Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hoá chứa progesteron

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THANH THỦY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA CHỨA PROGESTERON LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI VŨ THỊ THANH THỦY NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ NANO TỰ NHŨ HÓA CHỨA PROGESTERON LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ 8720202 Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng HÀ NỘI 2021 LỜI CẢM ƠN Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng, người thầy nhiệt tình hướng dẫn hết lịng giúp đỡ tơi q trình thực luận văn Tơi xin chân thành cảm ơn PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS Phạm Thị Minh Huệ, PGS.TS.Vũ Thị Thu Giang, GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên gợi ý q báu dành cho tơi q trình nghiên cứu Tơi xin cảm ơn tồn thể thầy cơ, kỹ thuật viên môn Bào Chế - trường Đại học Dược Hà Nội, Viện 69 Bộ Tư Lệnh bảo vệ Lăng giúp đỡ tơi q trình học tập thực đề tài Xin chân thành cảm ơn chương trình Quỹ Phát triển khoa học cơng nghệ Quốc gia (NAFOSTED) đề tài mã số 108.05-2019.300 tài trợ cho nghiên cứu Tôi xin cảm ơn DS Lê Thanh Huệ em sinh viên K71 phối hợp giúp đỡ suốt q trình thực luận văn Tơi xin trân trọng cảm ơn Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học – Trường Đại Học Dược Hà Nội quan tâm tạo điều kiện thn lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu Trường Cuối cùng, xin bày tỏ lịng biết ơn tới tồn thể gia đình, bạn bè ln động viên, giúp đỡ tơi để tơi hồn thành luận văn Hà Nội ngày 01 tháng 04 năm 2021 Học viên Vũ Thị Thanh Thủy MỤC ỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan progesteron 1.1.1 Cơng thức hóa học 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định 1.1.6 Một số nghiên cứu giúp tăng sinh khả dụng cho progesteron 1.2 Tổng quan hệ thống phân loại công thức lipid (Lipid Formulation Clasification System ) 1.3 Tổng quan hệ tự nhũ hóa 1.3.1 Khái niệm hệ tự nhũ hóa 1.3.2 Ưu nhược điểm 1.3.3 Ảnh hưởng thành phần hệ phân phối thuốc tự nhũ hóa 1.3.4 Phương pháp xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tương điểm chuyển 16 1.3.5 Các phương pháp đánh giá giải phóng hệ tự nhũ hóa in-vitro 17 1.3.6 Các nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa thực nước 20 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 22 2.1 Nguyên liệu, thiết bị nghiên cứu 22 2.1.1 Nguyên liệu 22 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 22 2.2 Nội dung nghiên cứu 23 2.3 Phương pháp nghiên cứu 23 2.3.1 Phương pháp bào chế 23 2.3.2 Phương pháp đánh giá 24 2.3.3 Phương pháp xử lý số liệu 27 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28 3.1 Phương pháp định lượng 28 3.1.1 Tính thích hợp hệ thống 28 3.1.2 Tính tuyến tính 29 3.2 Nghiên cứu sàng lọc 30 3.2.1 Độ tan dược chất tá dược 30 3.2.2 Xây dựng giản đồ pha thành phần 31 3.3 Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron 36 3.3.1 Hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron với pha dầu acid oleic 36 3.3.2 So sánh đặc tính hệ tự nhũ hóa thay đổi pha dầu Capryol 90 50 3.4 Xây dựng công thức bào chế đánh giá đặc tính hệ nano tự nhũ hóa bào chế 55 3.4.1 Cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron 55 3.4.2 Đánh giá đặc tính hệ nano tự nhũ hóa bào chế 56 3.4.3 Quan sát cấu trúc hình thái 58 CHƢƠNG BÀN UẬN 59 4.1 Về phương pháp nghiên cứu 60 4.1.1 Phương pháp xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành nano nhũ tương……… 60 4.1.2 Phương pháp thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa cơng thức hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron 61 4.2 Về kết nghiên cứu 62 4.2.1 Độ tan bão hòa progesteron tá dược 62 4.2.2 Ảnh hưởng thành phần công thức tới đặc tính nano nhũ tương tạo thành……… 63 4.2.3 Công thức tối ưu hệ tự nhũ hóa chứa progesteron 64 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT Chữ viết tắt AUC Từ/cụm từ viết tắt Area under the curve (Diện tích đường cong) Cmax Nồng độ tối đa dược chất huyết tương DĐVN HLB HPLC HTNH LFCS 10 11 PDI PGT SEDDS SKD 12 SMEDDS 13 Smix 14 SNEDDS Dược điển Việt Nam Hydrophilic lipophilic balance (Hệ số cân dầu nước) High performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) Hệ tự nhũ hóa Lipid formulation clasification system (hệ thống phân loại cơng thức lipid) Polydispersity index (chỉ số đa phân tán) Progesteron