Nghiên cứu kiểm soát chất lượng sản phẩm pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch tại Bệnh viện Nhi đồng 2

THÔNG TIN LUẬN ÁN TIẾN SĨ Tên đề tài luận án: Nghiên cứu kiểm soát chất lượng sản phẩm pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch tại Bệnh viện Nhi đồng 2 Chuyên ngành: Kiểm nghiệm thuốc và Độc chất Mã số: 62720410 Họ và tên nghiên cứu sinh: Hoàng Thùy Linh Họ và tên người hướng dẫn: GS.TS. Nguyễn Đức Tuấn; GS.TS. Lê Quan Nghiệm Tên cơ sở đào tạo: Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh TÓM TẮT NHỮNG KẾT LUẬN MỚI CỦA LUẬN ÁN Bộ tiêu chí qui định pha chế thuốc theo đơn (PCTTĐ) áp dụng tại các cơ sở y tế, bao gồm 4 nội dung: nhân sự; quy định quy trình; cơ sở vật chất, trang thiết bị và môi trường; công tác PCTTĐ và bảo quản. Bộ tiêu chí là tài liệu khoa học để đưa vào Dược điển Việt Nam trong lần ban hành tiếp theo về các quy định dành cho khu vực PCTTĐ và kiểm tra chất lượng các chế phẩm PCTTĐ ngoài đường tiêu hóa tại các cơ sở y tế. Tiêu chuẩn cơ sở và kết quả khảo sát độ ổn định của một hỗn hợp PCTTĐ đại diện tại bệnh viện Nhi đồng 2. Đây là hỗn hợp có nhiều thành phần nhất với hàm lượng khác nhau và được chỉ định nhiều nhất trong năm 2017. Bảng tiêu chuẩn cơ sở đã được Viện Kiểm nghiệm thuốc TP.HCM thẩm định.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒNG THÙY LINH NGHIÊN CỨU KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG SẢN PHẨM PHA CHẾ THEO ĐƠN DÙNG QUA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC TP.HỒ CHÍ MINH, Năm 2021 Năm 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH HỒNG THÙY LINH NGHIÊN CỨU KIỂM SOÁT CHẤT LƯỢNG SẢN PHẨM PHA CHẾ THEO ĐƠN DÙNG QUA ĐƯỜNG TĨNH MẠCH TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG NGÀNH: KIỂM NGHIỆM THUỐC VÀ ĐỘC CHẤT MÃ SỐ: 62720410 LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS NGUYỄN ĐỨC TUẤN GS.TS LÊ QUAN NGHIỆM TP.HỒ CHÍ MINH, Năm 2021 i LỜI CAM ĐOAN Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tôi, kết nghiên cứu trình bày luận án trung thực, khách quan chưa công bố nơi Tác giả luận án ii MỤC LỤC Trang iii iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt ASPEN Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt American Society for Parenteral Hiệp hội Dinh dưỡng đường and Enteral Nutrition Tĩnh mạch Tiêu hóa Hoa Kỳ Association of Southeast Asian Hiệp hội quốc gia Đông Nations Nam Á BET Bacterial Endotoxin Test Thử nghiệm nội độc tố vi khuẩn BYT Bộ Y tế cGMPs Current Good Manufacturing Thực hành tốt sản xuất Practices hành Centrally Infused Parenteral Nuôi ăn qua tĩnh mạch trung Nutrition tâm CSE Control Standard Endotoxin Chất chuẩn nội độc tố CCP Critical Control Points Điểm kiểm soát tới hạn C-PEC Containment Primary Engineering Hệ thống lọc cấp chống tạp ASEAN CIPN Control nhiễm DNA Deoxyribonucleic acid DEP Diethyl phthalat DOP Dioctyl phthalat DPP Dipentyl phthalat DBP Dibutyl phthalat DPenP Di-n-pentyl phthalat DMP Dimethyl phthalat EC European Commission EDTA Ethylen diamine tetraacetic acid EU European Union Liên minh Châu Âu FD Fluorescence detector Đầu dò huỳnh quang FDA Food and Drug Administration