natri so với Voltaren Emulgel
Voltaren Emulgel chứa muối diethylamonium diclofenac hàm lượng 11,6% tương đương với 10% diclofenac natri (10 mg/g). Là một emulgel được bào chế từ các thành phần carbopol, isopropyl alcol, PG, chất tạo hương, Cream 45 và một số chất khác được dùng ngoài da để điều trị các bệnh về khớp. So với chế phẩm có trên thị trường (Voltaren Emulgel), khả năng thấm của G1 và G2 tương đương, thậm chí còn tốt hơn (trường hợp của G1). Về khả năng lưu giữ thuốc trên da sau 24 giờ, G1 cho kết quả cao nhất và cao hơn Voltaren Emulgel. Trong thử nghiệm tác dụng chống viêm, không có sự khác nhau nhiều về giá trị phần trăm ức chế phù giữa các nhóm, tại thời điểm 24 giờ phần trăm ức chế phù của G1, G2, Voltaren Emulgel, G3 so với nhóm chứng giảm dần (trong đó chỉ có G1 và G2 có tác dụng chống viêm có ý nghĩa thống kê). Nghĩa là, sơ bộ đánh giá xu hướng tác dụng chống viêm của G1 (ứng với nồng độ lipid 3% và tỷ lệ dược chất – lipid là 1:6) và G2 (ứng nồng độ lipid 6%, tỷ lệ dược chất – lipid là 1:15) xu hướng kéo dài hơn tác dụng của Voltaren Emulgel.
Kết quả cũng có phần tương đồng với đánh giá của Gaur P. K., về các chỉ tiêu lượng dược chất thấm qua da, khả năng lưu giữ trên da và khả năng chống viêm, hệ bào chế dưới dạng gel chứa tiểu phân nano lipid rắn (sử dụng GMS làm cốt lipid) tốt hơn so với chế phẩm Voltaren Emulgel [17].
73
Trong nghiên cứu của Aukunuru J. cũng đã chỉ ra sử dụng gel chứa tiểu phân nano lipid rắn cho tác dụng chống viêm kéo dài đến 24 giờ, hơn hẳn khi sử dụng gel bôi ngoài da diclofenac natri (bào chế từ dược chất và tá dược tạo gel) và hỗn dịch dược chất trong Na CMC (sử dụng cho đường uống) [8].
74
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN
Quá trình nghiên cứu, đề tài đã đạt được một số kết quả sau
1. Đã bào chế đƣợc hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa diclofenac natri
Bào chế được hệ tiểu phân nano lipid rắn chứa diclofenac natri bằng phương pháp đồng nhất nóng sử dụng lực siêu âm, khảo sát được các ảnh hưởng của các thành phần công thức và quy trình.
+ Loại lipid: khảo sát trên 6 loại lipid (GMS, cetyl alcol, cetostearyl alcol, Compritol, Precirol, acid stearic), GMS cho hệ có đặc tính vật lý tốt nhất.
+ Loại chất diện hoạt: khảo sát trên 4 loại chất diện hoạt (PVA, Tween 80, Cremophor RH40, Lanolin PEG-75), Tween 80 cho hệ có đặc tính vật lý tốt nhất.
+ Nồng độ chất diện hoạt: tăng nồng độ chất diện hoạt cho kích thước tiểu phân nhỏ, hiệu suất mang dược chất tăng, nồng độ Tween 80 tăng từ 0 đến 2% có sự ảnh hưởng mạnh, trong khi tăng từ 2% đến 3% không có sự khác biệt quá lớn.
+ Tỷ lệ dược chất – phospholipid: tăng phospholipid, hệ có xu hướng giảm kích thước tiểu phân và tăng hiệu suất mang thuốc, tuy nhiên, khi tăng quá cao có thể hình thành các cấu trúc phân tử khác ngoài cấu trúc tiểu phân nano lipid rắn. Lượng phospholipid được chọn ở mức 0,3 g được chọn là giá trị phù hợp nhất.
