Apoptosis là một cơ chế chủ yếu giúp duy trì tình trạng cân bằng của cơ thể. Nó đóng vai trò quan trọng trong hiện tượng dung nạp cả ở trung tâm và ngoại vi. Tại các mô lympho trung tâm, các tế bào bị loại bỏ trong quá trình chọn lọc dưoTig tính và âm tính đều bị loại trừ bằng con đường apoptosis. ở ngoại vi, hiện tượng chết tế bào do cảm ứng cũng được thực hiện thông qua apoptosis [49]. Cơ chế của apoptosis được trình bày trong hình 8.
FasL Fas FÄDD „s Cyt c • Procaspase-8 Apoptosome CaspasG’ 9 CaspaseS Y CADĨCAĨ> I Cât ADN Apoptosis
Hình 8. Cơ chế hóa sinh của hiện tưựng apoptosis thông qua liên kết
của Fas và FasL: FasL gắn với Fas và làm trimer hóa Fas. Sự thay đổi của Fas iàm FADD gắn vàỡ FAS và biến đổi procaspase 8 thành caspase 8 hoạt hóa. Caspase 8 sẽ hoạt hóa trực tiếp caspase 3 hoặc thông qua caspase 9. Sự hoạt hóa caspase 3 sẽ phân cắt ICAD, là một chất ứọ chế họạt tính ọủa ÇAD fDNase họạt hóa nhờ caspase), cho phép CAD phân cắt DNA và tạo ra hiện tượng apoptosis. Fas và FasL có thể có mặt trên cùng một tế bào hoặc trên 2 tế bào khác nhau.
(Nguồn: Bidère N et al (2006), [14])
Sự sai lệch trong con đường apoptosis có thể do gen quy định, hoậc có thể gây ra bởi các yếu tố bên ngoài (sừess oxy hóa...). Những bất thường trong cơ chế apoptosis, quan trọng nhất iả bất thường trong liên kết giữa CD95 (Fas) và CD95L (FasL), được coi là một cơ chế quan trọng của sự mất dung nạp miễn dịch với tự KN và của hiện tượng tự miễn. Người ta thấy rằng, những chủng chuột đột biến trong gen Fas hoặc FasL sẽ phát triển bệnh tự miễn tương tự như SLE ở người, ở người, những đột biến tự phát tại gen Fas cũng đã được xác định. Những người mang gen đột biến này sẽ bị mắc một bệnh mạn tính là hội chứng Canale-Smith. Đây là hội chứng tăng sinh lympho tự miễn.
Những bất thường trong cơ chế apoptosis do Fas và FasL còn là nguyên nhân gây ra sự chết tế bào bất tìiường trong các bệnh tự miễn cơ quan như TID, viêm tuyến giáp Hashimoto, MS, SS và RA [35], [73].
> Đái tháo đường type I [73Ị
TID là một bệnh tự miễn mạn tính đậc trưng bởi sự phá hủy các tế bào ß đảo tụy do tế bào T gây ra. Các tế bào ß này có thể bị phá hủy bởi 2 cơ chế:
• Các tế bào T hiệu ứng giải phóng các hạt chứa perforin vào các tế bào đích. Cơ chế này cần có sự liên kết TCR-MHC.
• Cơ chế làm chết tế bào theo chương trình thông qua Fas và FasL. Cơ chế này không cần sự tiếp xúc giữa TCR của tế bào T đặc hiệu cho tự KN và MHC của tế bào đích. Người ta chứng minh được rằng các tế bào TcD4+cD95L+ là nguyên nhân gây ra sự phá hủy các tế bào ß đảo tụy bộc lộ phân tử CD95 trong bệnh TID. Trong suốt quá trình bệnh, các ĐTB thâm nhiễm vào tuyến tụy và tiết IL-lß, làm hoạt hóa sự sản xuất NO của tế bào ß. NO có tác dụng tăng cưòfng bộc lộ các phân tử CD95 trên tế bào ß và làm các tế bào này bị chết theo con đường apoptosis.
