Nghiên cứu kiểm soát chất lượng sản phẩm pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch tại bệnh viện nhi đồng 2 25

1 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN Lý tính cần thiết nghiên cứu Pha chế thuốc theo đơn (PCTTĐ) phối hợp, trộn làm thay đổi thành phần thuốc theo định bác sĩ hàm lượng khối lượng để tạo phối hợp phù hợp cá thể bệnh nhân Những chế phẩm PCTTĐ đường tĩnh mạch, đặc biệt dịch truyền ni dưỡng nhân tạo ngồi đường tiêu hóa đóng vai trị quan trọng, có u cầu nghiêm ngặt chất lượng ảnh hưởng trực tiếp đến an tồn hiệu điều trị bệnh nhân Hiệu điều trị an toàn người bệnh phụ thuộc nhiều vào chất lượng dịch truyền, đặc biệt tính vơ khuẩn sản phẩm Cho đến nay, Cục quản lý thuốc thực phẩm Hoa Kỳ (FDA) Bộ Y tế Việt Nam chưa quy định thuốc pha chế theo đơn bệnh viện phải xét duyệt cấp phép lưu hành Những chế phẩm thực tế không đánh giá mặt vi sinh, tương tác thuốc, độ ổn định, sinh khả dụng, kiểm nghiệm, hạn dùng, bảo quản Vì vậy, chất lượng thuốc sau pha có ảnh hưởng đến trình điều trị sức khỏe bệnh nhân hay khơng, câu hỏi lớn Hiện nay, số nước giới ban hành áp dụng tiêu chuẩn để kiểm soát chặt chẽ trình PCTTĐ bệnh viện Mỹ, liên minh Châu Âu, Canada, Úc ….Tại Việt Nam, chưa có văn pháp luật quy định cụ thể tiêu chí cho phịng PCTTĐ mà có quy định văn pháp quy luật Dược số 105/2016/QH13; Thông tư 22/2011/TT-BYT; Thông tư 35/2018/TT-BYT Thực hành tốt sản xuất thuốc, nguyên liệu làm thuốc, …, Nhìn định khơng thích hợp áp dụng cho sản phẩm PCTTĐ Bên cạnh đó, dự thảo Thơng tư quy định điều kiện sở khám bệnh, chữa bệnh phép phối hợp thuốc hóa dược để phục vụ nhu cầu điều trị sở yêu cầu khu vực pha chế cần phải có Thực hành tốt sản xuất (GMP) Tính đến thời điểm tại, khu vực hoạt động PCTTĐ sở y tế nói chung, bệnh viện Nhi đồng nói riêng chưa áp dụng cơng cụ phân tích rủi ro (hay mối nguy) để cải tiến hệ thống điểm kiểm soát tới hạn (HACCP) … Do đó, nguy tiềm ẩn chưa đánh giá kiểm soát phù hợp Các sản phẩm sau pha chế chưa có tiêu chuẩn để kiểm soát chất lượng, phương pháp kiểm nghiệm phù hợp, đảm bảo an toàn hiệu điều trị Hạn sử dụng sản phẩm sau pha chế chưa nghiên cứu đánh giá đầy đủ để đảm bảo hiệu chi phí điều trị Xuất phát từ khoảng trống quy định cho khu vực PCTTĐ, đề tài thực với mục đích nâng cao hiệu quả, chất lượng, ứng dụng công cụ HACCP cho khu vực PCTTĐ giúp tìm kiếm rủi ro ảnh hưởng đến chất lượng sản phẩm PCTTĐ xây dựng tảng khoa học để cải thiện quy trình phối hợp thuốc theo đơn bệnh viện, hạn chế rủi ro tương tác, tác dụng phụ kiểm soát chất lượng thuốc trình PCTTĐ Mục tiêu nghiên cứu Khảo sát nhu cầu sử dụng, thực trạng nguy PCTTĐ dùng qua đường tĩnh mạch bệnh viện Nhi đồng 2; Phân tích tài liệu khảo sát, đề xuất Bộ tiêu chí qui định