Bệnh tự miễn có tính chất gia đình. Khả năng bị bệnh là rất cao đối với những người trong các gia đình có bệnh sử tự miễn. Khi một cặp sinh đôi cùng trứng có một người đã bị SLE thì khả năng mắc SLE của người kia là 63%, trong khi tỉ lệ này chỉ chiếm khoảng 10% đối với các cặp sinh đôi khác trứng [4]. Nhiều bằng chứng đã chứng minh rằng gen là một nhân tố quan trọng làm khởi phát bệnh tự miễn. Gen trong bệnh tự miễn được chia làm 2 nhóm: Nhóm gen mã hóa MHC và nhóm gen không mã hóa MHC.
> Gen mã hóa MHC [4], [5], [44]
Nhiều bệnh tự miễn ở người được phát hiện thấy có liên quan với một số loại gen HLA được chỉ ra trong bảng 3. Những người mang các loại gen MHC này có nguy cơ bị bệnh tự miễn cao hơn nhiều so với các cá thể khác không mang gen [44].
Bảng 3. Sự liên quan giữa các loại gen MHC vói nguy cơ phát sinh bệnh tự miễn
Bệnh tự miên HLA alen Nguy CO’
Xơ cứng lan tỏa DR2 4,8
Hội chứng Goodpasture DR2 15,9
Nhược cơ Gravis DR3 2,5
Lupus ban đỏ hệ thông DR3 5,8
Đái tháo đường type 1
DR3 5
DR4 5-6
DR3/DR4 thê dị hợp -25
Viêm khóp dạng thâp DR4 4,2
Viêm tuyên giáp Hashimoto DR5 3,2
Bênh Graves DR3 3,7
Pemphigus thường DR4 14,4
Viêm cột sông dính khớp B27 87,4
(Nguồn; Janeway c et al (2004), [44])
(Nguy cơ phát sinh được tính bằng tỷ lệ giữa xác suất người mang gen HLA mắc bệnh và xác suất người không mang gen này mắc bệnh trong cộng đồng. Hầu hết các bệnh tự miễn liên quan đến HLA lớp II).
Tất nhiên, những cá thể mang gen nguy cơ chưa chắc đã mắc bệnh. Ngược lại, những cá thể không mang gen nguy cơ vẫn có thể mắc bệnh, mặc dù tỷ lệ mắc bệnh là rất thấp. Hình 7 cho ta thấy rõ điều này.
DR^4
(2,5%)
Nhóm khỏe mạnh Nhóm bị TID
Hình 7. Tần suất của các loại alen HLA ở nhóm bị đái tháo đường và nhóm không bị bệnh
(Nguồn: Janeway c (2004), [44])
Những alen HLA này liên kết với nhau trên cùng một NST và được di truyền cùng nhau qua các thế hệ và hầu như không hoặc rất ít thay đổi. Hiện tượng nói trên được gọi là hiện tượng mất cân bằng liên kết (linkage disequilibrium). Biểu hiện một bệnh có thể liên quan đến alen này, nhưng thực chất, lại do alen khác liên kết chặt chẽ với alen này gây ra. Ví dụ, bệnh đái ửiáo đường có liên quan đến alen HLA-DR3/DR4, nhưng thực chất là do alen HLA-DQP liên kết với 2 alen trên gây ra [5], [44],
Cơ chế về sự liên quan giữa bệnh tự miễn với các gen HLA vẫn chưa được tìm hiểu kỹ. Tuy nhiên, ta biết rằng sự liên kết giữa các phân tử HLA và các tự KN quyết định quá trình chọn lọc âm tính của tế bào T trong tuyến ức. Có thể là sự trình diện KN trong tuyến ức của phân tử MHC mã hóa bởi các gen nguy cơ không đủ hiệu lực để gây loại bỏ dòng tế bào T tự phản ứng. Do đó, các tế bào T tự phản ứng vẫn tiếp tục phát triển và thoát ra ngoại vi, dẫn đến dung nạp tmng tâm bị phá vỡ, và trong một sổ điều kiện nhất định, bệnh tự miễn xảy ra.
> Gen không mã hóa MHC Ị44], [74], [76], [78]
Cợ chế củạ những gẹn nàv trọng việc khởi phát bệnh tự miễn rất khác nhạụ. Có rất nhiều gen được xác định là có vai trò trong bệnh tự miễn ở mô hình động vật và cả ở người. Một số gen không mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn được trình bày trong bảng 4.
Bảng 4. Các gen không mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn
Vj trí trên NST Các gen không mã hóa MHC liên quan đến bệnh tự miễn_________
lpl3.2 PTPN22 :Protein tyrosine phosphatase, non receptor type 22 Iq21-q23 CRP :Protein phản ứng c
FCGR2A ;Receptor cho phần Fc của IgG (Receptor for Fc fragment of IgG) IL6R ;IL-6 receptor
FasL :Phoi tử của Fas. lL-10 :IL-10
Iq41-q42 PARPl •.Polymerase 1 (Poly (ADP - ribose) polymerase).
;Yeu tố 2 liên quan đến receptor TNF(TNF Receptor-Associated Factor 2)
lp23 TRAF2
2ql2 ILIRN ;Chat chẹn receptor của IL-1. 2ql3-q21 ILIA-ILIB :Interleukine la, interleukine ip.
2q33 CTLA4
2q37.3 PDCDl •Cliet tế bào theo chưong trình 1 (programmed cell death 1) 5q31-q33 IL12
6p21.3 TNF : Yếu tố hoại tử u.
7q35-q36 N0S3 : Nitric oxide synthetase 3.