> Viêm tuyến giáp Hashimoto [73]
Viêm tuyến giáp Hashimoto (HT) là một bệnh tự miễn được đặc trưng bởi sự phá hủy các tế bào biểu mô tuyến giáp và giảm sản xuất hormon. Bình thường, các tế bào tuyến giáp bộc lộ phân tử CD95L và chỉ một số rất ít các tế bào tuyến giáp bộc lộ CD95. Vì vậy, trong tuyến giáp bình thường, chỉ một lượng rất nhỏ các tế bào chết theo chương trình. Nhưng ngược lại, ở những bệnh nhân HT, số lưọng các tế bào tuyến giáp bộc lộ CD95 tăng lên rất nhiều, làm tăng số lượng các tế bào tuyến giáp bị chết bởi apoptosis và làm giảm sản xuất hormon.
Bên cạnh cơ chế chết tế bào theo chương trình, việc loại bỏ các mảnh tế bào chết theo chưong trình cũng rất quan trọng. Những bất thường trong cơ chế này cũng có thể phá vỡ dung nạp ngoại vi và dẫn đến hiện tượng tự miễn. Sự thiếu hụt các thành phần bổ thể như Clq, C3 làm giảm khả năng loại bỏ các mảnh tể bào apoptosis và gây ra bệnh tự miễn tương tự Lupus ban đỏ [55], [68]. Loại bỏ gen MGF-E8 (Milk fat globule-EGF Factor 8), một phân tử quan trọng làm tăng quá trình thực bào các mảnh tế bào apoptosis của ĐTB, cũng dẫn đến hiện tượng tự miễn [62].
2.2.5. Sự mất hoặc giảm chửc năng của các tế bào Treg [4], [28], [52], [78]
Các tế bào Treg có vai trò rất quan trọng trong việc duy trì tình trạng dung nạp của cơ thể. Sự giảm hoặc mất chức năng của các tế bào Treg đã được xác định là nguyên nhân gây ra một số bệnh tự miễn ở người. Người ta đã tìm thấy mối liên quan giữa một số bệnh tự miễn và sự bất thường trong chức năng của các tế bào
Treg.
> Bệnh xơ cứng lan tỏa (MS) [28]
Không có sự khác biệt về số lượng của các tế bào «Treg giữa những bệnh nhân MS với những người khỏe mạnh. Tuy nhiên, các tế bào Treg ở bệnh nhân MS làm giảm đáng kể khả năng ức chế sự tăng sinh của các tế bào T hiệu ứng và sự sản xuất cytokine.
> Viêm khớp dạng thấp (RA) [28]
Số lượng các tế bào TcD4+cD25+ và khả năng ức chế sự tăng sinh các tế bào T hiệu ứng của chúng không khác nhau giữa bệnh nhân RA và những người khỏe mạnh. Người ta thấy rằng, các tế bào Treg ở bệnh nhân RA bị mất khả năng ức chế sự sản xuất TNFa, IFN-y và giảm sản xuất IL-10, do đó, mất khả năng điều hòa đáp ứng miễn dịch. Đây có thể là nguyên nhân gây ra hiện tượng tự miễn trong bệnh này. > Nhược cơ Gravỉs (MG) [28]
Không có sự khác biệt giữa số lượng của các tế bào TcD4+cD25+ của bệnh nhân MG và người bình thưòng. Các tế bào TcD4+cD25+từ bệnh nhân MG mất khả năng ức chế sự tăng sinh của các tế bào TcD4+cD25-
> TID, SLE, hội chứng tăng sinh lympho tự miễn [28]
Số lượng các tế bào TcD4+cD25+ ở những bệnh nhân này giảm so với người bình thường.
