Nghiên cứu liên quan nhân quả
Mục đích: tìm ra ảnh hưởng của các thành phần trong cơng thức hay điều kiện pha chế
(gọi chung là các biến độc lập X) lên tính chất sản phẩm như tính chất lý hĩa (độ cứng,
độ rã, độ hịa tan, độ phân tán hàm lượng...), tác dụng sinh học (in vitro hay in vivo), giá thành sản phẩm... (gọi là các biến phụ thuộc Y).
Việc khảo sát liên quan nhân quả nên được thực hiện theo mơ hình thực nghiệm một cách khoa học và hệ thống. Các mối quan hệ nhân quả cĩ thể được xác định dựa vào các nghiên cứu thăm dị theo kinh nghiệm hay áp dụng các phần mềm chuyên dụng…Thơng qua kết quả nghiên cứu này, nhà bào chế cĩ thể chọn ra được các yếu tố
cĩ ảnh hưởng trọng yếu để đưa vào tối ưu hĩa, bỏ qua các yếu tố khơng cần thiết.
Thiết kế mơ hình thực nghiệm
Mơ hình thực nghiệm là một bản thiết kế trong đĩ khảo sát sựảnh hưởng của các thành phần cơng thức hay điều kiện pha chế trên tính chất sản phẩm. Trong lãnh vực bào chế
cĩ thể gặp 3 nhĩm mơ hình thực nghiệm [3]:
- Mơ hình cơng thức (formulation designs) hay mơ hình hỗn hợp (mixture designs):
khảo sát thành phần của các nguyên liệu, đây là loại mơ hình cĩ ràng buộc. Trong cơng thức cĩ n thành phần, với các tỷ lệ x1, x2, ... và xn trong đĩ x1 + x2 + ... + xn = 1 và 0 < xi < 1. Khơng gian yếu tố sẽ được thiết kế như khoảng khơng gian bên trong của một hình cĩ n đỉnh và (n-1) chiều để biểu thị mọi khả năng phối hợp.
- Mơ hình quy trình (process designs) hay mơ hình yếu tố (factorial designs) khảo sát phương pháp và điều kiện sản xuất, đây là loại mơ hình khơng ràng buộc. Một quy trình cĩ f yếu tố với l mức địi hỏi số thí nghiệm là lf, ví dụ mơ hình 3 yếu tố 2 mức: n = 23 = 8; mơ hình 4 yếu tố 2 mức: n = 24 = 16...Nếu khảo sát theo mơ hình yếu tố đầy đủ (full factorial design) cĩ thể khảo sát ảnh hưởng của các yếu tố cũng như
tương tác của chúng, tuy nhiên do số thí nghiệm rất lớn khi số yếu tố tăng lên nên rất tốn kém và khĩ khăn khi tiến hành. Do đĩ, mơ hình phân đoạn (fractional factorial design) thường được chọn để thực hiện vì cho phép giảm bớt rất nhiều số
thí nghiệm mà vẫn khảo sát được sựảnh hưởng của các yếu tố.
- Mơ hình kết hợp (combined designs): kết hợp cả hai mơ hình cơng thức và mơ hình
quy trình nhằm khảo sát ảnh hưởng của các thành phần nguyên liệu và điều kiện sản xuất.
Tối ưu hĩa cơng thức
Trong tối ưu hĩa cơng thức hai yếu tố quan tâm là thành phần cơng thức, điều kiện pha chế (gọi chung là biến độc lập X) và tính chất sản phẩm (gọi là biến phụ thuộc Y). Vì mỗi sản phẩm thuốc thường cĩ rất nhiều tính chất, tức là cĩ nhiều giá trị yi, nên khi tối
ưu hĩa, nhà bào chế phải cĩ sự dung hịa giữa các giá trị xi để cho các giá trị yi đạt
được tối ưu thay vì tối đa hay tối thiểu. Như vậy, mục đích của tối ưu hĩa là nhằm xác
định giá trị tối ưu của các thành phần cơng thức, điều kiện pha chế sao cho sản phẩm
điều chế cĩ thể hồn thiện hơn về tiêu chuẩn chất lượng, hiệu quả hơn về tính sinh khả
dụng, tương đương sinh học, đạt yêu cầu về giá thành…
Cĩ thể tối ưu hĩa cơng thức theo phương pháp tối ưu hĩa truyền thống hay áp dụng các phần mềm thơng minh.
