Tiêu chuẩn Thực nghiệm (CT18) Đề xuất tiêu chuẩn
Tiêu chuẩn của khối bột
Độ ẩm 1,35% 1%-2%
Tỷ trọng
biểu kiến 0,39 g/ml 0,35-0,45 g/ml
Độ trơn chảy 45,8 giây 42-48 giây
Tiêu chuẩn viên nén Hình thức cảm quan Viên nén màu trắng, thành và cạnh viên lành lặn Viên nén màu trắng, thành và cạnh viên lành lặn Hàm lƣợng PAR: 101,50%
IBU: 101,50% 95%-105% với mỗi DC
Độ mài mòn 0,63% ≤ 1%
Độ cứng 55±3N 50-60N
Độ hòa tan trong môi trƣờng đệm phosphat pH 7,2 Độ hòa tan 2 dƣợc chất hòa tan trên
90% sau 20 phút
2 dƣợc chất hòa tan trên 90% sau 30 phút
53
Chƣơng 4. BÀN LUẬN
4.1 Ảnh hƣởng của chất diện hoạt đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức công thức
Trong nghiên cứu, chúng tôi sử dụng 4 chất diện hoạt là: Labrasol, natri laurylsulfat, Cremophor, Gelucire. Kết quả cho thấy, công thức sử dụng natri laurylsulfat có độ hòa tan dƣợc chất thấp và Labrasol cho tỷ lệ hòa tan dƣợc chất cao nhất.
Labrasol, hợp chất của glycerid, là polyethylenglycol và mono, di acid béo trong đó acid béo chủ yếu là acid caprylic và acid capric, đƣợc tổng hợp do phản ứng ester hóa chuỗi triglycerid từ dầu dừa với PEG 400. Labrasol đƣợc coi nhƣ là một chất diện hoạt không ion hóa. Nó làm cải thiện tính thấm của dƣợc chất tạo ra các micel có kích thƣớc nhỏ giúp định hƣớng dƣợc chất bám trên bề mặt vùng thân nƣớc của micel từ đó cải thiện độ hòa tan của dƣợc chất [27]. Labrasol là tá dƣợc không tan trong nƣớc nhƣng thân nƣớc, khả năng chịu nén kém. Labrasol là chất diện hoạt ở thể lỏng nên khi phối hợp vào công thức viên sẽ đƣợc phân tán trong tá dƣợc dính trƣớc.
Kết quả này phù hợp với kết quả nghiên cứu của tác giả Seng Dueane Leuang Kham Ma năm 2011. Viên nén ibuprofen sử dụng chất diện hoạt Labrasol cho phần trăm giải phóng của dƣợc chất cao gấp 2 lần so với công thức sử dụng chất diện hoạt natri laurylsulfat [12].
4.2 Ảnh hƣởng của tá dƣợc siêu rã đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức công thức
Ibuprofen là dƣợc chất dễ tan trong hydroxyd kiềm loãng và carbonat kiềm. Trong môi trƣờng đệm phosphat pH 6,8 tốc độ hòa tan ibuprofen nguyên liệu cao hơn rất nhiều so với trong môi trƣờng acid HCl 0,1N. Sau 20 phút, tỷ lệ ibuprofen hòa tan trong môi trƣờng đệm cao gấp khoảng 25 lần so với trong môi trƣờng acid [13]. Trong một số nghiên cứu khác, kết quả cũng cho thấy
54
rằng độ tan của ibuprofen tăng khi pH môi trƣờng tăng. Kết quả này cho thấy độ hòa tan của ibuprofen trong viên nén chịu ảnh hƣởng nhiều bởi thời gian rã trong môi trƣờng có pH cao.