2.2.6. Sự mất khả năng phân biệt KN bên ngoài và tự KN của TLR-9 [44], [61], [78]
Trong những năm vừa qua, vai trò của các TLR (receptor giống thụ thể toll của ruồi giấm - Toll-like receptor) đối với bệnh tự miễn, đặc biệt là TLR-9, được chú ý và nghiên cửu rất nhiều. TLR là các receptor của hệ miễn dịch bẩm sinh, nhận biết các sản phẩm của vi sinh vật và tạo ra ĐƯMD chống lại các vi sinh vật. TLR-9 nhận diện các chuỗi CpG không được methyl hóa trong DNA của vi sinh vật. TLR- 9 có ở các DC và các tế bào B. Sự liên kết của TLR-9 với các chuỗi CpG không methyl hóa làm hoạt hóa các tế bào Thi thông qua sự cảm ứng sản xuất IL-2, làm tăng cường bộc lộ các phân tử đồng kích thích trên bề mặt các APC và kích thích các tế bào B sản xuất KT chống lại DNA của vi sinh vật [61].
Bình thường, DNA ở người và các động vật có vú khác được methyl hóa. Chỉ một lượng nhỏ các chuỗi CpG không được methyl hóa, nhưng không đủ để hoạt
hóa TLR-9. ở những bệnh nhân và động vật bị bệnh tự miễn, người ta quan sát thấy sự methyl hóa DNA trong các tế bào bị giảm sút rõ rệt [61]. Các chuỗi CpG chưa được methyl hóa xuất hiện nhiều sẽ gắn với TLR-9, hoạt hóa các tế bào B tự phản ứng (các tế bào B phản ứng với tự KN với ái lực cao đã bị loại trừ ttong quá trình phát triển ở tủy xương, các tế bào tự phản ứng có ái lực thấp với tự KN có thể thoát ra ngoại vi và bị ức chế bởi cơ chế dung nạp ngoại vi). Các tế bào B tự phản ứng khi được hoạt hóa sẽ sản xuất các tự KT chống lại DNA của bản thân. Có lẽ do cơ chế này mà trong đa số các bệnh tự miễn hệ thống, các tự KN chủ yếu đều là các tự KN chống lại DNA của tế bào.
Một số tác nhân như thuốc, hóa chất, stress, sự loại bỏ các mảnh tế bào chết không hiệu quả có thể làm tăng nồng độ các DNA không được methyl hóa dẫn đến sự sản xuất KT chống lại DNA của bản thân và bệnh tự miễn.
2.2.7. Hóa chất và các loại thuốc [4], [57], [60], [93]
Một số loại thuốc và hóa chất đã được chứng minh là có thể gây ra bệnh tự miễn như: Procainamid, Penicillamine, Hydralazine, iod, vàng hoặc thủy ngân... Cơ chế gây bệnh của các tác nhân này vẫn chưa được khẳng định chắc chắn. Một thuốc có thể gây ra hiện tượng tự miễn thông qua nhiều cơ chế. Người ta đưa ra các giả thuyết sau:
> Thuốc hoặc chất chuyển hóa đóng vai trò như một hapten, gắn với protein của cơ thể và tạo ra ĐƯMD. Trong quá trình xử lý và trình diện KN, có thể xảy ra sự giống nhau về phân tử hoặc mở rộng epitope, tạo ra đáp ứng tự miễn, chống lại tự KN. Ví dụ cho trường hợp này là acid tienilic. Acid tienilic gắn với enzyme CytP450 2C9 và tạo thành một KN khởi phát ĐƯMD. KT tạo ra trong ĐƯMD không phải là KT chống lại acid tienilic mà là tự KT chống lại enzyme trên, gây ra tình trạng nhiễm độc gan.
> Thuốc hoặc hóa chất không gây ra ĐƯMD mà thay vào đó, làm thay đổi sự hoạt động của tế bào như làm tổn thưong hoặc gây stress cho tế bào.
• Một số thuốc có thể bị oxy hóa thành các chất chuyển hóa hoạt động bởỉ các bạch cầu đơn nhân nhờ hoạt tính của HOCl. Sự tạo thành các chất chuyển hóa hoạt động này có thể hoạt hóa các bạch cầu nói trên thành các ĐTB hoặc những loại
APC khác. Sự hoạt hóa các APC có thể dẫn đến tình trạng tự miễn. Penicillamin, procainamid, hvdralazin, sulfamethoxazole và minoxvcline là những thuốc cảm ứng hiện tượng tự miễn theo cơ chế này.