Cục quản lý Thuốc Thực Ủy ban Châu Âu phẩm Hoa Kỳ v Chữ viết tắt FDCA Từ nguyên Federal Food, Drug, and Cosmetic Đạo luật Liên bang Thực Act FMOC Nghĩa tiếng Việt phẩm, Dược phẩm Mỹ phẩm Fluorenyl methyl oxycarbonyl clorid GLP Good Laboratory Practice Thực hành tốt phịng thí nghiệm GMP Good Manufacturing Practice Thực hành tốt sản xuất GPhP Good Pharmacopoeial Practice Thực hành tốt dược điển HACCP Hazard Analysis and Critical Phân tích mối nguy điểm Control Points kiểm soát tới hạn HPLC High Performance Liquid Chromatography ICP-AES Sắc ký lỏng hiệu cao Inductively Coupled Plasma - Quang phổ phát xạ nguyên tử Atomic Emission Spectroscopy plasma kết hợp tự cảm Inductively Coupled Plasma - Khối phổ phát xạ plasma liên Mass Spectrometry kết cảm ứng IV Intravenous Đường tĩnh mạch ISO International Organization for ICP-MS Standardization Tổ chức tiêu chuẩn hóa quốc tế LAL Limulus Amoebocyte Lysate LOD Limit of Detection Giới hạn phát NECC New England Compounding Trung Center England tâm pha chế New NL Năng lượng OPA Ortho-phthalaldehyd PCTTĐ Pha chế thuốc theo đơn PCR Polymerase Chain Reaction Phản ứng chuỗi polymerase PDA Photodiode Array Dãy diod quang vi Chữ viết tắt PIPN Từ nguyên Peripherally Infused Parenteral Nutrition PN Parenteral Nutrition Nghĩa tiếng Việt Nuôi ăn qua tĩnh mạch ngoại vi Dinh dưỡng tiêm truyền (nuôi ăn tĩnh mạch) PEC The Primary Engineering Control QH Quốc Hội rDNA Recombinant Deoxyribonucleic Hệ thống lọc cấp DNA tái tổ hợp Acid RID Refractive Index Detector Đầu dò số khúc xạ SOP Standard Operating Procedure Quy trình thao tác chuẩn TPN Total Parenteral Nutrition Dinh dưỡng tiêm truyền toàn phần (ni ăn tĩnh mạch tồn phần) TEA Triethylamine TSB Trypto-casein Soy Broth TSA Trypto-casein Soy Agar TT Thông tư USP United States Pharmacopoeia Dược điển Hoa kỳ UV - Vis Ultraviolet – Visible Tử ngoại – Khả kiến WHO World Health Organization Tổ chức Y tế giới Viện KNT Viện Kiểm nghiệm thuốc TP Hồ TPHCM Chí Minh Viện KNT TW Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung ương vii DANH MỤC CÁC BẢNG Trang Bảng 1.1 Thành phần dịch truyền dinh dưỡng 20 Bảng 1.2 Các thông số kiểm nghiệm theo dạng chế phẩm 27 Bảng 1.3 Tiêu chuẩn trì suốt thời hạn sử dụng sản phẩm thuốc 28 Bảng 1.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến độ ổn định [26] 29 Bảng 1.5 Giới hạn tiểu phân theo USP 43 31 Bảng 1.6 Tóm tắt phương pháp phân tích thành phần hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn 36 Bảng 2.1 Chất chuẩn đối chiếu vật liệu đối chiếu dùng nghiên cứu 38 Bảng 2.2 Chất chuẩn đối chiếu acid amin dùng nghiên cứu 39 Bảng 2.3 Dung mơi, hóa chất, thuốc thử, mơi trường dùng nghiên cứu 39 Bảng 2.4 Các số kê đơn khoa lâm sàng bệnh viện Nhi đồng 42 Bảng 2.5 Các tiêu chuẩn xác định nguy 44 Bảng 2.6 Thành phần thể tích cho phản ứng khuếch đại 47 Bảng 2.7 Chương trình PCR 48 Bảng 2.8 Các chương trình rửa giải gradient khảo sát với pha động acetonitril/ methanol nước 51 Bảng 2.9 Các chương trình rửa giải gradient khảo sát với pha động dung dịch đệm pH 3,0/dung dịch acid sulfuric 0,1 % acetonitril 52 Bảng 2.10 Các chương trình rửa giải gradient khảo sát 