1.3.2.1. Khái niệm
Bao bột khô là công nghệ bao trong đó bột nguyên liệu được bao trực tiếp lên các dạng bào chế rắn, sử dụng nhiệt trong quá trình ủ để tạo thành một lớp vỏ bao, không sử dụng hoặc sử dụng rất ít dung môi [49], [58].
15
1.3.2.2. Ưu, nhược điểm của phương pháp bao bột khô
Ưu điểm:
- Không sử dụng dung môi hữu cơ nên an toàn trong quá trình sản xuất, không gây ô nhiễm môi trường, giảm được chi phí sản xuất.
- Không sử dụng hoặc sử dụng rất ít nước nên giảm được thời gian bao (chủ yếu ở bước sấy khô), phù hợp với bào chế các dược chất nhạy cảm với ẩm [21], [45].
Nhược điểm:
- Khó có thể bao được một lớp rất mỏng. - Khó đảm bảo độ dày lớp vỏ bao đồng đều.
- Nhiệt độ ủ cần thiết cho một số bột bao nhiều khi quá cao đối với các dược chất nhạy cảm nhiệt độ [23].
1.3.2.3. Phân loại phương pháp bao bột khô
Dựa vào thành phần công thức lớp vỏ bao và quy trình bao, có thể chia làm các loại như sau:
- Bao bồi từ bột hay bao bột khô có chất hóa dẻo (Plasticizer-dry-coating).
- Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt (Heat-dry-coating).
- Bao bột khô tĩnh điện (Electrostatic coating).
- Bao bột khô chất hóa dẻo-tĩnh điện-kết dính nhiệt (Plasticizer- electrostatic-heat-dry-coating hay PEH-dry-coating) [23], [58].
Bao bồi từ bột (hay bao bột khô có chất hóa dẻo)
Quá trình bao có thể tiến hành trên nồi bao truyền thống hoặc trên thiết bị bao tầng sôi. Các polyme ở dạng bột được phun lên bề mặt viên/pellet đồng thời với chất hóa dẻo ở dạng lỏng được phun từ một vòi phun riêng biệt. Chất hóa dẻo sẽ làm ướt bột và bề mặt viên, thúc đẩy sự kết dính của bột lên bề mặt viên. Lượng chất hóa dẻo thường được dùng với tỉ lệ 10-40% so với lượng polyme. Viên bao sau đó được ủ trong một thời gian nhất định ở nhiệt độ trên nhiệt độ chuyển kính của polyme, tạo thành một lớp vỏ bao liên tục. Quá trình hình thành lớp vỏ bao được mô tả trong hình 1.1. Ở trên nhiệt độ chuyển kính (Tg) của polyme, các hạt polyme chuyển sang dạng mềm dẻo, kết hợp với chất hóa dẻo hình thành vỏ bao.
16
Một số nghiên cứu cho rằng phun một lượng nhỏ nước hoặc dung dịch hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) cùng với chất hóa dẻo sẽ giúp đẩy nhanh quá trình hình thành lớp vỏ bao, cải thiện chất lượng vỏ bao, đồng thời đảm bảo cho lớp vỏ bao toàn vẹn trong suốt quá trình ủ nhiệt [23], [58].
Hình 1.1. Quá trình hình thành vỏ bao
Thành phần công thức bao bột khô chất hóa dẻo được yêu cầu với tỉ lệ chất hóa dẻo cao, kích thước hạt nhỏ và nhiệt độ chuyển kính của bột bao thấp [23].
Một số thiết bị bao được sử dụng là: máy tạo cầu, máy sấy tầng sôi, nồi bao truyền thống hoặc nồi bao đục lỗ.
Bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt
Trong bao bột khô dựa trên kết dính nhiệt, bột bao phân bố liên tục trên bề mặt viên nén chứa trong máy tạo cầu, mà không sử dụng bất kỳ dung môi và chất hóa dẻo nào. Một đèn hồng ngoại đặt trên đỉnh của máy tạo cầu làm cho các hạt polyme nóng chảy, tạo ra lực liên kết giữa các hạt với nhau và giữa các hạt với bề mặt bao, do đó thúc đẩy bột bám dính lên bề mặt viên. Lực cơ học làm cho bột bám chắc trên bề mặt bao. Trong quá trình bao, bề mặt bao được duy trì ở nhiệt độ cao, tạo điều kiện làm mềm và phân bố đều bột bao. Thiết bị bao thường dùng là máy sấy tầng sôi và máy tạo cầu [58].
