúp cân bằng hai yếu tố trên. Thông số dịch thay thế (RF) xuất hiện ở tất cả các mô hình có thể được giải thích do cơ chế thải trừ vancomycin qua lọc CVVHDF chủ yếu là cơ chế đối lưu (với thông số đặc trưng là dịch thay thế) do trọng lượng phân tử của vancomycin khá lớn 1448 Da. Cơ chế thẩm tách của CVVHDF chủ yếu chỉ thải trừ các chất có kích thước phân tử nhỏ. Do đó việc bổ sung tham số DF không làm cải thiện đáng kể khả năng tiên lượng của mô hình và việc hiệu chỉnh liều dựa trên cả 2 thông số lọc sẽ làm gia tăng tính phức tạp của phác đồ trong thực hành lâm sàng một cách không cần thiết. Phân tích cụ thể cũng cho thấy khác biệt giữa liều vancomycin ước tính theo RF và liều ước tính theo cả RF và DF chỉ chênh lệch 4 – 8 mg/h (tương đương 100 – 200 mg/ ngày). Bên cạnh đó, thông số DF cũng có thể được bác sĩ điều trị thay đổi trong quá trình lọc tùy theo việc kiểm soát toan chuyển hóa cho người bệnh làm việc hiệu chỉnh liều theo DF trong thực hành là khá khó khăn. Tuy một số nghiên cứu trên thế giới đã ghi nhận vancomycin bị thải trừ từ 30% – 40% qua cơ chế thẩm tách sau 3 – 4 giờ lọc IHD, nhưng tốc độ dịch thẩm tách trong CVVHDF thấp hơn so với IHD nên có thể có khác biệt về mức độ thải trừ qua thẩm tách giữa 2 chế độ lọc máu này [13]. Trong thực hành, ngoài 2 loại dịch chính trong lọc máu CVVHDF nêu trên, bác sĩ điều trị có thể chỉ định thêm dịch rút nhằm mục đích cân bằng dịch ra – dịch vào cho bệnh nhân [8]. Trong mẫu nghiên cứu, mức dịch rút rất biến thiên giữa các cá thể (dao động 0 – 400 ml/h) và nhỏ hơn rất nhiều so với hai loại dịch thẩm tách và thay thế (thường ở mức 1200 – 3000 ml/h). Do đó, việc sử dụng thêm dịch rút để hiệu chỉnh liều vancomycin trong CVVHDF sẽ gây khó khăn trong thực hành lâm sàng một cách không cần thiết.
Từ các kết quả phân tích nêu trên, chúng tôi lựa chọn mô hình tương quan thanh thải vancomycin qua CVVHDF với RF xác định từ phương trình của Hồ Trọng Toàn để
50
xây dựng quy trình trên bệnh nhân CVVHDF. So với quy trình sử dụng vancomycin trên bệnh nhân lọc máu CVVH được xây dựng vào năm 2020, liều vancomycin bổ sung vào lọc CVVHDF đều cao hơn 2 ml/h với cùng mức dịch thay thế 25, 30, 35 ml/kg/h (5, 8, 11 so với 3, 6, 9 ml/h) [4]. Có thể coi sự chênh lệch 2 ml/h này là liều vancomycin cần bổ sung do thải trừ qua cơ chế thẩm tách.
Tại khoa Hồi sức tích cực, các bác sĩ chỉ định liều lọc máu CVVHDF cho bệnh nhân theo đơn vị ml/kg/h trong khi các nghiên cứu trên thế giới kê đơn theo đơn vị ml/h [14], [29], [34]. Khác biệt này có thể do sự khác biệt về chủng loại máy lọc máu liên tục giữa các nghiên cứu dẫn đến việc thiết lập thông số lọc máu cũng khác nhau. Thông số dịch tại các nghiên cứu trên thế giới chủ yếu đề cập tới dịch thải, trong khi đó thông số dịch kê đơn tại khoa là dịch thay thế, dịch thẩm tách và dịch rút. Các khác biệt nêu trên làm ảnh hưởng tới việc thiết kế nghiên cứu và thu thập dữ liệu cũng như khác biệt về việc lựa chọn yếu tố dự đoán độ thanh thải vancomycin trong nghiên cứu của chúng tôi và các nghiên cứu trên thế giới. Nghiên cứu Beumier và Covajes đã chỉ ra được tương quan thanh thải vancomycin qua CVVHDF so với dịch thải [14], [29]. Mặc dù nghiên cứu của chúng tôi và nghiên cứu về CVVH năm 2020 cũng ghi nhận tương quan của dịch thải với thanh thải vancomycin qua CVVHDF (phụ lục 3), chúng tôi không đưa dịch thải là yếu tố dự đoán liều vancomycin trong lọc máu [4]. Lý do là mức độ tương quan không cao cũng như dịch thải bao gồm cả dịch thẩm tách, dịch thay thế và dịch rút nên có thể dẫn đến không thực sự thuận tiện và phù hợp với thực hành lâm sàng như đã bàn luận ở các phần trên.