PCTTĐ Việt Nam đánh giá tính khả thi Bộ tiêu chí bệnh viện Nhi đồng 2; Xây dựng tiêu chuẩn sở, thực pha chế, kiểm tra chất lượng, đánh giá độ ổn định dung dịch pha chế theo đơn dùng qua đường tĩnh mạch đại diện sở PCTTĐ bệnh viện Nhi đồng Đối tượng phương pháp nghiên cứu Ø Nghiên cứu hồi cứu tiến cứu - Nhu cầu PCTTĐ năm 2017: định PCTTĐ, sản phẩm PCTTĐ định nhiều nhiều thành phần - Các nguy PCTTĐ: mơ tả quy trình, điều kiện thực PCTTĐ, áp dụng HACCP (Phân tích mối nguy điểm kiểm sốt tới hạn) để phân tích nguy PCTTĐ - Đánh giá thực trạng nhiễm vi sinh nơi PCTTĐ, kiểm chứng nguy có xảy khu vục PCTTĐ bệnh viện Nhi đồng 2, phân tích tính cần thiết có quy định cho cơng tác PCTTĐ bệnh viện để đảm bảo chất lượng sản phẩm pha chế Ø Phân tích tài liệu, khảo sát ý kiến - Phân tích quy định, tiêu chuẩn, tiêu chí, văn liên quan lĩnh vực PCTTĐ số quốc gia để chọn tiêu chí PCTTĐ phù hợp với Việt Nam - Khảo sát ý kiến chuyên gia quản lý Sở Y tế TP.HCM, sở y tế có triển khai công tác PCTTĐ TP/HCM - Đề xuất Bộ tiêu chí PCTTĐ Việt Nam - Áp dụng đánh giá tính khả thi Bộ tiêu chí bệnh viện Nhi đồng Ø Phân tích xây dựng phương pháp - Xây dựng thẩm định phương pháp định lượng thành phần sản phẩm PCTTĐ dùng qua đường tĩnh mạch đại diện bệnh viện Nhi đồng - Xây dựng tiêu chuẩn sở, kiểm tra chất lượng khảo sát độ ổn định chế phẩm PCTTĐ dùng qua đường tĩnh mạch Những đóng góp nghiên cứu mặt lý luận thực tiễn Các kết luận án có đóng góp sau cho lĩnh vực Khoa học Dược nói chung cho chuyên ngành Kiểm nghiệm thuốc Độc chất nói riêng: Bộ tiêu chí chất lượng áp dụng cho khu vực hoạt động pha chế thuốc theo đơn sở y tế Bộ tiêu chí bao gồm nội dung bản: nhân sự; quy định - quy trình; sở vật chất, trang thiết bị môi trường; công tác PCTTĐ bảo quản Bộ tiêu chí hướng dẫn xây dựng đánh giá khu vực PCTTĐ dễ sử dụng áp dụng cho đơn vị để nâng cao hiệu điều trị Bộ tiêu chí quy định PCTTĐ liệu khoa học giúp nhà quản lý chuyên gia tham khảo để đưa vào dược điển Việt Nam lần ban hành quy định dành cho khu vực PCTTĐ kiểm tra chất lượng chế phẩm PCTTĐ ngồi đường tiêu hóa sở y tế Tiêu chuẩn sở kết khảo sát độ ổn định hỗn hợp PCTTĐ đại diện bệnh viện Nhi đồng Hỗn hợp PCTTĐ có thành phần phức tạp định nhiều năm 2017 Bảng tiêu chuẩn sở Viện Kiểm nghiệm thuốc TP.HCM thẩm định Bố cục luận án Luận án gồm 148 trang: phần mở đầu trang, tổng quan tài liệu 35 trang, đối tượng phương pháp nghiên cứu 21 trang, kết nghiên cứu 66 trang, bàn luận 21 trang, kết luận kiến nghị trang Luận án có 60 bảng, 37 sơ đồ hình, có 96 tài liệu tham khảo, 14 tài liệu tiếng Việt 82 tài liệu tiếng Anh TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Pha chế thuốc theo đơn FDA, WHO, USP 43… định nghĩa phối hợp thuốc thực hành mà dược sĩ bác