Bao tĩnh điện
Trong bao tĩnh điện, sự bám dính của bột bao lên bề mặt viên bao dựa trên lực hút tĩnh điện giữa các thành phần mang điện trái dấu. Nguyên liệu bao và viên nhân phải có tính chất dẫn điện hoặc được sửa đổi để đáp ứng yêu cầu của công nghệ baotĩnh điện như làm ướt bằng nước (đối với viên có màng chống ẩm) hoặc để viên trong môi trường có độ ẩm cao một thời gian ngắn ngay trước khi bao tĩnh điện. Bề
ủ
+ chất hóa dẻo Polyme
Viên bao sau khi ủ Viên bao trước khi ủ
17
mặt viên cũng có thể được sửa đổi bằng cách phun lên bề mặt viên nhân dung dịch chứa chất tan phân cực (thí dụ các hợp chất amoni bậc bốn) trong dung môi dễ bay hơi. Sau khi dung môi bay hơi hết sẽ tạo thành một lớp màng phim có khả năng dẫn điện trên bề mặt viên nhân. Ngoài ra, có thể bổ sung một số tá dược như dicalci phosphat hoặc các muối ion (1-3%) để tạo ra tính chất dẫn điện trong viên nhân [58].
Ưu điểm của phương pháp bao tĩnh điện là bề dày của lớp vỏ bao thấp, đồng nhất hơn so với phương pháp bao có chất hóa dẻo. Tuy nhiên, việc áp dụng công nghệ bao tĩnh điện với các dạng bào chế rắn còn gặp nhiều khó khăn và chưa được ứng dụng rộng rãi do nguyên liệu bao chủ yếu là polyme nên khả năng tích điện kém [43]. Thiết bị để bao tĩnh điện thường có cấu tạo khá phức tạp.
Bao bột khô chất hóa dẻo-tĩnh điện-kết dính nhiệt
Công nghệ bao này được đặc trưng bởi việc sử dụng kết hợp ba yếu tố chất hóa dẻo, lực hút tĩnh điện và kết dính nhiệt để tạo thành lớp vỏ bao. Trong công nghệ này, quá trình bao gồm ba bước: (1) Làm nóng viên nhân trong một nồi bao được nối đất; (2) Phun bột nguyên liệu và chất hóa dẻo nên viên nhân bằng một súng phun tĩnh điện, liên tục trong một khoảng thời gian đã cài đặt trước; (3) Ủ viên bao để lớp vỏ bao hình thành liên tục và đồng nhất. Trong suốt quá trình bao, viên bao và nồi bao luôn được giữ nóng bằng cách thổi khí nóng lên viên bao hoặc làm nóng trực tiếp nồi bao [45].
Trong các phương pháp bao khô kể trên, phương pháp bao bồi từ bột không yêu cầu thiết bị và quy trình bao phức tạp như các phương pháp bao khác. Do vậy, với điều kiện trang thiết bị hiện có, phương pháp bao bồi từ bột được lựa chọn để nghiên cứu bào chế viên metronidazol 200mg giải phóng tại đại tràng.
1.3.2.4. Cơ chế hình thành lớp vỏ bao
Theo Sauer Dorothea và các cộng sự, quá trình hình thành lớp vỏ bao bằng phương pháp bao bột khô trải qua các bước sau đây: (1) nóng chảy và liên kết của các hạt polyme, (2) nén để làm mịn bề mặt bao, (3) giảm nhiệt để làm cứng vỏ bao. Cơ chế được mô tả như trong hình 1.2.
18
Hình 1.2.Minh họa cơ chế hình thành lớp vỏ bao trong bao bột khô [23]
1.3.2.5. Một số yếu tố ảnh hưởng tới hình thành lớp vỏ bao
Kích thước bột bao
Đối với bao bột khô, kích thước nguyên liệu bao là một yếu tố quan trọng ảnh hưởng tới sự đồng nhất của lớp vỏ bao. Bột siêu mịn có ưu điểm là tổng diện tích bề mặt lớn, vì vậy khả năng thấm ướt bởi chất kết dính, khả năng mềm hoặc chảy lỏng bởi nhiệt dễ dàng hơn. Tuy nhiên, lực hút vanderwaals giữa các hạt bột lớn, làm bột kém trơn chảy, bề mặt bao không đều. Khi khắc phục được khả năng trơn chảy, sử dụng bột siêu mịn để bao bột khô sẽ kiểm soát được bề dày và mức độ đồng nhất của lớp vỏ bao tốt hơn khi dùng bột mịn (kích thước < 100µm). Do vậy quá trình xử lí nguyên liệu trước khi bao hết sức quan trọng. Kích thước bột thường được yêu cầu nhỏ hơn 1% diện tích bề mặt bao, để đảm bảo bề mặt bao đồng nhất, cải thiện khả năng liên kết, cảm quan bề mặt và thời gian bao [23], [31].