Qua quá trình tổng hợp y văn và ước tính CLCVVHDF dựa trên dữ liệu thực tế của bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, nghiên cứu của chúng tôi đã xây dựng Hướng dẫn chế độ liều vancomycin truyền tĩnh mạch liên tục trên bệnh nhân CVVHDF với mức liều vancomycin được ước tính thông qua tốc độ dịch thay thế (RF) và chức năng thận của bệnh nhân. Quy trình xây dựng được chia thành 2 trường hợp với các cách tiếp cận về liều khác nhau bao gồm: bệnh nhân chưa dùng vancomycin trước khi lọc CVVHDF và bệnh nhân đã dùng vancomycin trước lọc CVVHDF, là những tình huống có thể xảy ra trong thực hành lâm sàng. Về cơ bản các bước trong quy trình tương tự như quy trình đã được ban hành trước đó ở bệnh viện vào đầu năm 2019 và quy trình trên bệnh nhân CVVH năm 2020 gồm dùng liều nạp, dùng liều duy trì, định lượng và hiệu chỉnh liều theo kết quả định lượng trong đó liều duy trì được tính bằng
51
tổng liều do chức năng thận tồn dư và liều bổ sung khi lọc máu. Điểm khác biệt so với nghiên cứu CVVH năm 2020, nghiên cứu của chúng tôi bổ sung thêm hướng dẫn hiệu chỉnh liều vancomycin cho những bệnh nhân dùng vancomycin tại các khoa trước.
So với các nghiên cứu trên thế giới về CVVH và CVVHDF, quy trình xây dựng của chúng tôi có một số ưu điểm sau: xác định chế độ liều cho bệnh nhân dựa trên cả thức năng thận tồn dư và thông số lọc CVVHDF. Quy trình của chúng tôi chọn RF là yếu tố dự đoán liều cho bệnh nhân CVVHDF giúp thuận lợi cho quá trình áp dụng tại khoa và vẫn đảm bảo tính chính xác, khác với các nghiên cứu trên thế giới chọn dịch thải là yếu tố dự đoán liều [14], [29], [43], [54]. Quy trình của chúng tôi cũng đề cập việc giám sát nồng độ thuốc (TDM) mỗi 24h để tối đa hóa trạng thái ổn định của thuốc. So với quy trình ban hành tại Bệnh viện Bạch mai 2019, quy trình mới của chúng tôi có một số điểm mới như sau:
- Có hướng dẫn cụ thể về mức liều vancomycin cần bổ sung trong quá trình lọc tương ứng với các tốc độ dịch thay thế trong lọc CVVHDF được sử dụng tại khoa. Nhấn mạnh việc bổ sung mức liều này khi vào lọc và giảm liều tương ứng khi kết lọc.
- Nhấn mạnh việc định lượng nồng độ thuốc trong huyết thanh mỗi 24h kể từ khi sử dụng vancomycin đồng thời với lọc máu hoặc khi thay đổi tốc độ truyền liều duy trì hoặc trước khi vào lần lọc tiếp mà tốc độ dịch thay đổi để hiệu chỉnh liều kịp thời dựa trên kết quả định lượng.
- Có hướng dẫn cụ thể về trường hợp bệnh nhân đã dùng vancomycin trước đó (có thể tại khoa khác) trong ít nhất 24h trước khi lọc máu và hiệu chỉnh liều dựa trên kết quả định lượng.
4.2. Khả năng đảm bảo nồng độ đích dựa trên phác đồ được xây dựng
4.2.1. Về đặc điểm bệnh nhân trong nghiên cứu
Kết quả phân tích cho thấy có sự tương đồng về các đặc điểm về nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng, đặc điểm lọc máu giữa nhóm bệnh nhân dùng để xây dựng phác đồ và nhóm bệnh nhân được áp dụng quy trình đã xây dựng.
So với nhóm xây dựng quy trình, nhóm bệnh nhân được chọn để đánh giá phác đồ có chức năng thận trước lọc thấp hơn (trung vị 4ml/phút so với 17 ml/phút). Với nhóm bệnh nhân được chọn để đánh giá phác đồ có hơn 70% bệnh nhân thiểu niệu/vô niệu (phụ lục 5), cao hơn rất nhiều so với nhóm bệnh nhân xây dựng quy trình (gần 50%) và
52
so với nghiên cứu CVVH năm 2020 [4]. Điều này cho thấy nhóm bệnh nhân được chọn để đánh giá phác đồ mới đều là các bệnh nhân nặng, chức năng thận suy giảm trầm trọng dẫn đến cần các can thiệp tích cực hơn. Tuy nhiên, các khác biệt về chức năng thận không ảnh hưởng lớn đến việc áp dụng và đánh giá mức độ cải thiện khả năng đạt đích của quy trình mới trên các bệnh nhân này.