54 Bảng 2.11 Nồng độ acid amin dung dịch chuẩn gốc 54 Bảng 2.12 Nồng độ hỗn hợp acid amin chuẩn 55 Bảng 2.13 Tiêu chuẩn sở dự kiến hỗn hợp PCTTĐ 57 Bảng 3.1 Sự phân bố pha chế thuốc theo đơn khoa lâm sàng (n=24.583) 59 Bảng 3.2 Phân tích thành phần, tỷ lệ thể tích thành phần pha chế thuốc theo đơn (n= 24.583) 60 Bảng 3.3 Hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn bệnh viện Nhi đồng (n=24.583) 62 viii Bảng 3.4 Giá trị thống kê số mili đương lượng ion hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn (n= 24.583) 63 Bảng 3.5 Giá trị thống kê lượng hỗn hợp pha chế thuốc theo đơn (n=24.583) 63 Bảng 3.6 Các quy trình áp dụng khu vực pha chế thuốc theo đơn 66 Bảng 3.7 Kết phân tích nguy quy trình pha chế dung dịch dinh dưỡng ni ăn tĩnh mạch 70 Bảng 3.8 Xác định điểm kiểm soát tới hạn 71 Bảng 3.9 Hệ thống giám sát đề nghị cho điểm kiểm sốt tới hạn quy trình pha chế dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch 72 Bảng 3.10 Biện pháp khắc phục cố đề xuất quy trình pha chế dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch bệnh viện Nhi đồng 73 Bảng 3.11 Các hoạt động cần tài liệu tham khảo lưu hồ sơ 74 Bảng 3.12 Kết đánh giá mơi trường phịng PCTTĐ 75 Bảng 3.13 Kết nhuộm Gram định danh 76 Bảng 3.14 Các tiêu chí nhân số nước 78 Bảng 3.15 Các quy định quy trình PCTTĐ số nước 82 Bảng 3.16 Các tiêu chí sở vật chất, trang thiết bị môi trường số nước 82 Bảng 3.17 Tiêu chuẩn khơng khí khu vực PCTTĐ số nước 84 Bảng 3.18 Quy định vệ sinh khu vực PCTTĐ số nước 84 Bảng 3.19 Các tiêu chí cơng tác PCTTĐ bảo quản số nước 85 Bảng 3.20 Thông tin cần có quy trình PCTTĐ số nước 85 Bảng 3.21 Quy định điều kiện bảo quản chế phẩm PCTTĐ số nước 86 Bảng 3.22 Đặc điểm chuyên gia quản lý tham gia nghiên cứu (n=6) 87 Bảng 3.23 Tóm tắt kết khảo sát tiêu chí nhân (Phụ lục 8) 87 Bảng 3.24 Tóm tắt kết khảo sát sở vật chất, trang thiết bị mội trường khu vực PCTTĐ (Phụ lục 8) 88 Bảng 3.25 Tóm tắt kết khảo sát công tác pha chế bảo quản (Phụ lục 8) 89 138 hành Luận án xây dựng thẩm định thành cơng quy trình phân tích 17 acid amin 01 quy trình phân tích cystein sử dụng thuốc thử FMOC-OPA với đầu dò huỳnh quang, phương pháp thẩm định đạt tất tiêu theo ICH [55] Phương pháp dễ áp dụng cho phịng thí nghiệm Việt Nam với điều kiện có hệ thống HPLC Glucose thành phần dinh dưỡng hỗn hợp PCTTĐ lựa chọn nghiên cứu Trong chuyên luận dược điển DĐVN V [5], USP 43 [88], glucose dung dịch tiêm truyền đơn thành phần định lượng phương pháp chuẩn độ Để định lượng glucose hỗn hợp PCTTĐ, phương pháp HPLC-RID xây dựn thẩm định, đảm bảo tính chọn lọc, bị ảnh hưởng mẫu Đây tiền đề để xây dựng chuyên luận dược điển có định lượng glucose phương pháp sắc ký lỏng nhằm rút ngắn thời gian phân tích Phthalat nhóm hợp chất sử dụng phổ biến công nghiệp (sản xuất nhựa, sản phẩm chăm sóc cá nhân, đồ gia dụng, vật liệu xây dựng,…) Phthalat có thuộc tính khác trọng lượng phân tử khác [21] Một số phthalat có trọng lượng phân tử thấp dimethyl phthalat (DMP), diethyl phthalat (DEP) dibutyl phthalat (DBP) sử dụng rộng rãi thiết bị y tế, đồ chơi, bao bì thực phẩm, dung mơi dược phẩm [21] Theo Quyết định số 2204/QĐ-BYT 