Nhiệt chuyển kính và đặc điểm biến dạng dẻo của nguyên liệu
Trong quá trình bao, nhiệt độ bề mặt bao thường cao hơn nhiệt chuyển kính của nguyên liệu để tạo điều kiện cho nguyên liệu chuyển trạng thái mềm hơn và liên kết tốt hơn vào bề mặt bao. Trong bao bột khô, lượng chất lỏng đưa vào bị giới hạn, quá trình chuyển trạng thái của nguyên liệu diễn ra khó khăn hơn. Vì vậy, nhiệt độ chuyển kính và đặc điểm biến dạng dẻo là 2 yếu tố quan trọng để lựa chọn nguyên liệu bao.
Khi bao ở nhiệt độ cao hơn nhiệt độ chuyển kính, nguyên liệu ở trạng thái “giống như chất lỏng” (“liquid –like”) và dễ bị biến dạng. Tùy vào nhiệt độ chênh lệch, độ nhớt của nguyên liệu bao có thể giảm nhiệt độ đủ để dẫn tới hình thành lực mao dẫn, thúc đẩy liên kết của nguyên liệu lên bề mặt bao.
Nóng chảy và liên kết Nén
19
Trong quá trình bao bột khô, lực nén cơ học cũng có vai trò trong thúc đẩy liên kết giữa nguyên liệu và bề mặt bao. Đối với nguyên liệu đàn hồi, biến dạng của nguyên liệu có thể đảo ngược, dẫn đến liên kết bề mặt kém. Khi lớp bao biểu hiện đặc tính nhựa (plastic behavior), biến dạng không đảo ngược, lực nén cơ học thúc đẩy khả năng liên kết của nguyên liệu lên bề mặt do tăng diện tích tiếp xúc giữa bề mặt và nguyên liệu hoặc do các nguyên liệu tự liên kết cơ học (mechanical interlocking) với nhau [23].
Nhiệt trong quá trình bao
Theo phương trình:
Có thể thấy, thời gian (t) cần thiết để hai hạt bột liên kết phụ thuộc vào độ nhớt của màng bao (µ), bán kính của hạt (R) và sức căng bề mặt của lớp bao (γ), k là hằng số.
Từ phương trình trên, độ nhớt giảm làm tăng khả năng liên kết giữa các hạt, thúc đẩy hình thành lớp vỏ bao. Đối với bột nhiệt dẻo (thermoplastic powder), độ nhớt phụ thuộc vào trọng lượng phân tử của polyme và nhiệt độ ủ. Vì vậy, ủ các sản phẩm bao bột khô gần như ứng dụng cho cả dạng bào chế giải phóng ngay và giải phóng có kiểm soát để đạt được một lớp vỏ bao đạt yêu cầu về cảm quan và kiểm soát giải phóng.
Vì độ nhớt giảm khi nhiệt độ tăng, bao và ủ ở nhiệt độ cao có thể được sử dụng để tạo ra một lớp vỏ bao đồng nhất, mặc dù hiện tượng lão hóa cũng có thể được thúc đẩy nhanh hơn.
Để giảm nhiệt độ quá trình bao và rút ngắn giai đoạn ủ, polyme mà có tg quá cao (tg > 60◦C) được kết hợp với chất hoá dẻo để có thể giảm tg của bột bao [23], [31].
Bao lót (subcoat)
Bao lót nhằm thay đổi năng lượng bề mặt tiếp xúc do đó tạo thuận lợi cho liên kết của lớp bột với bề mặt bao. Các polyme bao lót được lựa chọn để có thể nóng chảy một phần ở nhiệt độ bao, thúc đẩy sự bám dính của bột bao bằng cách hình thành cầu chất lỏng với bề mặt bao. Vì khả năng phân bố của lớp bao lót trên bề mặt của các lõi bao là rất quan trọng, nên nguyên liệu bao lót tốt nhất được lựa chọn
20
bằng cách đo góc tiếp xúc với bề mặt bao và với các polyme được bao. Giá trị góc tiếp xúc càng nhỏ, hiệu quả liên kết càng cao [23].