Áp dụng phần mềm vi tính trong xây dựng cơng thức thuốc
Trong những năm gần đây, một lĩnh vực mới thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà bào chế đĩ là lĩnh vực PROFITS (Product Formulation Using Intelligent Software), xây dựng cơng thức thuốc bởi các phần mềm thơng minh. Đặc biệt đã cĩ nhiều đề tài cũng như cơng trình áp dụng phương pháp thiết kế và tối ưu hĩa bằng phần mềm thơng
minh trong nghiên cứu và phát triển thuốc. Điều này cho thấy việc ứng dụng này cĩ tính khoa học, hiệu quả và cĩ tính khả thi trong điều kiện của Việt Nam.
Các phần mềm hiện nay được ứng dụng trong phát triển thuốc như:
- Phần mềm Design-Expert: giúp thiết kế nhanh mơ hình thực nghiệm gồm cĩ mơ hình cơng thức và mơ hình quy trình.
- Các phần mềm thơng minh như: FormRules (cho phép khảo sát mối liên quan nhân quả giữa các thành phần cơng thức và hoặc điều kiện sản xuất lên tính chất của sản phẩm), phần mềm INForm (tối ưu hĩa cơng thức nhằm xác định các thơng số tối ưu của thành phần cơng thức hoặc điều kiện sản xuất)…
Phần mềm thơng minh là sự kết hợp của ba cơng cụ trí tuệ nhân tạo gồm mạng thần kinh, logic mờ và thuật tốn di truyền [3]:
- Mạng thần kinh: thiết lập mơ hình liên quan nhân quả và dựđốn quả (Y) từ nhân
(X) biết trước.
- Thuật tốn di truyền: tối ưu hĩa dựa trên mơ hình liên quan nhân quảđã được thiết
lập bởi mạng thần kinh.
- Logic mờ: làm cho mạng thần kinh cĩ hiệu quả hơn trong việc thiết lập mơ hình
liên quan nhân quảđối với các dữ liệu phức tạp, giúp cho thuật tốn di truyền được thuận tiện hơn trong tối ưu hĩa với các hàm mục tiêu trực quan.
Việc áp dụng phần mềm thơng minh cĩ thể được tiến hành trong giai đoạn đầu bằng phần mềm FormRules để biết rõ mối liên quan nhân quả của các thành phần cơng thức lên tính chất sản phẩm, làm cơ sở cho việc thiết kế và tối ưu hĩa cơng thức ở giai đoạn tiếp theo. Phần mềm FormRules cĩ khả năng rút ra các quy luật nhân quả từ dữ liệu thực nghiệm là những con số. Cơng cụ logic mờ thần kinh được sử dụng trong phần mềm FormRules áp dụng mạng bộ nhớ liên hợp, gọi là hộp xám cĩ khả năng rút ra các mối quan hệ nhân quả về các mặt xu hướng, mức độ liên quan và quy luật liên quan. Phần mềm cho biết các quy luật nhân quả với cấu trúc gồm 2 phần: tiên đề bắt đầu với “Nếu” và hệ quả bắt đầu với “Thì”, cĩ thêm ngưỡng xác suất. Các mơ hình nhân quả được đánh giá thơng qua giá trị R2 luyện.
Việc tối ưu hĩa cơng thức bằng phần mềm thơng minh INForm thay cho việc tối ưu hĩa truyền thống, đã giúp ích rất nhiều cho các nhà bào chế vì trong thực tế, mỗi sản phẩm cĩ rất nhiều tính chất do đĩ việc tối ưu hĩa thực hiện bằng phương pháp truyền thống với dữ liệu phức tạp, nhiều biến phụ thuộc gặp rất nhiều khĩ khăn. Trong quá trình luyện mạng bằng phần mềm INForm, dữ liệu được chia làm 2 nhĩm là nhĩm luyện và nhĩm thử. Mạng thần kinh sẽ thiết lập mơ hình nhân quả từ nhĩm luyện, mơ hình này dùng làm cơ sở cho giai đoạn tối ưu hĩa và sẽ dùng để dự đốn nhĩm thửđể
tránh hiện tượng mạng thần kinh bị luyện quá mức làm khả năng dự đốn kém chính xác. Kết quả luyện mạng được đánh giá thơng qua giá trị R2 luyện và R2 thử với giá trị
R2 luyện để đánh giá tính tương thích thường ≥ 90% và R2 thửđểđánh giá khả năng dự đốn của mơ hình nên ≥ 70%.