+ Tỷ lệ dược chất – lipid: khi tỷ lệ dược chất – lipid tăng từ 1:15 đến 1:6 tính chất hệ không khác biệt đáng kể, khi tăng tỷ lệ lên 1:3 kích thước tiểu phân giảm nhẹ trong khi PDI tăng mạnh và hiệu suất mang thuốc giảm mạnh (<50%). Trong đó, tỷ lệ dược chất – lipid ở mức 1:15 và 1:6 cho kết quả tốt nhất.
+ pH pha ngoại: giảm pH cho kích thước tiểu phân, PDI và hiệu suất mang thuốc tăng. Giá trị pH 3 được chọn là giá trị phù hợp nhất.
+ Thể tích pha ngoại: giữ nguyên lượng lipid, dược chất và giảm thể tích pha ngoại, hệ tạo thành có xu hướng tăng kích thước tiểu phân và tăng hiệu suất mang thuốc, tuy nhiên, khi thể tích pha ngoại giảm xuống 10 ml (ứng với nồng độ lipid 6%) gây khó khăn cho quá trình bào chế. Lựa chọn thể tích pha ngoại 50 ml (ứng với nồng độ lipid 3%) là nồng độ thích hợp nhất.
75
+ Cường độ, thời gian siêu âm: ảnh hưởng chủ yếu đến kích thước tiểu phân và PDI. Tăng cường độ hoặc tăng thời gian siêu âm đều làm kích thước tiểu phân và PDI giảm. Cường độ 200W và thời gian 10 phút là các thông số quá trình tốt nhất
+ Đã đánh giá một số tính chất của hệ tiểu phân nano lipid rắn diclofenac natri: bào chế được 3 hệ tốt nhất (cân bằng giữa yếu tố hàm lượng dược chất và đặc tính vật lý), với các chỉ tiêu thu được như sau: kích thước tiểu phân nhỏ (50 – 100 nm), PDI nhỏ (0,25 – 0,300), hiệu suất mang dược chất cao (từ 60 – 80%), lượng dược chất thấm qua da tại thời điểm 24 giờ từ 150 – 550 μg/cm2, khả năng lưu giữ dược chất trên da sau 24 giờ đạt từ 80 – 110 μg/cm2.
2. Bào chế hệ gel chứa tiểu phân nano lipid rắn diclofenac natri
Đã bào chế gel chứa tiểu phân nano lipid rắn, sơ bộ đánh giá các ảnh hưởng của các thành phần công thức gồm loại, nồng độ tá dược tạo gel, loại chất tăng thấm. Lựa chọn sử dụng Carbopol 934 nồng độ 0,3% và PG làm chất tăng thấm cho hệ gel.
Đã đánh giá một số tính chất của hệ gel chứa tiểu phân nano lipid rắn diclofenac natri: bào chế được 3 hệ gel từ 3 hệ tiểu phân nano lipid rắn tốt nhất với các đặc tính: hình thức (thể chất đẹp, đồng nhất, mịn); pH 6 – 7; hàm lượng dược chất trong gel so với lý thuyết (từ 80 – 90%); lượng dược chất thấm qua da tại thời điểm 24 giờ từ 150 – 400 μg/cm2; khả năng lưu giữ dược chất trên da sau 24 giờ đạt từ 80 – 150 μg/cm2, công thức G1 cho kết quả tốt hơn chế phẩm trên thị trường là Voltaren Emulgel
3. Đánh giá khả năng chống viêm của hệ gel chứa tiểu phân nano lipid rắn diclofenac natri
Khả năng chống viêm của các hệ G1, G2, G3 kéo dài đến 24 giờ, phần trăm giảm phù ở thời điểm 24 giờ từ 20 – 55%. Công thức G1 và G2 tác dụng chống viêm kéo dài hơn so với Voltaren Emulgel.
ĐỀ XUẤT
Để tiếp tục hướng nghiên cứu của đề tài, chúng tôi xin được đưa ra đề xuất sau: đánh giá độ ổn định của gel chứa tiểu phân nano lipid diclofenac natri.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt
1. Bộ y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản y học, tr. 226.
2. Bộ y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản y học, tr. 1084- 1093.
3. Vũ Thu Huyền (2014), Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa tiểu phân nano lipid dexamethason acetat, Trường Đại học Dược Hà Nội.
