> Corticoỉd[57], [67]
Corticoid được coi là thuốc điều trị chủ yếu và cơ bản trong rất nhiều bệnh tự miễn dựa vào khả năng ức chế miễn dịch và chống viêm của chúng.
Cơ chế tác dụng: Glucocorticoid gắn với phức họp gồm receptor của glucocorticoid, protein sốc nhiệt 90 và phân tử immunophilin 59. Sự gắn kết này
giải phóng phức họp glucocorticoid và receptor của nó. Phức họp này sẽ được chuyển vào nhân, làm thay đổi sự tổng họp protein do ức chế yếu tố nhân kB. Đây là một yếu tố dịch mã có chức năng điều hòa các gen liên quan đến miễn dịch và viêm như gen mã hóa IL-2, IL-6, ĩ>fC^5yàthase và phospholipase A2. Sự ức chế yếu tố nhân kB tác động lên hệ miễnỊ địch ra tác dụng ức chế miễn dịch của corticoid:
• Giảm sản xuất các cytokine tiền viêm như IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF-a, IFN-ỵ, đồng thời tăng cường bộc lộ chất chẹn receptor của IL-1 (IL-lRa).
• Thay đổi sự tập trung và hoạt hóa các tế bào gây viêm như bạch cầu đơn nhân, ĐTB, bạch cầu kiềm và các tế bào lympho.
• Giảm bộc lộ các phân tử kết dính trên bề mặt các tế bào nội mô, ức chế sản xuất các chemokine do đó làm giảm sự tập trung của các BCTT ở các vị trí viêm.
• ứ c chế quá trình bộc lộ gen trong bào tương và sự tạo thành phospholipase A2, cyclooxygenase-2 và NO-synthase, do đó làm giảm sản xuất các yếu tố gây viêm như prostaglandin, thromboxane, leukotriene và NO.
> Cyclosporin A [12], [57], [59], [65Jf [67]
Cyclosporin là thuốc ức chế calcineurin, một protein phosphatase có vai trò hoạt hóa yếu tố nhân kB, do đó, thuốc có khả năng ức chế miễn dịch nhờ ức chế sự tăng sinh và chức năng của các tế bào T. Cyclosporin còn có khả năng chống viêm do hoạt hóa gen mã hóa TGpp ở nhiều loại tế bào khác nhau, từ đó ức chế hoạt động của các chất gây viêm như NO-synthase và phospholipase A2 hòa tan.
Cyclosporin được sử dụng trong điều trị nhiều bệnh tự miễn như SLE, RA, bệnh Behcet, bệnh thận tự miễn, bệnh vảy nến, viêm da tự miễn, TID, MG, viêm phế nang xơ hóa, viêm mổng mắt, bệnh Graves, viêm đa mạch, viêm gan tắc mật nguyên phát, bệnh Crohn...
> Các thuốc ức chế tổng hợp mới purine, pyrimidine [19], [41], [57], [83]
Các thuốc trong nhóm này ức chế đáp ứng miễn dịch do ức chế tổng họp mới purine và pyrimidine cần thiết cho sự tăng sinh và hoạt hóa của các tế bào T. Các thuốc trong nhóm này được liệt kê trong bảng 1 0:
Bảng 10. Các thuốc ức chế tổng họp mới purine và pyrimidine
Thuốc Cơ chê Các bênh đươc điêu tri
Mycophenolic mofetil ứ c chế IMP-DH Pemphigus, vảy nên nặng (thử nghiệm).
Mizoribine ứ c chế IMP-DH SLE, RA (thử nghiệm)
Leflunomide ứ c chế DHO-DH
ứ c chế hoạt động của cycloxygenase-2
Tăng mRNA mã hóa IL-10
Động vật: SLE, EAE, viêm màng mạch nho...
Người: RA, SLE, bệnh hủy bạch cầu hạt Wegener, bệnh Crohn (thử nghiệm)
Azaribine ứ c chế OMP-decarboxylase Vảy nên, RA (thử nghiệm)
Azathiprine 6-Mercaptopurine ứ c chế tổng họp adenosine và guanosine. Làm sai lệch tổng hợp protein. RA, SLE.