10qll.2-q.21 MBL2 ; Lectine gắn với mannose (mannose binding lectin (protein C) 2)
10q23 Fas
1 Iq22.2 IL18
12ql2-ql4 VDR : Receptor của vitamin D. 12q24.1 INFy : Interferon Ỵ.
N0S1 : Nitric oxide synthetase 2. 16 p ll-p l2 IL4R : Receptor của lnterleukine-4. 1 7 q ll-q l2 N0S2A : Nitric oxyde synthetase.
19ql3.1ql3.2 MAC : Glycoprotein liên kết với myelin (myelin - associated glycoprotein) APOE : Apolipoprotein E.
21q22.3 AIRE ; Gen điều hòa tự miễn (Autoimmune Regulator gene)
(Nguồn: Serrano NC (2006), [76])
• Gen mã hóa AIRE [44], [74], [78]
Gen AIRE nằm trên NST21q22.3, mã hóa cho protein AIRE, một phân tử có vai trò quan trọng trong miễn dịch. AIRE giúp bộc lộ các KN đặc hiệu mô trên bề mặt các tế bào vùng tủy hoặc các bạch cầu đơn nhân tại tuyến ức. AIRE bằng một cách nào đó, điều hòa sự bộc lộ trong tuyến ức các gen mã hóa cho các protein ngoại vi. Những peptid đặc hiệu cho mô này được trình diện với các tế bào lympho đang phát triển và làm các tế bào đó chết đi trong quá trình chọn lọc âm tính. Khi không có mặt AIRE, các KN ngoại vi không được bộc lộ ở tuyến ức, các tế bào lympho tự phản ứng không bị loại bỏ trong quá trình chọn lọc âm tính, và do đó, phá vỡ cơ chế dung nạp trung tâm. Gen AIRE hoạt động phụ thuộc vào “liều lượng”, nghĩa là chỉ cần một sự thay đổi rất nhỏ chức năng của gen đã có thể dẫn đến sự giảm bộc lộ protein trong tuyến ức, làm một số dòng tế bào T tự phản ứng thoát ra ngoại vi [74]. Như vậy, gen AIRE có vai trò quan trọng trong quá trình chọn lọc âm tính ở tuyến ức, góp phần duy trì sự tự dung nạp của cơ thể. Những biến đổi dù nhỏ trong chức năng của gen này sẽ dẫn đến sự hình thành các dòng tế bào T tự phản ứng.
Người ta đã xác định được 40 đột biến gen AIRE có liên quan đến bệnh tự miễn APECED (bệnh tự miễn bất thường về các tuyến nội tiết, nhiễm nấm candidas và suy nhược ngoại bì) hay còn được gọi là hội chứng tự miễn đa hạch type 1 (A P S l).
• Gen mã hóa CTLA-4 [76]
CTLA-4 là một trong những yếu tố điều hòa của tế bào T, giúp làm giảm bớt ĐƯMD và tạo ra hiện tượng bất ứng. Nhiều biến thể của gen này đã được tìm ra. Một số biến thể làm giảm sự bộc lộ các phân tử CTLA-4 trên tế bào T, do đó, không điều hòa được ĐƯMD, không duy trì được sự dung nạp ngoại vi.
Gen mã hóa CTLA-4 có liên quan đến tính nhạy cảm với một số bệnh tự miễn, và có thể dùng để tiên lượng nhiều bệnh như: SLE, MS, RA, TID.
• Gen [54], [76]
Gen này mã hóa cho một yếu tố sao chép có ở tế bào TcD4+cD25+- Đây là một yếu tố quan trọng trong sự phát triển của các tế bào TcD4+cD25+ [54]. ở người, đột biến
gen F0Xp3 sẽ làm giảm chức năng của tế bào TcD4+cD25+và gây ra một hội chứng tự
miễn liên quan đến NST X. Hội chứng này có các biểu hiện sau: xuất hiện bệnh ở nhiều tuyến nội tiết, bệnh đường ruột, tổn thương da giống eczema, nhược giáp, thiếu máu tan huyết, giảm tiểu cầu...[76].
• Protein tyrosine phosphatase (PTPN22) [76]
PTPN22 là gen mã hóa cho enzyme Lyp (lymphoid tyrosine phosphatase). Enzyme này có vai trò ức chế sự hoạt hóa các tế bào T. Lyp là một phân tử quan trọng trong sự điều hòa tín hiệu của các TCR ở các tế bào T nhớ hoặc tế bào T hiệu ứng. Gen này đã được chứng minh là có vai trò trong một số bệnh tự miễn (ở các bệnh nhân Colombia) như: RA, SLE, ss tiên phát và TID.
• Các gen quy định sản xuất cytokine và các receptor của chúng [76]
Gen mã hóa TNF-a là gen được nghiên cứu nhiều nhất và là một trong những nhân tố quyết định tính nhạy cảm của một cá thể với một số bệnh tự miễn như; RA, SLE và ss tiên phát.
• Gen mã hóa các thành phần bổ thể [44], [76]
Bổ thể có vai trò quan trọng trong việc loại trừ các KN hoặc các mảnh tế bào chết theo chương trình ra khỏi cơ thể. Nếu việc loại trừ các KN không đủ hiệu lực thì các KN, phức hợp miễn dịch sẽ tiếp tục tồn tại trong cơ thể, làm trầm trọng thêm
phản ứng viêm, làm tăng bộc lộ các phân tử đồng kích thích, tăng bộc lộ các tự KN; từ đó sẽ hoạt hóa các tế bào tự phản ứng, phá vỡ dung nạp ngoại vi và tạo ra phản ứng tự miễn. Sự bất thường ở các gen mã hóa cho các thành phần bổ thể như Clq, C2, C4 dẫn đến bệnh tương tự như SLE ở người.