• Một số thuốc có thể ức chế sự methyl hóa DNA. 5-azacytadine, một chất ức chế methyl hóa DNA có thể gây ra bệnh tưcmg tự Lupus ở chuột. Các thuốc procainamid, hydralazin cũng có tác dụng ức chế methyl hóa DNA.
• Một số ứiuốc làm giảm khả năng dung nạp miễn dịch của cơ thể và do đó làm xuất hiện các dòng tế bào tự phản ứng. Ví dụ, tiêm chất chuyển hóa hoạt động của procainamid trực tiếp vào tuvến ức của chuột làm giảm hiện tượng dung nạp ở tuyến ức. Một số thuốc cảm ứng các phân tử đồng kíeh thích cũng làm mất dung nạp ngoại vi và gây hiện tượng tự miễn.
H3C,^.CH3 H,Gj^CH3 V
OH
O O Q o C . N H . y loiỊ <iỊìỉỉỊOỊỊe Jioat tỵ ílì
ÓH ỏ HƠ^ Õ ô minocycline HOpC CH, )—rcH., PenịcịỉỊaminẹ A Cỉ- HOCI Hydralazine
Hình 9. Cơ chế hoạt hóa ĐTB của một số thuốc
ữ^gụồn: ưetrecht J et al (2005), [93])
2.2.8. Tuổi tác [4], [69]
Tuổi tác ảnh hưởng đến nhiều chức năng của cơ thể. Đối với hệ miễn dịch, sự lão hóa làm giảm hoạt động của các tế bào T và B, làm giảm hoặc mất khả năng phân biệt những KN của cơ thể với KN bên ngoài. Cùng với sự lão hóa, các tự KT, các tự KN mới và các tế bào tự phản ứng xuất hiện và tích lũy ngày càng nhiều. Có
lẽ đó là một trong những nguyên nhân làm bệnh tự miễn ít khi xuất hiện trong những giai đoạn sớm của cuộc đời.
2.2.9. Các yếu tố môi trường khác [4], [57], [60]
Các yếu tố môi trường khác như ánh sáng, tia uv, các stress oxy hóa có liên quan đến cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn. Các gốc oxy hóa hoạt tính là những chất hoạt hóa sản xuất các cytokine tiền viêm và các phân tử HLA type I, II, các receptor IL-2R... ở những bệnh nhân SLE, RA, người ta thấy có sự suy giảm các chất chống oxy hóa. Sử dụng các chất chống oxy hóa như Vitamin A, E, c có tác dụng cải thiện và hạn chế tiến triển bệnh. Hiện nay có những đề xuất cho rằng sử dụng chất chống oxy hóa ở những cá thể mang gen nhạy cảm với bệnh tự miễn có thể ngăn cản được sự khởi phát của bệnh.
2.3. Bệnh sinh của bệnh tự miễn
Bệnh sinh của tổn thương bệnh tự miễn có thể gây ra bởi các tự KT hoặc các tế bào T tự phản ứng. Ngoài ra, những bất thường trong hiện tượng apoptosis cũng là nguyên nhân gây ra những tổn thương bệnh lý trong một số bệnh tự miễn như đã nói ở trên.
2.3.1. Bệnh tự miễn gây ra bởi tự KT [5], [6], [37], [44]
Tự kháng thể chống lại KN trên bề mặt tế bào hoặc các KN đặc hiệu cho mô gây ra hiện tượng bệnh lý thông qua 3 cơ chế chính [5], [6]:
> Phản ứng viêm và tổn thương mô do hấp dẫn bổ thể và các tế bào viêm (BCTT, ĐTB) (A).
> Opsonin hóa và thực bào (B).
> Làm thay đổi chức năng của tế bào hoặc tổ chức do sự gắn KT lên các receptor hoặc các phân tử có chức năng sinh học (C).