sĩ cấp phép pha trộn thay đổi thành phần thuốc để tạo loại thuốc phù hợp với nhu cầu bệnh nhân Nguy pha chế thuốc theo đơn Các thuốc miễn trừ tiêu chuẩn thực hành tốt đánh giá chất lượng tùy sở y tế FDA Bộ Y tế Việt Nam quy định thuốc phối hợp theo đơn bệnh viện qua xét duyệt lưu hành Do vậy, tính an tồn, hiệu độ ổn định chế phẩm không kiểm tra gây rủi ro cho bệnh nhân Một số tiêu chuẩn quy định hướng dẫn pha chế thuốc theo đơn Tiêu chuẩn pha chế thuốc theo đơn Mỹ: USP 43 Tiêu chuẩn pha chế thuốc theo đơn Châu Âu: Khung pháp lý Liên minh Châu Âu (EU) sản phẩm y tế (theo Hướng dẫn 2001/83/EC Quy định số 726/2004) Theo dược điển Quốc tế: hướng dẫn thực hành tốt dược điển (GPhP - Good Pharmacopoeial Practice) Canada, Úc Singapore…: tiêu chuẩn riêng dựa vào USP 43 Châu Âu Việt Nam: dự thảo thông tư năm 2018 tiếp tục xin ý kiến 2.2 Phân tích nguy điểm kiểm sốt tới hạn Tồn q trình từ kê đơn, phối hợp thuốc quản lý sử dụng thuốc phức tạp đặc biệt số thao tác tiềm ẩn nguy sai sót WHO đưa cơng cụ HACCP vào sử dụng ngành công nghiệp dược phẩm vào năm 2003 2.3 Các thông số kiểm nghiệm chế phẩm phối hợp thuốc theo đơn Theo USP 43, tiêu chuẩn chế phẩm bắt buộc phải đảm bảo trì suốt thời gian sử dụng hoạt lực, chất phân hủy… Theo ASEAN quy trình thử độ ổn định với thử nghiệm thích hợp cần tiến hành vào thời điểm 0, đến 24 phù hợp với khoảng thời gian sử dụng dự kiến nhiệt độ bảo quản/sử dụng nêu Các phép thử cần thực hình thức, màu sắc, độ trong, định lượng, sản phẩm phân hủy, pH, kích thước tiểu phân, tương tác với bao bì/nắp đậy/dụng cụ độ vơ khuẩn ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Đối tượng nghiên cứu Những định PCTTĐ từ khoa lâm sàng bệnh viện Nhi đồng từ 01/01/2017 đến 31/12/2017; Quy trình điều kiện thực PCTTĐ; Các quy định, tiêu chuẩn, tiêu chí, văn liên quan lĩnh vực PCTTĐ (Mỹ, Úc, Canada, Malaysia, Singapore, Anh, Việt Nam); PCTTĐ có thành phần hỗn hợp bao gồm: dextrose 10 %, glucoce 30 %, NaCl 10 %, KCl 10 %, CaCl 10%, MgSO4 15 %, Vaminolact 6,5 % 3.2 Phương pháp nghiên cứu 3.2.1 Khảo sát nhu cầu sử dụng, thực trạng nguy có PCTTĐ bệnh viện Nhi đồng - Thiết kế nghiên cứu: hồi cứu tiến cứu - Mẫu nghiên cứu: định PCTTĐ từ 28 khoa lâm sàng bệnh viện Nhi đồng từ 01/01/2017 đến 31/12/2017; quy trình điều kiện thực PCTTĐ 3.2.2 Khảo sát định PCTTĐ bệnh viện Nhi đồng năm 2017 Thu thập định PCTTĐ từ khoa lâm sàng bệnh viện Nhi đồng 2, ghi nhận số liệu theo số kê đơn bao gồm: khoa lâm sàng; thể tích thuốc glucose 10 %, glucose 30 %, NaCl 0,9 %, NaCl 10 %, KCl 10 %, CaCl 10 %, MgSO4 15 %, glucose %, NaCl 0,45 % + glucose %, aminoplasma 10 %, vaminolact 6,5 %, tracutil, zantac heparin tổng số chai; Xử lý, phân tích đánh giá liệu PCTTĐ phần mềm STATA 14 dựa khuyến cáo