Trong nghiên cứu, chúng tôi sử dụng 3 tá dƣợc siêu rã để tác động vào độ hòa tan của dƣợc chất là: SSG, Croscarmellose, Crospovidon. Kết quả cho thấy ở thời điểm 5 phút, 10 phút, viên sử dụng Crospovidon có độ hòa tan dƣợc chất tốt hơn. Tuy nhiên công thức sử dụng Crospovidon hạt tạo ra ẩm, xốp, khó chịu nén. Do vậy viên nén tạo ra không đạt yêu cầu về độ cứng nên chúng tôi loại ra. Nguyên nhân là do trong thành phần công thức viên nén có tá dƣợc hút ẩm nhƣ CrosPVP. Hơn nữa, Labrasol là một chất diện hoạt không ion hóa có bản chất là ester của triglyceride dạng lỏng, khả năng chịu nén kém. Trong quá trình làm hạt, các phân tử Labrasol bám lên các bề mặt tiểu phân dƣợc chất tạo thành một lớp màng trơn, làm các tiểu phân trƣợt lên nhau và khó nén khi tác dụng lực. Mặt khác, khả năng trƣơng nở của Crospovidon bị ảnh hƣởng bởi kỹ thuật xát hạt ƣớt, khả năng hút nƣớc bị giảm, dẫn tới giảm số lƣợng các vi mao quản, khả năng cải thiện độ rã viên giảm.
Viên nén sử dụng SSG và Croscarmellose có độ hòa tan dƣợc chất ở thời điểm sau 5 phút là tƣơng đồng nhau: 21,65% với PAR và 21,46% với IBU ở công thức sử dụng SSG và 23,45% với PAR và 19,01% với IBU ở công thức sử dụng Croscarmellose. Tuy nhiên ở thời điểm 60 phút, cả 2 dƣợc chất đều hòa tan trên 90% trong công thức sử dụng SSG còn trong công thức sử dụng Croscarmellose, độ hòa tan của PAR và IBU lần lƣợt là 84,97% và 81,19% nên chúng tôi sử dụng SSG làm tá dƣợc siêu rã nhằm làm tăng độ hòa tan của PAR và IBU trong viên nén phối hợp.
55
4.3 Ảnh hƣởng của kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức dƣợc chất trong công thức
Kích thƣớc tiểu phân thể hiện ở độ nghiền mịn và cỡ rây dùng để rây. Khi kích thƣớc tiểu phân giảm diện tích bề mặt tiếp xúc của dƣợc chất với môi trƣờng hòa tan tăng, do đó tốc độ hòa tan tăng theo phƣơng trình Noyes- Withney [1]:
= K. S. (Cs-C)
Trong đó: S: diện tích bề mặt.
Cs: nồng độ bão hòa của dƣợc chất. C: nồng độ chất tan tại thời điểm t.
Trong nghiên cứu này, chúng tôi thấy rõ sự khác biệt về tốc độ hòa tan của hai công thức qua rây 125 và rây 180. Khi sử dụng công thức có dƣợc chất dƣợc rây qua rây 125 thấy viên có tỷ lệ % dƣợc chất hòa tan tại các thời điểm tốt hơn so với viên có dƣợc chất đƣợc rây qua rây 180. Nhƣ vậy, kích thƣớc tiểu phân dƣợc chất có ảnh hƣởng đến độ hòa tan của dƣợc chất trong viên nén phối hợp paracetamol và ibuprofen.
4.4 Ảnh hƣởng của tá dƣợc kiềm đến độ hòa tan của dƣợc chất trong công thức công thức
Khi sử dụng tá dƣợc kiềm natri carbonat trong công thức thấy độ hòa tan của dƣợc chất đƣợc cải thiện đáng kể. Nguyên nhân có thể do khi tiếp xúc với môi trƣờng hòa tan, natri carbonat rất dễ tan nên sẽ tan trƣớc và tạo ra xung quanh tiểu phân dƣợc chất một vi môi trƣờng có pH cao hơn so với môi trƣờng hòa tan [18, 26]. Dƣợc chất dễ hòa tan trong vi môi trƣờng tạo thành bởi natri carbonat và do đó tốc độ hòa tan dƣợc chất từ viên nén đƣợc cải thiện.
Tuy nhiên, khi sử dụng với tỷ lệ lớn, tá dƣợc kiềm có thể ảnh hƣởng đến tuổi thọ của thuốc do phản ứng với dƣợc chất và đẩy nhanh quá trình phân
56
hủy của dƣợc chất trong quá trình bảo quản dƣới tác động của nhiệt độ và độ ẩm. Mặt khác, khi sử dụng natri carbonat ở tỷ lệ cao hạt tạo thành khó sấy khô và khi dập viên có độ cứng không đạt. Nguyên nhân có thể do đặc tính hút ẩm của tá dƣợc kiềm.