IMP-DH: IMP-dehydrogenase (tham gia sinh tổng hợp purine); DHO-DH: DHO-dehydrogenase (tham gia sinh tổng hợp pyrimidine); OMP-decarboxylase: tham gia tổng họp pyrimidine.
> Các thuốc ức chế miễn dịch khác [19], [25], [40], [42], [57], [64], [65]
Ngoài các thuốc trên, các thuốc ức chế miễn dịch trình bày trong bảng 11 cũng được sử dụng hoặc thử nghiệm trong điều trị bệnh tự miễn;
Bảng 11. Các thuốc ức chế miễn dịch khác, cơ chế, và ứng dụng trong điều trị
Thuôc Cơ chê Bênh đươc điêu tri
Tacrolimus ứ c chế calcineurin=> ức chế hoat hóa tế bào T
Phối hợp với corticoid điều trị các bệnh tự miễn
Methotrexate Tích lũy dihydrofolate => tăng AICAR nội bào=> giải phóng adenosine vào dịch viêm=> gắn với receptor tương ứng=> ức chế ĐTB tiết cytokine viêm, các chất hóa ứng động; ức chế TB lympho tăng sinh.
Cyclophosphamide Liên kết với chuỗi DNA, ức chế sao chép của TB lỵmpho=>ức chế miễn dịch.
Hydroxychloroquine Ảnh hưởng hoạt động lysosome=>ức chế chức năng TB lympho và ĐTB .
D-Penicillamine Bẻ gãy liên kết S-S, phá vỡ cấu trúc của IgM, thay đổi cấu trúc receptor của tế bào T và bạch cầu đon nhân. Sulfasalazine Điều hòa miễn dịch và chống viêm.
Everolimus Sirolimus
Gắn với receptor FKBP12 =>ửc chế tế bào tăng sinh. FTY 720 Giảm bộc lộ phân tử kêt dính hoặc receptor hướng
đích (homing receptor) =>Giảm sự di chuyển của TB lỵmpho tự phản ứng đến mô đích.
Thử nghiệm lâm sàng điều trị MS
Dan chất statin ứ c chế HMG-CoA reductase=> giảm phát triển và biệt hóa ĐTB.
ứ c chế bộc lộ MHC-II, LFA-1=> ức chế hoạt hóa Thi. ứ c chế sự di chuyển TB lympho, ức chế tiết chemokine.
Bảo vê TB thần kinh.
Thử nghiệm trên RA, MS, EAE, hội chứng kháng phospholipid
Thiazolidindione Gắn với PPAR-y => tăng cưòng apoptosis ờ tế bào lympho và ĐTB, ngăn cản hoạt hóa ĐTB, ức chế sản xuất cytokine.
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II điều trị MS
AICAR: 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotid. HMG-CoA: hydroxymethylglutaryl-coenzyme A
2.5.2. Tăng cường loại bỏ tự kháng thể [1], [10], [30], [65], [77]
Trong một số bệnh tự miễn KT có vai trò bệnh sinh (trực tiếp hoặc gián tiếp qua các phức hợp miễn dịch), ta có thể làm giảm bớt ĐƯMD bằng cách loại bỏ tự KT ra khỏi cơ thể hoặc ức chế sản xuất tự KT. Các phương pháp này bao gồm:
> Thay thế huyết tương để loại bỏ các tự KT và các thành phần sinh bệnh khác như các cytokine, bổ thể... đã được sử dụng hiệu quả trong điều trị SLE [65].
> Sử dụng LJP394, một chất có cấu trúc như một khung polyethylen glycol gắn với DNA. Chất này sẽ loại bỏ chọn lọc tự KT kháng DNA ra khỏi cơ thể. Chúng hình thành các phức họp hòa tan với tự KT. Phức hợp này không hoạt hóa hệ thống bổ thể, do đó, không gây tổn thưong cho thận. Ngoài ra, chất này liên kết chéo với BCR (B cell Receptor - Receptor của tế bào B), làm bất ứng hoặc loại bỏ tế bào B (nhờ apoptosis) [65]. LJP394 đang được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn III trong điều trị SLE [10], [30], [65].