29 tháng năm 2011 Bộ Y tế việc ban hành quy định tạm thời mức giới hạn nhiễm chéo bis (2-ethylhexyl) phthalat thực phẩm phương pháp xác định hàm lượng DEHP thực phẩm thực theo CPSC-CH-C100109.3 phương pháp thử tương đương với mức giới hạn tối đa DEHP thực phẩm 1,5 mg/kg thực phẩm dạng rắn 1,5 mg/L thực phẩm dạng lỏng [4] Hiện USP 43 khơng đề cập cụ thể giới hạn phthalat, cịn Asean kiểm tra tính tương kỵ bao bì với dung dịch mẫu chứa bên Trong khuôn khổ đề tài, việc phân tích phthalat để chứng minh khơng có ảnh hưởng bao bì sản phẩm, sản phẩm truyền tĩnh mạch nên tính an tồn cho người sử dụng đặt lên hàng đầu, đặc biệt trẻ sơ sinh Qua việc phân tích nhận thấy khơng có ảnh hưởng bao bì đến chất lượng độ an tồn dung dịch truyền tĩnh mạch Quy trình phthalat có giới hạn phát phthalat từ 0,0125 139 µg/mL đến 0,0500 µg/mL thấp 120 – 30 lần giới hạn cho phép phthalat thực phẩm dạng lỏng theo định số: 2204/QĐ-BYT Các kết đề tài gợi ý cần có kiểm sốt chặt chẽ giới hạn phthalat dung dịch PCTTĐ đóng gói bao bì nhựa Hỗn hợp PCTTĐ nghiên cứu gồm nhiều thành phần thành phần hỗn hợp có nồng độ thấp acid amin, khơng phát phthalat, việc định lượng phương pháp HPLC xây dựng thẩm định để xác định giới hạn phthalat hỗn hợp PCTTĐ phương pháp có độ độ lặp lại cao, có khả phân tích nhiều hoạt chất khác phát nồng độ thấp Kết thẩm định cho thấy quy trình định lượng cystein phương pháp HPLC-PDA quy trình định lượng đồng thời acid amin phương pháp HPLC-FLD dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch đạt yêu cầu tính phù hợp hệ thống, có tính chọn lọc, khoảng tuyến tính rộng, độ xác độ cao Kết khảo sát độ xác cho thấy giá trị RSD nồng độ cystein acid amin lại dung dịch thử nhỏ 2,0 % nên quy trình định lượng cystein acid amin lại đạt yêu cầu độ xác Tỷ lệ phục hồi mức thêm chuẩn 80 %, 100 %, 120 % acid amin nằm khoảng 98 - 102 % Giá trị RSD tỷ lệ phục hồi mức thêm chuẩn acid amin không % Như vậy, quy trình áp dụng để định lượng acid amin dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch pha chế theo đơn Kết thẩm định phương pháp định lượng tuân thủ theo hướng dẫn thẩm định ICH Trong ICH khơng có quy định hệ số tương quan, độ xác, độ [55] Cho đến nay, nghiên cứu công bố phương pháp định lượng chế phẩm pha chế dinh dưỡng qua đường tĩnh mạch, chưa có nghiên cứu thực phần thẩm định thẩm định phương pháp chưa có báo cơng bố định lượng acid amin, glucose hỗn hợp PCTTĐ Do đó, chưa có sở khoa học để đánh giá so sánh kết thẩm định phương pháp định lượng mẫu dung dịch dinh dưỡng đa thành phần dùng qua đường tĩnh mạch Theo phụ lục Thông tư 32 [7], phương pháp HPLC thẩm định, hệ số tương quan (r) phải lớn 0,999, nhỏ phải có giải thích [7] Kết thẩm định phương pháp HPLC 140 định lượng acid amin hỗn hợp PCTTĐ có hệ số tương quan lớn 0,99 Điều mẫu nhiều thành phần hàm lượng acid amin sản phẩm pha chế thấp, dẫn đến nồng độ hỗn hợp chuẩn thấp Tuy nhiên, hệ số tương quan đạt mức tuyến tính xuất sắc lớn 0,9) [38] Do đó, phương pháp định lượng đảm đảm bảo độ tin cậy Hỗn hợp PCTTĐ lựa chọn đại diện đề tài có thành phần phức tạp có số lần định nhiều năm 2017 Phương pháp phân tích tiêu chuẩn sở hỗn hợp