Với kết quả thu đƣợc và để đảm bảo cho độ cứng của viên chúng tôi lựa chọn tỷ lệ natri carbonat trong công thức là 0,5%.
4.5 Về phƣơng pháp định lƣợng viên nén phối hợp paracetamol và ibuprofen ibuprofen
Để định lƣợng viên chứa 2 thành phần trở lên, đơn giản nhất ngƣời ta thƣờng tiến hành chiết tách riêng các thành phần rồi tiến hành định lƣợng [16]. Tuy nhiên phƣơng pháp PĐHTĐ và phƣơng pháp HPLC cho phép định lƣợng đồng thời và trực tiếp paracetamol và ibuprofen mà không cần thực hiện giai đoạn chiết tách. Trong đó, phƣơng pháp PĐHTĐ còn là một phƣơng pháp dễ tiến hành, tiết kiệm và ít độc hại hơn so với các phƣơng pháp khác nhƣ HPLC.
Đối với phƣơng pháp PĐHTĐ, việc lựa chọn nồng độ chất chuẩn để lấy tỷ đối cũng ảnh hƣởng tới độ chính xác của kết quả. Qua khảo sát nồng độ PAR 32,5 mg/L và IBU 20 mg/L đƣợc lựa chọn.
Mặc dù phƣơng pháp PĐHTĐ cho khoảng tuyến tính không cao bằng HPLC, đặc biệt bị ảnh hƣởng bởi một số yếu tố trong quá trình thao tác định lƣợng: việc lựa chọn bƣớc sóng thích hợp của PAR và IBU, khoảng nồng độ PAR và IBU để xây dựng đƣờng chuẩn và sử dụng trong phép chia tỷ đối. Tuy nhiên theo thống kê với độ tin cậy 95% không có sự khác biệt về giá trị trung bình và phƣơng sai so phƣơng pháp HPLC [16].
57
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Từ những kết của nghiên cứu, chúng tôi thu đƣợc kết luận nhƣ sau:
1. Đã đánh giá đƣợc ảnh hƣởng của các yếu tố công thức lên độ hòa tan của 2 dƣợc chất từ viên:
Sử dụng chất diện hoạt Labrasol 3% làm tăng đáng kể độ hòa tan của dƣợc chất trong viên nén kết hợp IBU và PAR trong môi trƣờng hòa tan đệm pH 7,2. Chất diện hoạt natri laurylsulfat cải thiện không đáng kể độ hòa tan của dƣợc chất trong môi trƣờng kiềm.
Sử dụng tá dƣợc siêu rã SSG 4% làm giảm thời gian rã của viên qua đó làm tăng tốc độ và mức độ hòa tan của dƣợc chất. Công thức sử dụng dƣợc chất rây qua rây 125 có độ hòa tan
dƣợc chất tại các thời điểm lớn hơn công thức sử dụng dƣợc chất rây qua rây 180.
Viên nén sử dụng tá dƣợc kiềm natri carbonat ở tỷ lệ 0,5% có độ cứng đạt, hình thức viên đẹp và làm tăng độ hòa tan dƣợc chất tại các thời điểm.
2. Đã xây dựng đƣợc công thức viên nén phối hợp chứa PAR và IBU, công thức cho 1 viên nhƣ sau:
Paracetamol 325 mg
Ibuprofen 200 mg
Natri carbonat 3,65 mg
Natri starch glycolat 29,2 mg
Labrasol 21,9 mg
Avicel PH101 141,5 mg
Aerosil 1,46 mg
58
HPMC E15 5% 5 ml
Kiến nghị và đề xuất
Qua quá trình nghiên cứu, chúng tôi chỉ nghiên cứu và thu đƣợc những kết quả nhƣ trên. Để tiếp tục phát triển và hoàn thiện đề tài, chúng tôi xin đề xuất thêm nội dung: sử dụng mô hình toán học đƣa ra bởi phần mềm tối ƣu hóa để xây dựng công thức quy trình bào chế để có công thức viên nén phối hợp paracetamol 325mg và ibuprofen 200mg có độ hòa tan tối ƣu.