4. Nguyễn Phương Lan (2015), Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa các hệ nano betamethason dipropionat, Trường Đại học Dược Hà Nội.
5. Nguyễn Thị Phượng (2013), Nghiên cứu bào chế gel chứa tiểu phân nano lipid vitamin E, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
6. Lê Thị Thắm (2010), Nghiên cứu bào chế gel chứa tiểu phân nano vitamin A, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
7. Ngô Thu Trang (2012), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano lipid rắn chứa vitamin K1, ứng dụng vào dạng gel, Luận văn Thạc sĩ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
Tài liệu tiếng Anh
8. Aukunuru J., et al. (2010), "Systemic delivery of diclofenac sodium after topical application of gel incorporated with drug-loaded solid lipid nanoparticles (SLN)", Asian journal of pharmaceutical research and health care, 2(2), pp. 177-187.
9. Beck R., et al. (2011), Nanocosmetics and Nanomedicines: new approaches for skin design, Springer, pp. 69-122.
10. Bhalekar M. R., et al. (2009), "Preparation and evaluation of miconazole nitrate-loaded solid lipid nanoparticles for topical delivery", AAPS PharmSciTech, 10(1), pp. 289-296.
11. Bhaskar K., et al. (2009), "Development of SLN and NLC enriched hydrogels for transdermal delivery of nitrendipine: in vitro and in vivo
characteristics", Drug development and industrial pharmacy, 35(1), pp. 98- 113.
12. Boonme P., et al. (2013), "Influence of lipids on the properties of solid lipid nanoparticles from microemulsion technique", European Journal of Lipid Science and Technology, 115(7), pp. 820-824.
13. Das S., et al. (2012), "Are nanostructured lipid carriers (NLCs) better than solid lipid nanoparticles (SLNs): Development, characterizations and comparative evaluations of clotrimazole-loaded SLNs and NLCs?",
European Journal of Pharmaceutical Sciences, 47, pp. 139-151.
14. Das S., et al. (2011), "Formulation design, preparation and physicochemical characterizations of solid lipid nanoparticles containing a hydrophobic drug: effects of process variables", Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 88(1), pp. 483-9.
15. Ekambaram P., et al. (2012), "Solid lipid nanoparticles: a review", Sci. Revs. Chem. Commun, 2(1), pp. 80-102.
16. Garud A., et al. (2012), "Solid Lipid Nanoparticles (SLN): Method, characterization and applications", International Current Pharmaceutical Journal, 1(11), pp. 384-393.
17. Gaur P. K., et al. (2013), "Solid lipid nanoparticles of guggul lipid as drug carrier for transdermal drug delivery", BioMed research international, 2013, pp. 1-10.
18. Ghadiri M., et al. (2011), "Paromomycin loaded solid lipid nanoparticles: Characterization of production parameters", Biotechnology and Bioprocess Engineering, 16(3), pp. 617-623.
19. Jenning V., et al. (2000), "Comparison of wax and glyceride solid lipid nanoparticles (SLN®)", International Journal of Pharmaceutics 196, pp. 219–222.
20. Jeona H. S., et al. (2013), "A retinyl palmitate-loaded solid lipid nanoparticle system: Effect of surface modification with dicetyl phosphate on skin
permeation in vitro and anti-wrinkle effect in vivo", International Journal of Pharmaceutics, 452, pp. 311-320.
21. Khalil R. M., et al. (2013), "Influence of formulation parameters on the physicochemical properties of meloxicam-loaded solid lipid nanoparticles",
Egyptian Pharmaceutical Journal, 12(1), pp. 63-72.
22. Khazi I. M., et al. (2011), "Solid Lipid Nanoparticles: methods of preparation", Indian Journal of Novel Drug delivery, 3(3), pp. 170-175. 23. Khurana S., et al. (2013), "Preparation and evaluation of solid lipid
nanoparticles based nanogel for dermal delivery of meloxicam", Chemistry and physics of lipids, 175-176, pp. 65-72.
24. Kotikalapudi L. S., et al. (2012), "Formulation and invitro characterization of domperidone loaded solid lipid nanoparticles", Int J Pharm Biomed Res, 3(1), pp. 22-29.
