3.4.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao
Bao viên với thành phần như công thức CT10, theo phương pháp mô tả trong mục 2.2.2.2. Viên sau bao được ủ trong các điều kiện như trình bày trong bảng 3.20. Các mẫu được đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng theo phương pháp mô tả trong mục 2.2.4. Kết quả được trình bày trong bảng 3.21 và hình 3.14.
Nhận xét: Kết quả nghiên cứu cho thấy, nhiệt độ ủ có ảnh hưởng đến tlag của viên bao (p<0,001).
- Mẫu viên để ở điều kiện 30oC/24 giờ không có khả năng trì hoãn giải phóng tới sau 5 giờ (tlag= 3,81 giờ). Nguyên nhân do viên bao được ủ ở nhiệt độ quá thấp so với nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao (96,22o
60
trong vỏ bao chưa liên kết chặt chẽ với nhau thành một lớp liên tục, do đó vỏ bao kém bền chắc, dễ bị phá hủy.
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất của viên bao
%MTZ giải phóng (n=6, TB ± SD)
Điều kiện ủ
Thời gian (giờ) 30
oC/24 giờ 60oC/24 giờ 80oC/24 giờ 100oC/2 giờ
5 73,2 ± 39,69 3,4 ± 0,75 3,3 ± 0,98 3,4 ± 0,87 6 94,7 ± 4,20 93,5 ± 3,03 95,4 ± 4,88 5,3 ± 0,62 7 99,9 ± 3,12 100,4 ± 2,26 100,3 ± 3,48 98,3 ± 7,54 8 102,3 ± 1,89 102,8 ± 0,88 103,0 ± 0,90 102,5 ± 2,77 9 103,3 ± 2,15 103,7 ± 0,52 103,1 ± 0,77 102,7 ± 2,66 10 104,2 ± 1,39 103,8 ± 0,83 103,9 ± 0,69 103,0 ± 2,89
Hình 3.14. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới khả năng kiểm soát giải phóng dược
chất của viên bao
- Không có sự khác biệt về khả năng kiểm soát giải phóng dược chất giữa các mẫu ủ ở 60oC/24 giờ (tlag= 5,17 giờ) và 80oC/24 giờ (tlag=5,18 giờ) (p>0,05). Nguyên nhân có thể do ở hai mức nhiệt 60oC và 80oC các polyme đã bắt đầu chuyển sang trạng thái mềm, màng bao trở nên đồng nhất và dẻo dai hơn, do đó tlag kéo dài hơn. Tuy nhiên, cả hai mức nhiệt trên đều thấp hơn nhiều so với nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao (96,22oC), nên lớp vỏ bao chưa thực sự đồng nhất, hai mẫu không có sự khác biệt về tlag.
- Mẫu ủ ở 100 oC/2 giờ có tlag dài nhất (6,02 giờ). Nguyên nhân do lớp vỏ bao 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 12 % M TZ gi ả i p h ó n g Thời gian (giờ) 30oC/24 giờ 60oC/24 giờ 80oC/24 giờ 100oC/2 giờ 60oC/24 giờ 30oC/24 giờ 80oC/24 giờ 100oC/24 giờ
61
có nhiệt độ chuyển kính là 96,22oC nên khi sấy ở 100oC các polyme ở trạng thái mềm dẻo giúp thúc đẩy sự liên kết các thành phần trong lớp bao, làm cho cấu trúc của lớp bao chắc chắn hơn, viên bao có tlag dài hơn. Tuy nhiên, nếu sấy trong điều kiện nhiệt độ 100oC trong thời gian dài, độ ổn định của dược chất và vỏ bao có thể bị ảnh hưởng.
3.4.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao
Bao viên với thành phần như công thức CT10, theo phương pháp mô tả trong mục 2.2.2.2. Viên sau bao được ủ trong các điều kiện: sấy chân không 30oC/24 giờ, ủ 60oC/24 giờ và 100oC/2 giờ. Cạo lấy lớp vỏ bao, đo nhiệt độ chuyển kính. Kết quả như trong hình 3.15.
Hình 3.15. Nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao khi ủ trong các điều kiện nhiệt độ khác
nhau: (A) Nguyên liệu pectin; (B) Lớp bao có DBP để ở 30oC/24 giờ; (C) Lớp bao có DBP ủ ở 60oC/24 giờ; (D) Lớp bao có DBP ủ ở 100oC/2 giờ
Nhận xét:
- Nhiệt độ chuyển kính của nguyên liệu pectin 104 đo được là 105,22oC. Theo tham khảo tài liệu [10], [34], [44], nhiệt độ chuyển kính của HPMC K100M trong khoảng 170 – 180oC. Lớp bao sử dụng chất hóa dẻo DBP có tg đo được là 96,22oC.