Tổ chức Y tế giới, hướng dẫn Dinh dưỡng tĩnh mạch toàn phần cho trẻ sơ sinh bệnh viện Nhi đồng 2, Lexicomp 2017 USP 43 Khảo sát quy trình điều kiện thực PCTTĐ, phân tích nguy công cụ HACCP Tiến hành khảo sát tất quy trình điều kiện thực PCTTĐ bệnh viện Nhi đồng 2: thiết kế phòng PCTTĐ; Điều kiện thực (nhân sự, quy định-quy trình, bảo quản); Dựa vào kết khảo sát quy trình, điều kiện thực nguyên lý HACCP, tiến hành đánh giá nguy theo 12 bước Liệt kê tất nguy xảy bước, tiến hành phân tích nguy cân nhắc biện pháp kiểm soát nguy Nguy xác định dựa tiêu chuẩn: xác suất xảy ra, mức độ hậu số lượng người bị ảnh hưởng Mỗi tiêu chuẩn cho điểm từ tới Mỗi bước quy trình PCTTĐ đánh giá cách nhân điểm tiêu chuẩn với Những bước có điểm từ 18 trở lên coi nguy Sử dụng mơ hình xác định điểm kiểm sốt tới hạn, gồm câu hỏi với hai lựa chọn Khảo sát thực trạng nhiễm vi sinh khu vực PCTTĐ Thu thập mẫu bề mặt vị trí, bao gồm khơng khí phịng pha, bề mặt khay đựng dụng cụ, xe đựng dụng cụ, tủ đựng nguyên liệu, kim tiêm lòng bàn tay nhân viên PCTTĐ Mẫu thu vào vào ngày khác nhau, ngày lấy lần, trước sau PCTTĐ Mẫu thu thập sau phân lập mơi trường thạch TSA Các khóm vi khuẩn mọc đĩa cho vào 20 µL NaCl 0,9 %, hút 10 µL tiến hành nhuộm Gram, 10 µL tăng sinh vào mơi trường TSB ủ 37 oC 24 để thu tế bào chiết tách DNA định danh kỹ thuật PCR đoạn 16S rDNA 3.2.3 Phân tích tài liệu, khảo sát ý kiến - Phân tích quy định, tiêu chuẩn, tiêu chí, văn liên quan lĩnh vực PCTTĐ số quốc gia để chọn tiêu chí PCTTĐ phù hợp với Việt Nam 10 - Khảo sát ý kiến chuyên gia quản lý Sở Y tế TP.HCM, sở y tế có triển khai cơng tác PCTTĐ TP/HCM - Đề xuất Bộ tiêu chí PCTTĐ Việt Nam - Áp dụng đánh giá tính khả thi Bộ tiêu chí bệnh viện Nhi đồng 3.2.4 Phân tích xây dựng phương pháp Xây dựng quy trình định lượng Dựa theo tài liệu tham khảo, khảo sát điều kiện sắc ký ban đầu điều chỉnh điều kiện phù hợp Thẩm định quy trình: tiến hành thẩm định quy trình HPLC xác định giới hạn phthalat, định tính định lượng acid amin glucose theo hướng dẫn ICH 3.2.5 Xây dựng tiêu chuẩn sở hỗn hợp PCTTĐ Dựa theo tài liệu tham khảo, tiêu chuẩn sở hỗn hợp PCTTĐ dự kiến bao gồm tiêu mức chất lượng sau: Bảng 0.1 Tiêu chuẩn sở dự kiến hỗn hợp PCTTĐ Chỉ tiêu Tính chất Độ Màu sắc Mức chất lượng Mô tả chi tiết Dung dịch chế phẩm phải Dung dịch chế phẩm màu đậm dung dịch màu đối chiếu V6 Phương pháp thử đề xuất Cảm quan Thử theo phụ lục 9.2, dược điển Việt Nam V Thử theo phương pháp 1, phụ lục 9.3, dược điển Việt Nam V 12 khảo sát độ ổn định 48 đợt pha chế, đợt mẫu riêng biệt Kết 4.1 Khảo sát nhu cầu sử dụng, thực trạng nguy có PCTTĐ bệnh viện Nhi đồng Sự phân bố phối hợp thuốc theo đơn theo khoa lâm sàng Kết nghiên cứu phân bố PCTTĐ khoa lâm sàng bệnh viện