> Sử dụng Ig tiêm tĩnh mạch có tác dụng làm giảm sản xuất tự KT. Ig tiêm tĩnh mạch có các KT kháng idiotype (kháng tự KT). Sự hình thành phức hợp tự KT (idiotype) và KT kháng idiotype giúp trung hòa, không cho tự KT gắn với KN. Phần Fc của phức hợp này còn gắn với FcR trên các tế bào thực bào, đẩy nhanh sự loại bỏ tự KT và gắn với FcR trên các tế bào B, làm giảm sản xuất tự KT. Ngoài ra, Ig tiêm tĩnh mạch còn có thể hòa tan phức họp miễn dịch lắng đọng ở các tổ chức, ức chế gắn bổ thể, ức chế sản xuất cytokine viêm và ức chế bộc lộ các phân tử kết dính. Những nghiên cứu gần đây còn cho rằng, Ig tiêm tĩnh mạch có ảnh hưởng trực tiếp lên sự tăng sinh và hoạt hóa tế bào B. Phương pháp tiêm tĩnh mạch Ig đã được thử nghiệm và ứng dụng trên rất nhiều bệnh tự miễn khác nhau bao gồm SLE, RA, viêm đa cơ, viêm da cơ, viêm mạch, MS, MG, thiếu máu tan huyết, xuất huyết giảm tiểu cầu...[l], [77].
2.5.3. Điều trị bằng các chất đối kháng cytokine hoặc các cytokine chống viêm
Trong bệnh tự miễn, người ta nhận thấy có sự bất thường của hệ thống các cytokine. Sự bất thường này có thể là do nguyên nhân bên trong hoặc bên ngoài gồm: gen, nhiễm khuẩn, nhiệt độ, phóng xạ, thuốc, tuổi tác, thai nghén... Để điều trị
bệnh tự miễn, ta có thể sử dụng các chất đối kháng với cytokine hoặc sử dụng bổ sung cytokine để đưa hệ thống cytokine về trạng thái cân bằng [75].
> Chất đối kháng với TNF-a [10], [21], [58], [63], [65], [79]
TNF-a là yếu tố chính tham gia vào các phản ứng viêm bằng các cơ chế: hấp dẫn và hoạt hóa BCTT và bạch cầu đơn nhân, tăng cường bộc lộ các phân tử kết dính trên bề mặt các tế bào biểu mô để hấp dẫn bạch cầu, kích thích các tế bào biểu mô và ĐTB tiết ra các chemokine. Ngoài ra, TNF-a còn cảm ứng apoptosis ở một số loại tế bào. Sử dụng các chất đối kháng với TNF-a sẽ ngăn chặn và làm giảm bớt phản ứng viêm thường gặp trong bệnh tự miễn.
Các chất ức chế TNF-a được sử dụng bao gồm các receptor hòa tan của TNF-a (receptor p55 hay receptor p75 hòa tan) và các KT kháng TNF. Các chất này làm mất tác dụng của TNF-a do ức chế TNF-a gắn vào receptor của chúng trên tế bào (hình 1 1) ■ 7 H li tn r | t^ k¿ k l 1^11 L| TI4F ĩ Illlí Ximil h A d a h m u mal>
Hình 11. TNFa, các receptor tương ứng và các chất đối kháng
(Nguồn: Miossec p (2005), [58])
Các KT đơn dòng (infliximab (Remicade), adalimumab (Humira), CDP571, D2E7) hoặc các receptor hòa tan (Etanercept kháng receptor p75, Lenercept kháng receptor p55) đang được thử nghiệm hoặc sử dụng trong điều trị các bệnh như RA, viêm cột sống dính khớp, bệnh Crohn, MG...
> Chẩt đối kháng IL-1 [21], [58], [79]
IL-1 cũng là một cytokine tham gia trực tiếp vào phản ứng viêm thông qua cơ chế tương tự như TNFa. Các chất đối kháng với IL-1 (là những chất gắn được với receptor của IL-1 trên màng tế bào và không gây ra hoạt tính), các KT kháng IL-1,
các receptor hòa tan của IL-1 được ứng dụng trong điều trị bệnh tự miễn. Anakinra là một chất đối kháng với IL-1 đã được dùng trong điều trị RA.
> Các chất đối khảng với chemokine [51]
Chemokine có tác dụng kích thích sự di chuyển của các bạch cầu từ máu vào mô trong các ĐƯMD. Ngoài ra, chúng còn hoạt hóa bạch cầu, điều hòa sự biệt hóa và hoạt động của các tế bào lympho. Sự di chuyển và tích lũy của các bạch cầu tại các mô đích là một bước quan trọng trong bệnh sinh bệnh tự miễn. Người ta nhận thấy rằng, nồng độ của một số chemokine tăng trong máu, dịch và mô của bệnh nhân bệnh tự miễn. Một số chemokine tăng tương ứng với diễn biến của bệnh, ví dụ: CCL2 và CLL5 trong RA, CXCLIO trong SLE.
Sử dụng các chất chẹn receptor của các chemokine là hướng nghiên cứu mới trong điều trị bệnh tự miễn. Năm 2002, hãng Berlex Biosciences tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I chất BX-471, một chất chẹn CCRl, cho kết quả tốt khi dùng điều trị MS ở chuột. Bảng sau trình bày một số receptor đích có thể có ứng dụng trong điều trị bệnh.
Bảng 12. Bệnh tự miễn và receptor của chemokỉne đích điều trị
Bênh tư miễn Receptor đích điêu trị
Đái tháo đường type I CXCR3
Bệnh Crohn CCR9
Xơ cứng lan tỏa CXCR3
CCRl Viêm khớp dạng thấp CCRl CXCR3 CXCR4 CXCR5 Hội chứng Sjögren CXCR5 (Nguồn: Kunkel S.L (2002), [51])
> Các chất đổi kháng cytokine và các cytokine chổng viêm khác [58], [79]
• IFNy làm tăng cường ĐƯMD qua trung gian tế bào, hoạt hóa ĐTB, kích thích bộc lộ các phân tử đồng kích thích và MHC trên bề mặt APC. Nó còn có thể cảm ứng tạo ra NO nhờ kích thích ĐTB tiết NOS (nitric oxid synthetase). Do vậy, IFNỵ cóthể làm nặng thêm phản ứng viêm trong bệnh tự miễn gây ra bởi Thi. K T
kháng IFNỵ (Fontolizumab) đang được nghiên cứu trong điều trị các bệnh tự miễn RA, TID, bệnh Crohn, bệnh vảy nến...
• IL- 6 là một cytokine kích thích sự biệt hóa của các tế bào B và các tế bào T độc, xuất hiện nhiều trong các phản ứng viêm. MRA (Tocilizumab), một KT kháng lại receptor của IL- 6 đang được thử lâm sàng ở giai đoạn III, đem lại kết quả tốt trong điều trị RA và bệnh Crohn.
• IL-15 là một cytokine liên quan đến phản ứng viêm mạn tính. KT đơn dòng kháng lại IL-15 cũng đem lại kết quả tốt trong điều trị RA.
• IL-10, IL-4 và IFNP là những cytokine ức chế hoạt tính của IFNy. Do đó, sử dụng các cytokine này cùng với các chất đối kháng với IFNy đem lại kết quả tốt trong điều trị bệnh MS. IL-10 người tái tổ họp (rhIL-10 hay Tenovil) đang được thử lâm sàng giai đoạn II trong điều trị bệnh vảy nến.
2.5.4. Loại bỏ hoặc ức chế các tế bào B tự phản ứng
Các tế bào B tự phản ứng có vai ừò quan trọng trong bệnh tự miễn do khả năng sản xuất tự KT, khả năng thu nhận và trình diện KN lên các tế bào TcD4+ tương ứng. Loại bỏ hoặc ức chế các tế bào B tự phản ứng có thể có hiệu quả trong một số bệnh tự miễn gây ra bởi KT. Các tế bào B có thể bị loại bỏ hoặc ức chế nhờ các KT kháng lại các KN trên bề mặt tế bào B, hoặc nhờ các chất đối kháng với yếu tố tăng trưỏfng của tế bào B.