25. Liu D., et al. (2010), "Solid lipid nanoparticles for transdermal delivery of diclofenac sodium: preparation, characterization and in vitro studies",
Journal of Microencapsulation, 27(8), pp. 726-734.
26. Liu D., et al. (2014), "Formulation and characterization of hydrophilic drug diclofenac sodium-loaded solid lipid nanoparticles based on phospholipid complexes technology", Journal of liposome research, 24(1), pp. 17-26. 27. Liu D., et al. (2011), "Diclofenac sodium-loaded solid lipid nanoparticles
prepared by emulsion/solvent evaporation method", J Nanopart Res, 13, pp. 2375-2386.
28. Lv Q., et al. (2009), "Development and evaluation of penciclovir-loaded solid lipid nanoparticles for topical delivery", International Journal of Pharmaceutics, 372, pp. 191-198.
29. Mandawgade S. D., et al. (2008), "Development of SLNs from natural lipids: Application to topical delivery of tretinoin", International journal of pharmaceutics, 363, pp. 132-138.
30. Meghana S. K., et al. (2012), "Solid lipid nanoparticles and nanostructured lipid carriers - an overview", International journal of pharmaceutical, chemical and biological sciences, 2(4), pp. 681-691.
31. Mei Z., et al. (2005), "Triptolide loaded solid lipid nanoparticle hydrogel for topical application", Drug development and industrial pharmacy, 31(2), pp. 161-8.
32. Merck, The merck index on CD-ROM, 13th ed, monograph number 3108. 33. Mukherjee S. (2009), "Solid Lipid Nanoparticles: A modern formulation
approach in drug delivery system", Indian journal of pharmaceutical sciences, 71(4), pp. 349-358.
34. Muller B. W., et al. (2004), "W/O/W multiple emulsions with diclofenac sodium", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 58(3), pp. 621-627.
35. Muller R. H., et al. (2000), "Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50, pp. 161-177.
36. Mumuni M., et al. (2014), "Formulation in vitro and in vivo evaluation of SRMS-based heterolipid-templated homolipid delivery system for diclofenac sodium", Drug delivery, pp. 1-9.
37. Olbrich C., et al. (2004), "Lipid–drug conjugate nanoparticles of the hydrophilic drug diminazene—cytotoxicity testing and mouse serum adsorption", Journal of Controlled Release, 96, pp. 425-435.
38. Özgüney I. S., et al. (2006), "Transdermal Delivery of Diclofenac Sodium Through Rat Skin From Various Formulations", AAPS PharmSciTech, 7(4), pp. E39-E45.
39. Patel R. P., et al. (2011), "Solid lipid nanoparticles and nano lipid carriers: as novel solid lipid based drug carrier", International Research Journal of Pharmacy, 2(2), pp. 40-52.
40. Patidar A. (2010), "A review on novel lipid based nanocarriers",
International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(4), pp. 30-35.
41. Rowe RC., et al. (2009), "Handbook of pharmaceutical excipients", Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association, pp. 290-293. 42. Schubert M. A., et al. (2005), "Characterisation of surface-modified solid
lipid nanoparticles (SLN): influence of lecithin and nonionic emulsifier",
European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 61(1-2), pp. 77- 86.
43. Shah M., et al. (2012), "Ciprofloxacin hydrochloride-loaded glyceryl monostearate nanoparticle: factorial design of Lutrol F68 and Phospholipon 90G", Journal of Microencapsulation, 29(4), pp. 331-343.
44. Sharma P., et al. (2012), "Synthesis of Cytarabine Lipid Drug Conjugate for Treatment of Meningeal Leukemia: Development, Characterization and In Vitro Cell Line Studies", Journal of Biomedical Nanotechnology, 8(6), pp. 928-937.
45. Shekar B. C., et al. (2011), "Improved Ex Vivo Transcutaneous Permeation of Diclofenac from Solid Lipid Nanoparticles in the Presence of Novel Long- Chain Alkyl Esters of PABA", Journal of Dispersion Science and Technology, 32(8), pp. 1158-1164.