thông qua hồi cứu 24.583 hỗn hợp PCTTĐ nhiều khoa ngoại tổng hợp hồi sức Chỉ định Glucose 10 % + Glucoce 30 % + NaCl 10 % + KCl 10 % + CaCl 10 % + MgSO4 15 % + Vaminolact 6,5 % định nhiều 4.740 lần Khảo sát quy trình điều kiện thực PCTTĐ, phân tích nguy cơng cụ HACCP Thiết kế phòng PCTTĐ Phòng pha chế gồm khu vực ngăn cách nhau, tổng diện tích khoảng 60 m2 Thời gian hoạt động thường từ - 12 ngày Trước PCTTĐ, bật đèn UV 30 phút để sát khuẩn phòng Nhân viên tiến hành pha chế dịch ni ăn tĩnh mạch theo đơn phịng số Cuối đợt pha chế, nhân viên phụ trách vệ sinh vệ sinh phòng Nhiệt độ phòng điều chỉnh máy lạnh 20 - 22 oC Khơng có thiết bị, dụng cụ theo dõi nhiệt độ phịng 13 Kết phân tích nguy khu vực PCTTĐ bệnh viện Nhi đồng 2: có nguy xác định bao gồm: nhiễm vi sinh, vật lý, hóa học, nhầm nhãn Có điểm CCP xác định gồm: thay găng, đong dung dịch nền, pha chế, thay đầu lọc, thay bơm tiêm Kết kiểm tra vi sinh bề mặt bàn, tủ PCTTĐ mơi trường khơng khí sau: Kết âm tính với đầu kim pha dịch truyền, nắp lọ thuốc pha dịch truyền, tay nắm cửa phòng pha chế, khay inox pha dịch truyền Khay inox đựng kim tiêm thuốc diện đơn vị khuẩn lạc Staphylococcus non aureus, bàn pha chế diện 20 đơn vị khuẩn lạc Staphylococcus non aureus Phịng pha dịch truyền có số lượng vi sinh khơng khí 373 CFU/m3 4.2 Phân tích tài liệu khảo sát, đề xuất dự thảo Bộ tiêu chí qui định PCTTĐ Phân tích tiêu chuẩn giới Việt Nam: quy định, tiêu chuẩn, tiêu chí, văn liên quan đến lĩnh vực PCTTĐ Mỹ, Úc, Canada, Anh, Việt Nam, Singapore phân tích từ dự thảo tiêu chí cho khu vực PCTTĐ Bộ tiêu chí trình bày u cầu tối thiểu cần áp dụng quy trình PCTTĐ Các sở y tế hồn tồn áp dụng tiêu chuẩn sở đơn vị, nhiên cần kiểm định chứng minh tiêu chí tiêu chuẩn sở không thấp yêu cầu mơ tả Bộ tiêu chí 14 Bộ tiêu chí dự thảo đánh giá chất lượng khu vực PCTTĐ dựa vào nguyên tắc: đảm bảo yêu cầu cốt lõi tiêu chuẩn sở vật chất, quy trình, nhân sự, sản phẩm sau pha để đảm bảo chất lượng, hiệu điều trị an toàn người bệnh nhân viên y tế; đảm bảo yêu cầu quy trình theo hệ thống đảm bảo chất lượng; tiêu chí hành sử dụng giới; phù hợp với thực trạng, nhu cầu bệnh viện Việt Nam Nội dung tiêu chí gồm phần: nhân sự; quy định-quy trình; sở vật chất, trang thiết bị môi trường; công tác PCTTĐ bảo quản Kết khảo sát tiêu chí nhân sự, quy định - quy trình, sở vật chất, trang thiết bị môi trường Kết khảo sát cho thấy, 100 % cán chuyên trách quản lý dược, bệnh viện tham gia nghiên cứu hoàn toàn đồng ý quy định, quy trình tiêu chí đánh giá chất lượng khu vực PCTTĐ Các góp ý bổ sung: nhân PCTTĐ phải từ dược sĩ trung học trở lên, nhiều phận liên quan khác cần phải quy định trách nhiệm, chất lượng chế phẩm tùy thuộc vào chất lượng thuốc gốc mua vào Kết đánh giá