Các yếu tố thuộc quy trình ủ bao gồm nhiệt độ ủ, thời gian ủ và thời gian sau ủ có ảnh hưởng mạnh mẽ đến cấu trúc của lớp vỏ bao và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao. Kết quả nghiên cứu cho thấy khi ủ viên bao trong điều kiện nhiệt độ 30oC/24 giờ, cấu trúc của lớp vỏ bao khá xốp, viên bao không có khả năng đưa thuốc tới được đại tràng (tlag= 3,81 giờ). Khi tăng nhiệt độ ủ lên 60oC/ 24 giờ, 80oC/24 giờ cấu trúc của lớp vỏ bao trở nên chắc hơn, ít xốp hơn, đồng thời viên bao có tlag (khoảng 5 giờ) kéo dài hơn so với viên không ủ (3-4 giờ). Khi tăng nhiệt độ ủ lên 100oC/2 giờ, hình ảnh chụp SEM cho thấy cấu trúc bên trong lớp vỏ bao trở nên đặc hơn, nhưng bề mặt vỏ bao vẫn chưa thực sự đồng nhất. Mặc dù vậy, viên bao đã có thể duy trì được pha tiềm tàng kéo dài 6,02 giờ. Tuy nhiên, một lớp vỏ bao có khả năng kéo dài pha tiềm tàng tới 6 giờ cũng có thể đạt được khi ủ viên trong điều kiện 60oC/72 giờ hoặc 60oC/24 giờ và để sau ủ 7 ngày. Khi kéo dài thời gian ủ, khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao không bị thay đổi theo thời gian sau ủ. Theo Caroline Désirée Kablitz và Nora Anne Urbanetz (2007), khi nhiệt độ ủ tăng, độ nhớt của chất hóa dẻo giảm, do đó chất hóa dẻo dễ dàng khuếch tán vào trong lớp vỏ bao, xen giữa các phân tử polyme, làm mềm các polyme giúp thúc đẩy sự đồng nhất lớp vỏ bao. Do thời gian lưu giữ của chất hóa
76
dẻo ở các lớp bên trong của vỏ bao lâu hơn các lớp bên ngoài nên sự hình thành vỏ bao được hình thành xuất phát từ các lớp bên trong. Khi ủ viên bao ở gần nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao, các polyme chuyển sang trạng thái mềm và dễ dàng hình thành liên kết với nhau, tạo thành một lớp vỏ bao có cấu trúc dày đặc. Tuy nhiên, một lớp vỏ bao tương tự cũng có thể đạt được khi ủ viên ở nhiệt độ thấp hơn nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao và kéo dài thời gian ủ. Như vậy, không thể xác định duy nhất một giá trị nhiệt độ ủ mà tại đó sự đồng nhất lớp vỏ bao có thể diễn ra. Sự hình thành lớp vỏ bao luôn phụ thuộc vào cả hai yếu tố nhiệt độ ủ và thời gian ủ [29].
Thế giới cũng đã có nhiều công trình nghiên cứu bào chế dạng viên MTZ giải phóng tại đích đại tràng (50mg, 200 mg MTZ) sử dụng tín hiệu sinh học để khơi mào quá trình giải phóng. Kết quả nghiên cứu của Krishnaiah Y.S.R và các cộng sự hay nghiên cứu của Narsa M.A và các cộng sự và nhiều công trình nghiên cứu khác cho thấy, việc sử dụng các polysaccarid tự nhiên như pectin, gôm guar, chitosan, gôm xanthan… làm tá dược bao viên hoặc tạo cốt đều cho thấy khả năng giải phóng đặc hiệu tại đại tràng, tuy nhiên khả năng này còn phụ thuộc vào tỉ lệ vỏ bao và tỉ lệ polyme trong vỏ bao hoặc trong viên cốt [30], [36], [41]. Tuy nhiên, các nghiên cứu trên mới chỉ đánh giá khả năng giải phóng thuốc tại đại tràng ở điều kiện thử nghiệm in vitro. Iman S. Ahmed và James W. Ayres (2011) đã so sánh kết quả thử giải phóng in vitro và in vivo của viên acetaminophen giải phóng tại đại tràng. Thử giải phóng in vitro được tiến hành trong các điều kiện: 2 giờ trong môi trường pH 1,4; 4 giờ tiếp theo trong môi trường pH 7,4; các giờ tiếp theo trong môi trường pH 6,8 và 3ml enzym pectianse. Song song, các tác giả tiến hành đánh giá khả năng giải phóng thuốc trên người tình nguyện khỏe mạnh (n=6, 3 nam, 3 nữ). Kết quả nghiên cứu cho thấy có sự khác biệt về kết quả thử giải phóng in vitro và in vivo. Thử giải phóng in vivo cho tlag kéo dài hơn 3-4 giờ so với thử giải phóng in vitro. Nguyên nhân của sự khác biệt có thể do một số yếu tố về lượng vi sinh vật trong đại tràng, hoạt lực enzym, độ nhớt của môi trường, lượng chất lỏng và nhiều yếu tố sinh lý khác trong môi trường đại tràng mà trong điều kiện thử nghiệm in vitro không thể mô phỏng hết được [26]. Do vậy, để có thể đánh giá chính xác hơn khả năng kiểm soát giải phóng của viên metronidazol 200mg giải phóng tại đại tràng, cần phải tiến
77
hành thêm các thử nghiệm giải phóng in vivo. Tuy nhiên, do thời gian của đề tài có hạn nên các thử nghiệm giải phóng in vivo chưa được tiến hành.