46. Shekhawat P. B. (2013), "Preparation and evaluation of clotrimazole nanostructured lipid carrier for topical delivery", International Journal of Pharma and Biosciences, 4(1), pp. 407-416.
47. Sintov A. C., et al. (2006), "Transdermal drug delivery using microemulsion and aqueous systems: influence of skin storage conditions on the in vitro permeability of diclofenac from aqueous vehicle systems", International Journal of Pharmaceutics, 311(1-2), pp. 55-62.
48. Souto E. B., et al. (2004), "Evaluation of the physical stability of SLN and NLC before and after incorporation into hydrogel formulations", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 58, pp. 83-90.
49. Swarbrick J., et al. (2007), Encyclopedia of pharmaceutical technology, Informa Healthcare, USA, pp. 2384-2398.
50. Sweetman S. C. (2009), Martindale: The Complete Drug Reference, 36th ed, Pharmaceutical Press, pp. 44-47.
51. Trott M., et al. (2003), "Preparation of solid lipid nanoparticles by a solvent emulsification–diffusion technique", International Journal of Pharmaceutics, 257, pp. 153-160.
52. USP, USP30-NF25. (2007), Monograph: diclofenac sodium, database on the Internet, available from http://www.uspnf.com.
53. USP, USP30-NF25. (2007), Reference Table: Description and Solubility,
database on the Internet, available from http://www.uspnf.com.
54. Varshosaz J., et al. (2010), "Development and optimization of solid lipid nanoparticles of amikacin by central composite design", Journal of Liposome Research, 20(2), pp. 97-104.
55. Venkateswarlu V., et al. (2004), "Preparation, characterization and in vitro release kinetics of clozapine solid lipid nanoparticles", Journal of controlled release, 95(3), pp. 627-38.
56. Verma S., et al. (2013), "Compritrol ATO 888 based solid lipid nanoparticles of cefixime: Formulation and evaluation", Der Pharmacia Sinica, 4(3), pp. 8-13.
57. Yadav N., et al. (2013), "Solid lipid nanoparticles - a review", Int J App Pharm, 5(2), pp. 8-18.
PHỤ LỤC Phụ lục 1
Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ diclofenac natri trong môi trường ethanol
Phụ lục 2
Đường chuẩn biễu diễn mối tương quan giữa mật độ quang và nồng độ dung dịch diclofenac natri trong môi trường dung dịch salin đệm phosphat pH 7,4
y = 14.53x - 10.21 R² = 0.999 0 500 1000 1500 2000 2500 0 50 100 150 200 Diện tích pi c (m Au.s) Nồng độ (μg/ml) y = 0.028x + 0.032 R² = 0.999 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 0 5 10 15 20 25 30 35 Mật độ quang Nồng độ (μg/ml)
Phụ lục 3
Sắc ký đồ mẫu chuẩn diclofenac natri trong cồn (nồng độ khoảng 100 μg/ml)
Sắc ký đồ mẫu định lượng toàn phần diclofenac natri trong cồn (nồng độ khoảng 100 μg/ml)
Phụ lục 4
Kết quả kích thước tiểu phân và chỉ số PDI mẫu SLN1
Kích thước tiểu phân và chỉ số PDI mẫu SLN3
Phụ lục 5 Độ tan của diclofenac natri trong nƣớc
Xác định độ tan diclofenac natri trong nước
Tạo dung dịch diclofenac natri bão hòa: trong cốc có mỏ 100 ml, cho 5 g diclofenac natri vào khoảng 50 ml nước cất, tiến hành khuấy từ bằng máy khuấy từ IKA RH basic 1 (mức khuấy 4) trong 24 tiếng, ở 250C, sau đó để lắng, gạn lấy phần dịch trong, lọc qua màng cellulose acetat kích thước 0,45 μm, thu được dịch lọc. Tiến hành pha loãng dịch lọc bằng nước cất đến nồng độ thích hợp, chạy sắc ký. Từ kết quả diện tích pic mẫu thử và mẫu chuẩn (nồng độ khoảng 100 μg/ml), xác định được nồng độ dược chất trong dung dịch bão hòa trên, từ đó tính được độ tan trong