tính khả thi tiêu chí PCTTĐ bệnh viện Nhi đồng STT Nội dung Đạt NHÂN SỰ Thành phần nhân phận pha chế x Không đạt Lý không đạt 15 Yêu cầu x nhân Trách nhiệm với x nhân ĐÀO TẠO ĐÁNH GIÁ Chương trình đào tạo với nhân Đánh giá lực với nhân QUY ĐỊNH - QUY TRÌNH x Chỉ đào tạo lần đầu, chưa đào tạo định kỳ x Chưa triển khai đánh giá lực nhân Quy định người ban hành quy x trình Quy định quy x trình PCTTĐ CƠ SỞ VẬT CHẤT, TRANG THIẾT BỊ VÀ MÔI TRƯỜNG Di ện tích ánh x sáng Chất lượng khơng Chưa có hệ thống lọc khơng khí khí x đảm bảo khu vực HEPA, Tiêu chuẩn phòng x PEC… Chưa đạt ISO cấp độ khu vực PCTTĐ PCTTĐ CÔNG TÁC PHA CHẾ VÀ BẢO QUẢN Quy trình thao tác chuẩn nhật ký pha chế Quản lý nhân viên khu vực pha chế chế phẩm vô khuẩn Nguyên tắc pha chế chế phẩm PCTTĐ x x x Dụng cụ dùng PCTTĐ có độ xác phù hợp theo quy định 16 Kiểm định chế phẩm vô khuẩn sau Ghi nhãn bảo quản chế phẩm x sau Quản lý chất thải x x Chưa triển khai 4.3 Thực pha chế, kiểm tra chất lượng khảo sát độ ổn định hỗn hợp PCTTĐ dùng qua đường tĩnh mạch đại diện bệnh viện Nhi Đồng 4.3.1 Xây dựng quy trình định tính – định lượng Xây dựng quy trình xác định giới hạn phthalat hỗn hợp PCTTĐ phương pháp HPLC-PDA Điều kiện sắc ký thích hợp: Cột sắc ký Gemini C18 (150 x 4,6 mm; µm), tốc độ dịng mL/phút, nhiệt độ cột 35 oC, thể tích tiêm mẫu 20 µL, bước sóng phát 240 nm, pha động bao gồm methanol nước Xây dựng quy trình định tính định lượng cystein hỗn hợp PCTTĐ phương pháp HPLC-PDA Điều kiện sắc ký thích hợp: cột sắc ký Gemini C18 (150 x 4,6 mm; µm), đầu dị PDA, bước sóng phát 286 nm, tốc độ dịng 1,5 mL/ phút, thể tích tiêm 10 L, nhiệt độ cột 25 oC, pha động bao gồm dung dịch acid sulfuric 0,1 % hỗn hợp acetonitril - nước (9:1) Xây dựng quy trình định tính định lượng acid amin lại hỗn hợp PCTTĐ phương pháp HPLCFLD: điều kiện sắc ký thích hợp: cột sắc ký Gemini C18 (250 x 17 4,6 mm; µm), tốc độ dịng 1,5 mL/ phút, thể tích tiêm 10 µL, nhiệt độ cột 28 oC Xây dựng quy trình định tính định lượng glucose hỗn hợp PCTTĐ phương pháp HPLC-RID điều kiện sắc ký thích hợp: cột Aminopropyl (250 x 4,6 mm; µm), pha động acetonitril - nước (80:20), tốc độ dòng mL/phút, nhiệt độ cột 40 oC, đầu dò RID, thể tích tiêm mẫu 10 µL 4.3.2 Kết thẩm định quy trình định lượng: Quy trình xác định giới hạn phthalat hỗn hợp PCTTĐ phương pháp HPLC-PDA Giá trị RSD thời gian lưu, diện tích pic phthalat số đĩa lý thuyết biểu kiến khơng q %, phthalat tách hồn tồn (độ phân giải phthalat lớn 1,5), hệ số bất đối pic phthalat nằm khoảng 0,8 – 1,5, khoảng tuyến tính từ 0,05 – 7,00 µg/mL, giá trị r > 0,99 Ở mức nồng độ 0,05 µg/mL, tỷ lệ thu hồi phthalat khoảng 81,57 % 120,48 % với giá trị RSD khoảng 2,21 % - 13,75 %; mức nồng độ 0,50 µg/mL, 5,00 µg/mL 7,00 µg/mL, tỷ lệ thu hồi phthalat khoảng 87,63 % - 108,59 % với giá trị RSD khoảng 0,27 % - 2,44 %, giới hạn phát phthalat từ 0,0125 µg/mL đến 0,0500 µg/mL Quy trình định tính định lượng cystein hỗn hợp PCTTĐ phương pháp HPLC-PDA Giá trị RSD thời gian lưu, diện tích pic số đĩa lý thuyết biểu kiến không %; hệ số bất đối cystein nằm khoảng 0,8 – 1,5 18 Phương pháp định lượng đạt tính tuyến tính với cystein từ 0,022 – 0,034 mg/mL, giá trị r > 0,995 Tỷ lệ thu hồi cystein mức nồng độ 80, 100 120 % nồng độ định lượng nằm khoảng 98 – 102 % với RSD không % Quy trình định tính định lượng acid amin cịn lại hỗn hợp PCTTĐ phương pháp HPLC-FLD Giá trị RSD thời gian lưu tỷ số diện tích pic chất phân tích so với nội chuẩn (AS/IS) khơng q %, tính tuyến tính với giá trị r > 0,990 Tỷ lệ thu hồi acid amin mức nồng độ 80, 100 120 % nồng độ định lượng nằm khoảng 98 – 102 % với RSD không % Quy trình định tính định lượng glucose hỗn hợp PCTTĐ phương pháp HPLC-RID Kết khảo sát cho thấy giá trị RSD thời gian lưu, diện tích pic số đĩa lý thuyết biểu kiến khơng %; hệ số bất đối pic glucose nằm khoảng 0,8 – 1,5 Kết khảo sát tính chọn lọc Phương pháp định lượng đạt tính tuyến tính với khoảng nồng độ khảo sát glucose từ 0,0744 – 0,1116 g/mL, giá trị r = Giá trị RSD hàm lượng phần trăm so với nhãn glucose tương ứng với độ lặp lại độ xác trung gian nhỏ % Tỷ lệ thu hồi glucose mức nồng độ 80, 100 120 % nồng độ định lượng nằm khoảng 98 - 102 % với RSD không % Từ kết khảo sát độ xác, hàm lượng phần trăm glucose so với hàm lượng ghi nhãn 98,72 % 19 Kết xây dựng tiêu chuẩn sở kiểm tra chất lượng hỗn hợp PCTTĐ Từ phương pháp định lượng xây dựng, tiêu chuẩn sở hỗn hợp PCTTĐ xây dựng thẩm định Viện Kiểm nghiệm thuốc Tp.HCM Bảng 3.18 Tóm tắt kết kiểm nghiệm đợt pha chế hỗn hợp PCTTĐ (n=6) STT Mức chất lượng Độ màu sắc Định tính pH Độ thẩm thấu Giới hạn phthalat Thử vô khuẩn Nội độc tố Đợt Dung dịch suốt, không Đạt màu Phải có phản ứng đặc trưng - Glucose - Na+ - Cl- K+ - Ca2+ - Mg2+ - SO42- Acid amin 4,6 – 6,5 < 1000 mOsmol/kg Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đúng Đạt (4,95) Đạt (929,7) Không phát Đợt Đợt Đạt Đạt Đạt (4,81) Đạt (921,2) Đạt (4,87) Đạt (940,7) Không phát Vô khuẩn Đạt Đạt < 0,25 EU/mL (0,0337 ± (0,0317 (0,0375 ± vi 0,002) 0,006) từ 90,0 % đến 110,0 % so khuẩn 0,015) ± Định lượng với hàm lượng 428 mL chế phẩm Kết đánh giá tính tương hợp Đạt (97,89 % - 107,99 %) Đạt Đạt Bảng 3.39 Kết khảo sát độ truyền qua hỗn hợp PCTTĐ (n=6) Đợt pha chế Trung bình RSD giờ 24 48 99,3 % 98,6 % 99,9 % 99,6 % 99,3 % 99,6 % 100,0 % 100,4 % 99,7 % 99,5 % 99,7 % 99,8 % 99,3 % 99,5 % 100,0 % 99,7 % 0,66 % 0,17 % 0,35 % 0,15 % Khảo sát độ ổn định hỗn hợp PCTTĐ Đợt Đạt Thử vô khuẩn Nội độc tố vi khuẩn Đợt Đợt Đạt (0,0337 ±0,015) Đạt (0,0317 ±0,002) Đạt (0,0375 ±0,006) Đạt (0,0385 ±0,003) Đạt (0,0387 ±0,001) Đạt (0,0456 ±0,009) Đạt (0,0465 ±0,006) Đạt (0,0483 ±0,011) Đạt (0,0421 ±0,002) Đạt (0,0337 ±0,015) Đạt (0,0317 ±0,002) Đạt (0,0375 ±0,006) Đạt (0,0385 ±0,003) Đạt (0,0387 ±0,001) Đạt (0,0456 ±0,009) Bảng 3.40 Tóm tắt kết khảo sát độ ổn định đợt pha chế hỗn hợp PCTTĐ (n=6) Stt Độ màu sắc Độ truyền qua pH Độ thẩm thấu Giới hạn phthalat lư ợ Đ ị nh ng 24 48 Đạt (trong suốt, không màu) Đạt (99,3 %) Đạt (4,87) Đạt (930,5) GlucoseK+ (99,00ĐĐạạtt % ) (98,94ĐĐạạtt % ) Đạt (99,5 %) Đạt (4,87) Đạt (100,0 %) Đạt (4,87) Đạt (99,5 %) Đạt (4,92) Đạt (929,1) Đạt (923,0) Đạt (922,1) Không phát (99,08ĐĐạạtt % ) (98,93ĐĐạạtt % ) Stt Ca2+ Na+ Mg2+ L-Acid aspartic L-Acid glutamic L-Serin L-Histidin L-Threonin L-Arginin L-Alanin L-Tyrosin Glycin L-Valin L-Methionin Taurin L-Tryptophan LPhenylalanin L-Isoleucin 24 48 (103,11 %) (101,46 %) (101,33 %) (102,47 %) Đạt (100,68 %) Đạt (100,92 %) Đạt (99,81 %) Đạt (103,81 %) Đạt (100,76 %) Đạt (99,10 %) Đạt (99,64 %) Đạt (100,81 %) Đạt (98,01 %) Đạt (97,89 %) Đạt (102,84 %) Đạt (103,04 %) Đạt (105,51 %) Đạt (100,83 %) Đạt (107,99 %) Đạt (107,00 %) Đạt (103,04 %) Đạt (99,14 %) Đạt (100,37 %) Đạt (100,41 %) Đạt (99,40 %) Đạt (98,18 %) Đạt (97,53 %) Đạt (104,24 %) Đạt (99,20 %) Đạt (101,59 %) Đạt (101,60 %) Đạt (102,86 %) Đạt (98,22 %) Đạt (102,51 %) Đạt (97,69 %) Đạt (101,35 %) Đạt (103,19 %) Đạt (99,55 %) Đạt (98,24 %) Đạt (98,41 %) Đạt (100,31 %) Đạt (100,40 %) Đạt (99,37 %) Đạt (97,98 %) Đạt (98,08 %) Đạt (103,43 %) Đạt (99,67 %) Đạt (104,23 %) Đạt (101,92 %) Đạt (103,51 %) Đạt (98,26 %) Đạt (102,70 %) Đạt (97,47 %) Đạt (100,94 %) Đạt (102,43 %) Đạt (100,14 %) Đạt (97,90 %) Đạt (99,58 %) Đạt (100,95 %) Đạt (100,22 %) Đạt (99,65 %) Đạt (98,23 %) Đạt (98,53 %) Đạt (103,45 %) Đạt (100,79 %) Đạt (103,22 %) Đạt (101,50 %) Đạt (101,78 %) Đạt (97,90 %) Đạt (103,03 %) Đạt (98,15 %) Đạt (100,03 %) Đạt (102,72 %) Đạt (100,20 %) Đạt (98,61 %) Đạt (100,18 %) L-Leucin L-Lysin L-Prolin Cystein Đạt (103,05 %) Đạt (104,56 %) Đạt (101,80 %) Đạt (104,77 %) Đạt (98,78 %) Đạt (101,27 %) Đạt (101,18 %) Đạt (105,75 %) Đạt (98,67 %) Đạt (101,75 %) Đạt (103,07 %) Đạt (106,05 %) Đạt (99,41 %) Đạt (102,27 %) Đạt (103,05 %) Đạt (105,97 %) Công thức pha chế hỗn hợp PCTTĐ ổn định khơng có tương tác thành phần công thức KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 5.1 KẾT LUẬN Khảo sát nhu cầu sử dụng, thực trạng nguy có PCTTĐ nuôi ăn tĩnh mạch bệnh viện Nhi đồng Nhu cầu Có đến 17/28 (60,7 %) khoa lâm sàng có định PCTTĐ; Xác định 04 nhóm thành phần hỗn hợp PCTTĐ (nhóm carbohydrat, chất điện giải, acid amin, nguyên tố vi lượng); Áp suất thẩm thấu hỗn hợp PCTTĐ 819,2 mOsmol/L (