pháp sử dụng tác nhân hóa học
Các phương pháp thay đổi môi trường sống cụ thể như: phương pháp nuôi cô lập, phương pháp tách mẹ từ nhỏ (cai sữa sớm hoặc không) và các phương pháp thay đổi 1 phần yếu tố môi trường như tiếng ồn, thay đổi chu kỳ sáng/tối hoặc điều kiện sống trong 2-3 tuần. Các phương pháp này dựa trên cơ sở mối liên quan giữa stress, lo âu và trầm cảm. Stress kéo dài là một trong các nguyên nhân dẫn tới lo âu và trầm cảm. Dựa trên cơ sở mối liên quan với stress, nhiều tác giả phân chia các phương pháp trên thành các nhóm khác nhau. Nitish Bhatia và cộng sự dựa vào tác nhân gây stress chia các phương pháp trên thành 3 nhóm chính: phương pháp gây stress cấp
tính (phơi nhiễm 1 lần duy nhất), phương pháp gây stress mạn tính (phơi nhiễm một thời gian dài) và phương pháp gây stress mạn tính biến đổi (lặp đi lặp lại các tác nhân gây stress khác nhau); trong khi đó nếu dựa vào các tác nhân gây stress, có thể chia các mô hình trên thành 3 nhóm: phương pháp gây stress vật lý (sử dụng các tác nhân vật lý như thay đổi nhiệt độ, sốc điện bàn chân…), phương pháp gây stress tâm lý (nuôi cô lập, thay đổi chu kỳ ngày đêm, tiếng ồn quá mức…) và các phương pháp gây stress mạn tính không đoán trước được (các phương pháp kết hợp cả tác nhân vật lý và tâm lý một cách ngẫu nhiên) [53]. Các phương pháp này có ưu điểm là dễ áp dụng, chi phí thấp cũng như các yêu cầu kĩ thuật không quá khắt khe, tuy nhiên cũng giống như các phương pháp lựa chọn dòng chuột thuần chủng, nhược điểm chính của các phương pháp này là khó khăn trong việc xác định cơ chế gây lo âu. Mặc dù vậy, so sánh chung với các phương pháp khác thì các phương pháp này dễ dàng triển khai hơn.
Các phương pháp sử dụng tác nhân hóa học chủ yếu sử dụng các tác nhân như
PTZ (pentylenetetrazol), mCPP (m-chlorophenylpiperazin)….Tương tự như các
phương pháp can thiệp phẫu thuật gen, cơ sở chính của các phương pháp này là sử dụng các chất đối kháng với các chất trung gian hóa học liên quan tới lo âu hoặc thông
qua các chất khác (CO2) gián tiếp làm thay đổi nồng độ các chất đó trong máu gây ra
tình trạng lo âu bệnh lý ở chuột. Tuy nhiên việc áp dụng các phương pháp này hiện nay vẫn còn nhiều hạn chế, chưa được nhắc tới nhiều trong các nghiên cứu liên quan tới mô hình gây lo âu trên động vật thực nghiệm.