59
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT
1. Bộ môn bào chế (2006), Kỹ thuật ào chế và sinh dược học của dạng thuốc, tập 2, NXB Y học, trang 152-192.
2. Bộ môn hóa phân tích (2004), Hóa phân tích 2, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội, trang 41-69.
3. Bộ y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học.
4. Bộ y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, trang 1769- 1774; 2564-2572.
5. Võ Thị Nhị Hà (2000), Nghiên cứu một số yếu tố ảnh hƣởng đến độ hòa tan và độ ổn định của viên nén ciprofloxacin,Luận văn thạc sĩ dƣợc học, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội.
6. Nguyễn Thu Hằng (2011), Nghiên cứu ào chế thuốc đạn paraceta o giải phóng k o dài Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ, trƣờng Đại học Dƣợc Hà nội.
7. Nguyễn Đăng Hòa (2000), Nghiên cứu hệ phân tán rắn của Arte isinin và ứng dụng vào ột số dạng thuốc, Luận án tiến sĩ dƣợc học, trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội.
8. Phạm Thị Minh Huệ (2003), Nghiên cứu ào chế viên n n nifedipin tác dụng k o dài Luận án tiến sĩ Dƣợc học, trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội. 9. Đặng Thị Ngọc Lan (2010), So sánh và phối hợp một số phƣơng pháp định
lƣợng trực tiếp dung dịch hai thành phần bằng quang phổ, Luận văn thạc sĩ dƣợc học, trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội.
10.Nguyễn Thị Liễu (2006), Nghiên cứu ào chế Pellet ibuprofen giải phóng nhanh, Luận văn thạc sĩ dƣợc học, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội.
11.Đồng Thị Hà Ly (2010), Định lƣợng đồng thời và thử độ hòa hòa tan paracetamol và ibuprofen trong viên nén bằng phƣơng pháp hồi qui đa
60
biến quang phổ, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ, Trƣờng Đại học Dƣợc Hà nội.
12.Seng Dueane Leuang Kham Ma (2011), Nghiên cứu biện pháp à tăng độ hòa tan của ibuprofen từ viên n n, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ, trƣờng Đại học Dƣợc Hà nội.
13.Nguyễn Hữu Mỹ (2007), Nghiên cứu ào chế và sinh khả dụng viên n n ibuprofen, Luận án Tiến sĩ Dƣợc học, Học viện quân y.
14.Vũ Ngọc Phú (2006), Nghiên cứu ào chế viên n n i uprofen giải phóng nhanh, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ, trƣờng Đại học Dƣợc Hà nội.
15.Lê Đình Quang (2006), Nghiên cứu ào chế viên n n giải phóng nhanh chứa paraceta o và i uprofen Luận văn thạc sĩ dƣợc học, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội.
16.Phạm Thu Quế (2010), Định lƣợng đồng thời paracetamol và ibuprofen trong viên nén bằng phƣơng pháp quang phổ đạo hàm, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ, Trƣờng đại học Dƣợc Hà Nội.
17.Thái Duy Thìn (2005), Nghiên cứu ứng dụng phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) và đo quang phổ UV-VIS để định tính và định lƣợng các hoạt chất trong một số thuốc có từ 2 đến 5 thành phần, Đề tài cấp bộ.
18.Đỗ Minh Tuấn (2005), Nghiên cứu ào chế pellet ibuprofen bằng phương pháp đùn – tạo hạt cầu, Khóa luận tốt nghiệp Dƣợc sĩ, trƣờng Đại học Dƣợc Hà nội.
TÀI LIỆU TIẾNG ANH
19.Chiou W.L. et al. (1971), “Pharmaceutical applications of solid dispersion systems”, Journal of pharmaceutical sciences, 60(9), pp. 1281-1284.
61
20.Dhirendra K. et al. (2009), “Solid dispersions: a review”, Pak. J. Pharm. Sci, 22(2), pp. 234-246.
21.Evstigneev M. P. et al. (2006), “Effect of a mixture of caffeine and nicotiamide on the solubility of vitamin (B2) in queous solution”, Eur. J. pharm. Sci., 28 (1-2), pp. 59-66.
22.Fahmy R.H. (2008), “Enhancement of famotidine dissolution rate through liquisolid tablets formulation: in vitro and in vivo evaluation”,Eur J Pharm Biopharm, 69 (3), pp. 993-1003.
23.Garekani H.A. (2000), “Highly compressible paracetamol: II : compression properties”, Int. J. Pharm, 208 (1-2), pp. 101-110.