4.2.2. Đánh giá khả năng đảm bảo nồng độ đích của phác đồ xây dựng
Tỷ lệ đạt đích ở lần định lượng đầu tiên đạt mức 72,2%, cao hơn gấp hơn 2 lần so với quần thể khảo sát vào năm 2020 (30%) và cao hơn so với hai nghiên cứu Beumier 2012 và Covajes 2013 (tỷ lệ đạt đích hai nghiên cứu dao động 20 – 60%) [14], [29]. Điều này là do chế độ liều của chúng tôi có chia ra từng mức liều theo chức năng thận, trong khi Beumier áp dụng chế độ liều nạp 35mg/kg và liều duy trì 15 mg/kg cho mọi bệnh nhân [14], [29]. So với quần thể khảo sát bệnh nhân CVVHDF của nghiên cứu năm 2020, tỷ lệ đạt Css đích được cải thiện đáng kể khi áp dụng quy trình mới xây dựng ( 47,1% với 72,2%). Ngoài ra, khả năng đạt đích này khá tương đồng nhau với quần thể bệnh nhân CVVH được áp dụng chế độ liều mới vào năm 2020 (71,4 % so với 72,2 %) [4]. Như vậy, phác đồ mới xây dựng đã bước đầu đem lại hiệu quả cải thiện khả năng đạt đích trên các bệnh nhân lọc CVVHDF. Việc đạt đích sớm có vai trò quyết định trong hiệu quả của phác đồ kháng sinh nhất là những bệnh nhân nặng cần phải lọc máu liên tục và ở những bệnh nhân này thường có tình trạng sepsis hoặc sốc nhiễm khuẩn đi kèm. Nghiên cứu cũng ghi nhận 3 bệnh nhân được tiếp tục áp dụng phác đồ ở lần định lượng thứ 2, trong đó có 1 bệnh nhân chưa đạt đích và 2 bệnh nhân tiếp tục lọc máu với thay đổi về tốc độ dịch hoặc mode lọc. Do một số nghiên cứu thải trừ thuốc và chất tan trên bệnh nhân lọc CRRT đã chỉ ra hiệu quả thải trừ giảm dần theo thời gian, nồng độ thuốc có thể không đạt đích khi quá trình lọc kéo dài hơn 24 tiếng nên vì vậy, với hai bệnh nhân có thay đổi tốc độ dịch hoặc mode lọc ở lần lọc tiếp, chúng tôi định lượng một mẫu lần hai ở thời điểm kết lọc mặc dù lần định lượng đầu tiên cả hai đều đạt đích [4], [8], [71]. Ở hai bệnh nhân này, giữa hai lần TDM, nồng độ vancomycin đều không dao động nhiều. Điều này cho thấy được khả năng duy trì nồng độ đích của chế độ liều mới khá ổn định theo thời gian (khoảng 48 giờ).
Nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ bệnh nhân có kết quả nồng độ vancomycin < 20 mg/L là 16,7 %, tương đồng với kết quả nghiên cứu của Beumier và Covajes [14], [29]. Nguyên nhân có thể do các bệnh nhân này đều có tốc độ dịch thẩm tách DF lớn (từ 30 -
53
45 ml/kg/h) dẫn đến thanh thải vancomycin theo cơ chế thẩm tách cao hơn so với ước tính. Ngoài ra, các biến thiên dược động học của bệnh nhân cũng có thể dẫn đến kết quả này.
Nghiên cứu ghi nhận 02 bệnh nhân có kết quả định lượng vancomycin > 30 mg/L (chiếm tỷ lệ 11,1 %), thấp hơn so với giai đoạn đánh giá đạt đích nghiên cứu CVVH năm 2020 [4]. Nguyên nhân dẫn đến kết quả định lượng cao hơn đích có thể do chức năng thận của bệnh nhân xấu đi trong quá trình lọc (chức năng thận trước lọc là 10 -20 ml/phút nhưng cả hai bệnh nhân đều xuất hiện vô niệu kéo dài hơn 6 h trong quá trình lọc). Do đó, cần theo dõi sát chức năng thận và lượng nước tiểu trong quá trình lọc cũng như thực hiện TDM sớm để hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân.
Việc duy trì giá trị AUC của vancomycin trong ngưỡng khuyến cáo 400 – 600 mg.h/L nhằm mục đích đảm bảo hiệu quả đồng thời tránh độc tính trên thận của thuốc. Đích nồng độ vancomycin trong truyền liên tục của Hướng dẫn đồng thuận về giám sát nồng độ vancomycin trong điều trị năm 2020 là 20 – 25 mg/L để đạt được AUC24/MIC từ 480 đến 600 mg.h/L (giả sử MIC là 1 mg/L). Tuy nhiên, đích nồng độ của quy trình Bệnh viện Bạch Mai ban hành năm 2017 cũng như các nghiên cứu trên thế giới cùng thời điểm đều xác định đích nồng độ cao hơn (20-30 mg/L) [2], [14], [29], [77]. Do đó, giá trị AUC24h trong lần TDM đầu tiên của mẫu nghiên cứu của chúng tôi có trung bình là 614 mg.h/L, cao hơn so với ngưỡng khuyến cáo AUC = 400 – 600 mg.h/L ( giả định MIC = 1 mg/L) [14], [77]. Trong thời gian tiếp theo, đích giám sát nồng độ trên bệnh