Phản ùng vicm cío bò thề vã FcR gãy la Hoạt hóa BÒTT Cảc sản \ ^ pham bó thể irCÌCSa. C3a)
Hoột hóá bô Ihc
Vlõm vả tön thưoTig mò
^O psonin hòa vả thực bão
Fc receptor TB bị thực báo
T B th ự c b á o
• 'C3b rixỉcptor
Ị . . . '' '
Hoạt hóa bồ thề
^)Đ ãp ứng sinh lỹ bál thimng không kẽm Ihcổ ton thưong mó
Hạch th ả n kinh KT khãng TSH-R TSH rcceplor iT B b iề u m ó ỉ tuyển giáp KT c h ö n g lại ACh-R AcetylchoTine (ÂCh) ACh receptor J
Hormon tuyén giáp
KT Hich thich recepfor mã khòng cần sự cỏ mặt của
honitìon
KT ửc ché gán chàt dàn tfuy«n thẩn kình lẻn receptor
Hinh 10. Cơ chế bệnh sinh của các tự KT trong bệnh tụ- miễn
TSH: Hormon kích tìiich tuyến giáp. TSH-R; Receptor của hormon TSH. (Nguồn; Abbas et al (2004), [6])
Một số bệnh tự miễn gây ra bởi KT đặc hiệu cho tế bào hoặc mô được tóm tắt trong bảng 6:
Bảng 6. Một số bệnh tự miễn gây ra bỏi các tự KT
Bệnh tự miễn Tự kháng nguyên Cơ chế của bệnh Triệu chứng
lâm sàng Thiêu máu tan
huyết tự miễn
Protein màng hông câu (KN nhóm máu Rh, KN I)
Opsonin hóa và thực bào các tế bào hồng cầu
Tan máu, thiếu máu Xuât huyêt giảm
tiểu cầu tư miễn Protein màng tiểu cầu
Opsonin hóa và thực bào
các tế bào tiểu cầu Chảy máu
Hội chứng Goodpasture
Protein không collagen hóa ở màng
mềm tiểu cầu thận hoặc phế nang Viêm do bổ thể và FcR
Viêm thận, xuất huyết phổi Bệnh Graves Receptor của TSH
KT kích thích receptor
TSH mà không cần sự có măt của hormon
Cưòng giáp Nhược cơ
Gravis Receptor của acetylcholine
KT ức chê găn Ach, làm giảm số lưọng receptor
Nhược cơ, phân hủy cơ (Nguồn: Abbas et al (2000), [5])
2.3.2. Bệnh tự miễn gây ra do các phức hợp miễn dịch [5], [44]
Tổn thương bệnh trong bệnh tự miễn có thể xảy ra theo cơ chế: Tự KT gắn với tự KN tạo thành các phức họp miễn dịch. Do tự KN luôn tồn tại và không thể bị loại trừ khỏi cơ thể nên các phức hợp miễn dịch liên tục được tạo thành. Các phức họp này lưu hành trong máu khắp cơ thể và lắng đọng ở một số cơ quan. Các phức hợp miễn dịch sẽ hoạt hóa bổ thể, BCTT và ĐTB, gây ra phản ứng viêm và tổn thương cơ quan nơi phức hợp miễn dịch này lắng đọng.
SLE là bệnh tự miễn đặc trưng bởi sự sản xuất các tự KT kháng DNA, kháng nhân. Các tự KT này gắn với tự KN, lưu hành trong máu và lắng đọng ở thận, khóp và mạch máu nhỏ, gây ra phản ứng viêm và tổn thương các mô đích: viêm thận, viêm khóp và viêm mạch.
2.3.3. Bệnh tự miễn gây ra bỏi các tự KT “xúc tác” (catalytic autoantibodies hay abzymes) [37]
Trong những năm gần đây, người ta còn tìm ra một nhóm KT mới, ngoài khả năng loại bỏ KN như các KT thông thường, chúng còn có khả năng phân hủy trực