24.Gupta M.M. et al. (2011), “Enhancement of dissolution rate of ibuprofen by preparing solid dispersion using different methods”, Internatiol journal of pharmacy and pharmaceutical sciences, 3(3), pp. 204-206.
25.Hu J. et al. (2004), “ Rapid dissolution high potency danazol powder producted by spray freezing into liquid process”, Int. J. pharm., 271 (1-2), pp. 145-154.
26.Karren M.O et al. (2002), “Effect of a basic excipient on the dissolution of diclofenac salts”, J.Pharm. Sci., 91(10), pp.2271-2281.
27.Koga K, Kusawake Y, Ito Y, Sugioka N, Shibata N, Takada K. (2006), “Enhancing mechanism of Labrasol on intestinal membrane permeability of the hydrophilic drug gentamicin sulphate”, Eur. J. Pharm. Biopharm, 64 (1), pp.84-91.
28.Leonardi D. (2007), “Development of prenisone: Polyethylen Glycol 6000 fast-release tablets from solid dispersions: solid- state characterization, dissolution behavior and formulation parameters”, AAPS. Pharm. Sci. Tech, 8 (4), pp.108.
29.Lindenberg Marc et al. (2004), “ Classification of orally administered drugs on the world health organization model list of essential medicines
62
according to the biopharmaceutics classification system”, Eur. J. Pharm. Biopharm., 58 (2), pp.265-278.
30.Liu L. (2007), “ Improved dissolution of oleanolic acid with ternary solid dispersions”, AAPS Pharm.Sci.Tech, 8 (4), pp.113.
31.Mizumoto T. et al. (2005), “Formulation design of a novel fast- disintegrating tablet”, Int J Pharm, 306(1-2), pp. 83-90.
32.Mowafaq M. Ghareeb (2009), “Kneading technique for preparation of binary solid dispersion of meloxicam with poloxamer 188”, AAPS PharmSciTech, 10 (4), pp.1206-1221.
33.Newa M. (2008), “Enhanced dissolution of ibuprofen using solid dispersion with poloxamer 407”, Arch. Pharm. Res, 31 (11), pp. 1497- 1507.
34.Parwar A.P. et al. (2004), “Crystallo-co-agglomerationa novel technicque to obtain ibuprofen-paracetamol agglomerates”, AAPS. Pharm. Sci.Tech, 5(3).
35.Patel T. et al. (2010), “Enhancement of dissolution of fenofibrat by solid dispersion technique”, Int. J. Res. Pharm. Sci, 1(2), pp.127-132.
36.Shaw L.R. (2005), “The effect of select water-soluble excipients on the dissolution of paracetamol and ibuprofen”, Drug Dev. Ind. Pharm., 31(6), pp. 515-525.
37.Spireas S. (1998), “Enhancement of prednislone dissolution properties using liquisolid compacts”, Int. J. Pharm. Biopharm., 61, pp. 94-99.
38.Spireas S. et al (2001), “Effect of power substrate on the dissolution properlity of methylclothiazide liquisolid compacts”, Drug. Dev. Ind. Pharm., 25, pp. 163-168.
39.US pharmacopoia 2007, Acetaminophen tablet, ibuprofen tablet, CD
40.Vemula V.R. et al (2010), “Solubility enhancement techniques”, Int. Jou. Pharm. Sci., 5(1), pp. 41-47.
63
41.Wen H. et al. (2005), “Study on the interactions between polyvinylpyrrolidone (PVP) and acetaminophen crystals: Partial dissolution pattern change”, J. Pharm. Sci., 94 (10), pp. 2166-2174.
42.Yadav V.B et al. (2009), “Improvement of solubility and dissolution of indomethacin by liquisolid and compaction granulation technique”, J. Pharm. Sci.& Res, 1(2), pp.44-51.
64
PHỤ LỤC
Phụ lục 1. Tỷ lệ phần trăm DC hòa tan theo CT12 và CT14 Thời
gian (phút)
% hòa tan dƣợc chất (n=3)
CT12 CT14
PAR IBU PAR IBU
5 31,24 38,96 15,61 13,45 10 54,10 70,91 47,84 37,53 15 85,09 77,18 50,91 41,60 20 94,32 78,80 78,63 64,31 30 96,53 79,91 85,32 72,33 45 98,12 82,13 92,03 75,40