> Kháng thể kháng CD20 [10], [21], [31], [65], [66], [72], [86], [89]
CD20 là một KN tồn tại trên bề mặt tế bào B trong suốt quá trình phát triển từ tiền tế bào B đến giai đoạn phát triển cuối cùng, ừước khi chuyển thành tế bào plasma. Rất nhiều KT kháng CD20 đã được nghiên cứu trên người và động vật, nhưng chỉ có Rituximab là được nghiên cửu kỹ nhất và ứng dụng rộng rãi nhất để loại bỏ các tế bào B trong bệnh tự miễn.
Trên in vitro, Rituximab loại bỏ tế bào B thông qua các cơ chế: độc tế bào phụ thuộc bổ thể, độc tế bào phụ thuộc KT (ADCC) và apoptosis. Trên in vivo, cơ chế loại bỏ tế bào B nhờ Rituximab vẫn chưa rõ ràng, có thể là nhờ cơ chế ADCC. Các bệnh tự miễn đầu tiên được điều trị bằng Rituxumab là thiếu máu giảm tiểu cầu tự miễn, thiếu máu tan huyết tự miễn, viêm mạch tự miễn, hội chứng Goodpasture, MG, RA và SLE.
Người ta nhận thấy rằng Rituximab cũng có tác dụng đối với một số bệnh tự miễn không gây ra do KT mà do các tế bào T. Đây là một hướng điều trị mới cho
một số bệnh tự miễn như MS hay TID. Có thể, trong trường hợp này, vai trò của các tế bào B là trình diện KN và cung cấp các tín hiệu kích thích cho các tế bào T tương ứng [31].
> Kháng thể kháng CD22 [10], [32]
CD22 là một phân tử bộc lộ trên màng tế bào hướng B (pro-B) và tiền B (pre-B). Tế bào B trong các trung tâm mầm hầu như không bộc lộ CD22. CD22 khi gắn với phối tử của nó, CD 19, sẽ tạo ra một tín hiệu sống sót cho các tế bào B ở ngoại vi. KT đon dòng kháng CD22 (epratuzumab) đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn II trong điều trị SLE. KT này gắn với CD22 ở ngoài vị trí liên kết với phối tử, nên không trực tiếp ảnh hưởng đến tín hiệu sống sót của tế bào B mà chỉ loại bỏ các tế bào B nhờ cơ chế độc tế bào phụ thuộc bổ thể hoặc phụ thuộc KT.
> Kháng thể kháng CD154 [21], [78]
CD 154 là phối tử của CD40. CD40 có trên bề mặt của hầu hết các tế bào B, CD 154 có mặt chủ yếu trên các tế bào T đã hoạt hóa. Sự gắn CD 154 vào CD40 tạo ra một tín hiệu hoạt hóa tế bào B phụ thuộc tế bào T, kết quả là tạo ra các tế bào B nhớ và các tế bào plasma sản xuất KT.
Hai KT đơn dòng kháng CD 154 (IDEC-131 và BG9588) đang được thử nghiệm lâm sàng trong điều trị SLE, bệnh Crohn và thiếu máu giảm tiểu cầu tự miễn. Tuy nhiên, do gây nghẽn mạch huyết khối nên các KT này có thể sẽ không được tiếp tục nghiên cứu trong điều trị bệnh tự miễn.
> Sử dụng các chất chẹn BAFF (BLyS) [10], [30], [81], [82]
BAFF (B cell - activating factor belonging to the TNF family) là yếu tố hoạt hóa tế bào B phụ thuộc TNF, có mặt trên nhiều tế bào dòng tủy như: bạch cầu đơn nhân, ĐTB, BCTT, DC. BAFFR là một trong 3 receptor của BAFF, chỉ bộc lộ trên các tế bào B và có vai trò quan trọng trong sự phát triển của tế bào B. BAFF khi gắn với BAFFR sẽ tạo ra các tín hiệu sống sót cho các tế bào B và kích thích các tế bào này sản xuất KT. 25% bệnh nhân SLE có nồng độ BAFF cao hơn người bình thường. Sự tăng nồng độ BAFF còn thấy ở bệnh nhân RA, ss.
Các KT kháng BAFF và BAFFR đang được nghiên cứu ứng dụng trong điều trị bệnh tự miễn. Belimumab là một KT kháng BAFF đã được thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và đang tiếp tục thử lâm sàng giai đoạn II trong điều trị SLE. ở những