PCTTĐ thẩm định Viện Kiểm nghiệm thuốc TP Hồ Chí Minh Các phương pháp phân tích áp dụng để định tính định lượng acid amin glucose chế phẩm đại diện chế phẩm định khác có thành phần với chế phẩm nghiên cứu, sau kiểm tra tính phù hợp hệ thống xác định tính chọn lọc phương pháp, từ áp dụng vào thực tế để kiểm soát chất lượng chế phẩm sau pha chế Hạn chế đề tài sử dụng nhiều phương pháp định lượng khác mẫu gồm nhiều thành phần phức tạp, hàm lượng nhỏ tiêu chuẩn nghiêm ngặt thuốc tiêm truyền Để triển khai áp dụng thực tế cần phải có nhiều trang thiết bị kỹ thuật đại Đơn vị triển khai gởi mẫu sản phẩm sau phối hợp đến quan có đủ lực Viện kiểm nghiệm thuốc, trung tâm kiểm nghiệm thuốc để thẩm định quy trình pha chế phối hợp thuốc Sau thẩm định quy trình, định kỳ gởi sản phẩm sau pha chế để đánh giá chất lượng Kiểm tra chất lượng độ ổn định sản phẩm pha chế theo đơn đại diện bệnh viện Nhi đồng Việc chăm sóc trẻ sinh non địi hỏi phải có chế độ dinh dưỡng tĩnh mạch đặc biệt đảm bảo cung cấp đầy đủ dinh dưỡng cần thiết cho phát triển trẻ Việc kê đơn dung dịch dinh dưỡng tĩnh mạch cho trẻ sơ sinh tuân thủ theo khuyến nghị Hiệp hội Nhi khoa Tiêu hóa, Gan Dinh dưỡng Nhi khoa Châu Âu (ESPGHAN) Hiệp hội Dinh dưỡng Chuyển hóa Lâm sàng Châu Âu (ESPEN) [61] Các dung dịch dinh dưỡng chuẩn dược sĩ bệnh viện pha chế để đáp ứng kịp thời nhu cầu dinh dưỡng số lượng lớn trẻ sinh non Để đảm bảo an toàn sử dụng, chế phẩm dinh dưỡng đường tĩnh mạch phải 141 ổn định, vô khuẩn không phép nhiễm nội độc tố, hóa chất tiểu phân [61] Tuy nhiên, khác với sản xuất công nghiệp, chế phẩm dinh dưỡng pha chế bệnh viện chưa quan tâm đánh giá độ ổn định, thời gian sử dụng, có báo cáo tình trạng chế phẩm nuôi ăn tĩnh mạch bị tạp nhiễm, sai sót q trình pha chế thực dinh dưỡng cho bệnh nhân [61] Để đảm bảo dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch không bị tạp nhiễm chất lượng ổn định suốt thời gian sử dụng, chế phẩm dinh dưỡng cần kiểm tra khảo sát độ ổn định Chất lượng độ an toàn chế phẩm dinh dưỡng tĩnh mạch bị ảnh hưởng nhiều yếu tố pH dung dịch, tương tác thành phần chế phẩm, tác nhân oxy hóa, … [61] Bên cạnh đó, việc bảo quản ảnh hưởng đến độ ổ định chất lượng chế phẩm sau pha ánh sáng, nhiệt độ ảnh hưởng đến độ ổn định vật lý [39] Bao bì chứa chế phẩm sau pha chế có ảnh hưởng tính hóa lý đến sản phẩm pha chế [46] Kết khảo sát dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch cho thấy dung dịch giữ độ ổn định mặt hóa lý vi sinh theo thời gian bảo quản Do tính chất đa thành phần dung dịch dinh dưỡng ni ăn tĩnh mạch, tính ổn định bị ảnh hưởng yếu tố lý hóa Sự khơng ổn định dẫn đến hình thành kết tủa, nhũ tương, phản ứng hóa học thành phần, suy giảm nồng độ chất dinh dưỡng Độ thẩm thấu độ truyền qua thông số để xác định ổn định thành phần tính tương hợp – tương kỵ thành phần dung dịch Trong đó, độ truyền qua sử dụng gián tiếp để đánh giá độ đục dung dịch Dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch pha chế nghiên cứu có độ truyền qua gần 100 % ổn định sau 48 bảo quản – o C, chứng tỏ dung dịch suốt không bị kết tủa khơng có tương tác hay phản ứng thành phần Đây gợi ý để thực thêm