(A)
(B)
(C)
(D)
Nguyên liệu pectin Vỏ bao ủ 30oC/24 giờ
Vỏ bao ủ 60oC/24 giờ
62
Như vậy, chất hóa dẻo đã làm giảm nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao, tuy nhiên mức độ giảm không nhiều. Nguyên nhân có thể do trong thành phần của vỏ bao có HPMC K100M có tg khá cao làm cho tg của cả hỗn hợp vỏ bao giảm xuống không đáng kể.
- Nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao khi ủ trong các điều kiện khác nhau không có sự khác biệt rõ rệt, cụ thể vỏ bao khi ủ ở 30oC/24 giờ có tg khoảng 96,22oC, ở 60oC/24 giờ có tg khoảng 98,32oC, ở 100oC/2 giờ có tg khoảng 99,92oC.
3.4.1.3. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ tới hình thức của vỏ bao
Tiến hành chụp SEM bề mặt và mặt cắt ngang lớp vỏ bao của các mẫu viên bao sau khi ủ viên ở điều kiện 30oC/24 giờ, 60oC/24 giờ và 100oC/2 giờ. Kết quả như trong hình 3.16.
Nhận xét:
- Nhiệt độ ủ có ảnh hưởng đến sự hình thành lớp bao. Quan sát hình ảnh chụp SEM cho thấy, mẫu bao ủ ở điều kiện nhiệt độ 30oC/24 giờ, các polyme chưa hình thành liên kết mà mới chỉ là các tiểu phân chất rắn nằm chồng lên nhau, bởi vậy bề mặt lớp bao còn xù xì, có nhiều lỗ xốp nhỏ.
- Hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang của lớp bao ủ ở 60oC/24 giờ cho thấy lớp bao đã bắt đầu hình thành liên kết, vỏ bao bớt xù xì hơn so với mẫu ủ ở 30o
C/24 giờ. Nguyên nhân có thể do ở nhiệt độ cao hơn, các polyme bắt đầu chuyển sang trạng thái mềm giúp thúc đẩy sự hình thành liên kết giữa các polyme trong lớp bao. Tuy nhiên, lớp bao vẫn chưa thực sự đồng nhất do nhiệt độ sấy viên chưa đạt đến nhiệt độ chuyển kính của lớp bao.
- Lớp bao ủ ở 100o
C/2 giờ, hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang lớp bao cho thấy đã có sự hình thành liên kết, vỏ bao đồng nhất hơn. Nguyên nhân do mẫu được ủ ở điều kiện nhiệt độ (100o
C) trên nhiệt độ chuyển kính của vỏ bao (96,22oC), lúc này các polyme đã chuyển hẳn sang trạng thái mềm dẻo, do đó các polyme dễ dàng hình thành liên kết, làm cho lớp vỏ bao đồng nhất và dẻo dai hơn. Tuy nhiên, có thể do thời gian ủ quá ngắn (2 giờ) chưa đủ để toàn bộ các phân tử polyme trong lớp bao hình thành liên kết với nhau, nên lớp bao vẫn chưa thực sự đồng nhất, liên tục.
63
Kết quả thử hòa tan phù hợp với các đặc điểm của lớp bao đánh giá được bằng phương pháp đo DSC và hình ảnh chụp SEM. Các mẫu ủ ở 60o
C/24 giờ, 80oC/24 giờ và 100oC/2 giờ có tlag trong khoảng 5-6 giờ phù hợp với mục tiêu bào chế đề ra.
Hình ảnh bề mặt lớp vỏ bao Hình ảnh mặt cắt ngang lớp vỏ bao
Ủ 60oC/24 giờ Ủ 60oC/24 giờ
Ủ 100oC/2 giờ Ủ 100oC/2 giờ
Ủ 30oC/24 giờ Ủ 30oC/24 giờ
Hình 3.16. Hình ảnh bề mặt và mặt cắt ngang lớp vỏ bao của các mẫu viên bao
64
Tuy nhiên, do ủ viên ở nhiệt độ cao có thể ảnh hưởng đến độ ổn định của dược chất và lớp bao trong quá trình bảo quản sau đó, nên nhiệt độ ủ 60o
C được lựa chọn cho các khảo sát tiếp theo.
Để đánh giá chính xác ảnh hưởng của nhiệt độ lên sự hình thành lớp bao và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao, cần phải tiến hành đánh giá các mẫu viên với thời gian ủ và thời gian sau ủ lâu hơn.