nghiên cứu đo độ đục dung dịch song song với đo độ truyền qua để so sánh hai phương pháp đo xác định mối tương quan hai thông số Độ ổn định vật lý dung dịch dinh dưỡng đánh giá cách kiểm tra độ màu sắc, pH độ thẩm thấu theo hướng dẫn dược điển Việt Nam V Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến không ổn định dung dich sau pha chế, từ yếu 142 tố môi trường (nhiệt độ, ánh sáng…) đến yếu tố nội dung dịch pH, nồng độ ion mang điện tích dương nguyên tố vi lượng [88] Cụ thể, pH hỗn hợp tác động đến khả kết tủa ion kim loại khơng ổn định acid amin Kiểm sốt pH yếu tố quan trọng để đảm bảo ổn định thành phần nói chung acid amin nói riêng có mặt dung dịch Vì vậy, pH tiêu chuẩn quan trọng đánh giá độ ổn định dung dịch dinh dưỡng tĩnh mạch chứa nhiều thành phần Sự thay đổi pH trình pha chế thành phần dinh dưỡng cho thấy dung dịch pha chế không đạt độ ổn định Thông thường, giới hạn cho phép giá trị pH dao động khoảng ± 0,5 [23] Theo USP 43, mức chất lượng tiêu pH dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch khoảng 4,5 - 6,5 Trong nghiên cứu này, dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch có pH khơng đổi từ lúc vừa pha chế xong đến thời điểm 48 nằm giới hạn cho phép [88] Bên cạnh đó, tương tác thành phần dung dịch dẫn đến tạo thành chất có màu ví dụ acid amin glucose phản ứng tạo thành sản phẩm có màu nâu (phản ứng Maillard) Glucose acid amin thành phần có mặt hầu hết dung dịch dinh dưỡng Vì vậy, việc kiểm tra tiêu độ màu sắc dung dịch tiêu chí cảm quan để nhận định dung dịch dinh dưỡng sau thời gian pha chế bảo quản không bị biến chất [88] Trong nghiên cứu này, sau thời gian bảo quản 48 giờ, dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch giữ suốt không màu vừa pha chế xong Việc pha chế dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch theo đơn bệnh viện hoạt động thường xuyên nên sau pha chế phải kiểm tra để đảm bảo độ vô khuẩn ổn định mặt vi sinh thời gian sử dụng bảo quản Việc kiểm tra nội độc tố vi khuẩn thử vô khuẩn dung dịch thực thời điểm sau pha thời điểm sau chứng chứng minh vô khuẩn ổn định vi sinh dung dịch Kết cho thấy dung dịch dinh dưỡng nuôi ăn tĩnh mạch đạt độ vô khuẩn sau pha chế đạt độ ổn định vi sinh sau thời gian khảo sát, nên đạt yêu cầu sử dụng an toàn cho bệnh nhân 48 bảo quản điều kiện nhiệt độ – oC 143 Chỉ tiêu giới hạn nhiễm khuẩn đạt yêu cầu khoảng thời gian bảo quản 48 Kết tương đồng với nghiên cứu Anne-Laure cộng (2019) cho thấy acid amin ổn định suốt tháng lưu trữ ngoại trừ cystein (đã bị phân hủy dần thành cystin, dung dịch có màu vàng), hỗn hợp PCTTĐ ổn định tháng - °C, đảm bảo quản lý an toàn trẻ sinh non [96] Các tiêu độ thẩm thấu, độ truyền qua, độ trong, màu sắc, pH, tiêu nội độc tố giới hạn nhiễm khuẩn đạt yêu cầu khoảng thời gian bảo quản vòng 24 (theo quy định bệnh viện) đến 48 theo hướng dẫn ASEAN Về tiêu vật lý, chế phẩm sau PCTTĐ đạt tất thông số sau 48 bảo quản, cụ thể dung dịch sau pha không màu, suốt không đục theo yêu cầu dược điển Việt Nam V Chỉ tiêu pH 4,7 nằm ngưỡng cho phép dung dịch tiêm truyền, đảm bảo an toàn người bệnh sử dụng (4,5 – 6,5) Độ thẩm thấu đạt 513,8 mOsmol/Kg (