Self-emulsifying drug delivery systems (Hệ tự nhũ hóa) Sinh khả dụng Self-microemulsifying drug delivery systems (Hệ tự vi nhũ hóa) Hỗn hợp chất diện hoạt đồng dung môi Self-nanoemulsifying drug delivery systems (Hệ nano tự nhũ hóa) 15 TEM 16 TCCS STT Transmission Electron Microscope (Kính hiển vi điện tử truyền qua) Tiêu chuẩn sở DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Các nghiên cứu tăng độ tan cho progesteron Bảng 1.2 Bảng phân loại hệ phân phối thuốc dựa lipid Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm 22 Bảng 3.1 Độ tan bão hòa PGT số tá dược .30 Bảng 3.2 Kết đo kích thước giọt PDI hệ tự nhũ hóa chưa tải dược chất 35 Bảng 3.3 Khả tải dược chất với độ ổn định vật lý hệ tự nhũ hóa .39 Bảng 3.4 Kích thước giọt số đa phân tán hệ tự nhũ hóa 40 Bảng 3.5 Kết thử nghiệm độ ổn định nhiệt động công thức tự nhũ hóa 41 Bảng 3.6 Ảnh hưởng pha loãng pH đến độ ổn định nhũ tương nano 42 Bảng 3.7 Kết khảo sát giải phóng in_vitro 44 Bảng 3.8 Kết giải phóng in-vitro hai hệ tự nhũ hóa 54 Bảng 3.9 Bảng kết đo kích thước PDI nhũ tương tạo thành thời điểm 57 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo progesteron Hình 1.2 Sơ đồ hình thành giọt vi nhũ tương giọt nhũ tương nano từ dầu, nước chất diện hoạt .9 Hình 1.3 Cơ chế vận chuyển thuốc ưa lipid cách liên kết với lipoprotein 11 Hình 1.4 Mơ hình đánh giá ly giải lipid in-vitro 18 Hình 1.5 Kết phân tách pha sau trình ly giải lipid 19 Hình 3.1 Hình ảnh pic sắc ký progesteron nồng độ 30µg/ml 28 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện tích pic sắc ký progesteron phương pháp HPLC 29 Hình 3.3 Đồ thị biễu diễn độ tan bão hòa PGT số tá dược .31 Hình 3.4 Giản đồ pha tỷ lệ Smix với pha dầu acid oleic 32 Hình 3.5 Giản đồ pha tỷ lệ Smix với pha dầu Capryol 90 33 Hình 3.6 Khả tải dược chất hệ tỷ lệ pha dầu khác 37 Hình 3.7 Khả tải dược chất thời điểm ban đầu sau ngày hệ tự nhũ hóa với Smix khác .38 Hình 3.8 Kích thước giọt số đa phân tán hệ tự nhũ hóa 40 Hình 3.9 Sự phân bố PGT pha sau phân giải môi trường giải phóng 46 Hình 3.10 Mơ hình thiết bị đánh giá giải phóng in-vitro 47 Hình 3.11 Kết giải phóng qua màng thẩm tích cơng thức tự nhũ hóa với Smix=1/2 48 Hình 3.12 Kết giải phóng qua màng thẩm tích cơng thức tự nhũ hóa với Smix=1/3 48 Hình 3.13 Kết giải phóng in-vitro thời điểm 120 phút 49 Hình 3.14 Nồng độ dược chất hệ tự nhũ hóa với pha dầu khác 51 Hình 3.15 Cấu trúc hóa học Tween 80 51 Hình 3.16 Kích thước PDI hệ tự nhũ hóa chứa PGT với pha dầu Capryol 90 acid oleic 52 Hình 3.17 Kết thử giải phóng qua màng thẩm tích 120 phút hệ tự nhũ hóa với pha dầu khác .54 Hình 3.18 Kích thước giọt PDI nano nhũ tương 56 Hình 3.19 Kích thước giọt PDI nano nhũ tương 57 Hình 3.20 Ảnh chụp TEM nhũ tương nano chứa PGT .58 động bề mặt bao gói chặt chẽ xung quanh hạt dẫn đến hình thành hạt dày đặc lớn Về ảnh hưởng chất diện hoạt, có nhiều nghiên cứu hệ tự nhũ hóa sử dụng Tween 80 làm chất diện hoạt cho thấy kích thước giọt nhỏ số chất diện hoạt khác Sự khác biệt cấu trúc hình học chất diện hoạt, cấu trúc hình học phân tử mơ tả thơng số bao gói liên quan đến diện tích mặt cắt ngang nhóm thân dầu với diện tích mặt cắt ngang nhóm thân nước Thơng số bao gói cho ảnh hưởng đến việc bao gói phân tử chất diện hoạt giao diện dầu – nước, phản ánh khác biệt đặc tính bề mặt lượng bề mặt ảnh hưởng đến hình thành giọt dầu Tween 80 sở hữu diện tích mặt cắt ngang lớn gồm thân dầu không phân cực chứa 18 nguyên tử Cacbon khơng bão hịa Do đó, có thơng số bao gói cao phân tử diện hoạt khác có xu hướng ảnh hưởng đến hình thành tự phát giọt dầu nhỏ nhũ hóa với nước[39] Trong nghiên cứu chúng tơi, kích thước giọt nhũ tương tăng nồng độ Tween 80 giảm xuống Chất diện hoạt hấp phụ xung quanh bề mặt phân cách dầu nước làm giảm sức căng bề mặt, chống lại kết tụ tập hợp giọt phân tán Nồng độ phù hợp chất diện hoạt dẫn đến hình thành màng bao gói chặt bề mặt phân cách làm ổn định giọt dầu [22] Nếu sử dụng cao nồng độ chất diện hoạt làm tăng kích thước giọt phá vỡ mặt phân cách dầu nước, gia tăng xâm nhập nước Ngoài độ nhớt hệ tăng lên tăng nồng độ chất diện hoạt dẫn đến bề mặt có độ cứng cao cần nhiều lượng để tạo phân tán [31] 4.2.3 Công thức bào chế hệ tự nhũ hóa chứa progesteron Dựa vào khả tải dược chất, kích thước giọt nhũ tương số đa phân tán, lựa chọn cơng thức hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron sau: tỷ lệ dược chất 0,1; acid oleic 0,36; Tween 80 0,135 ethanol 0,405 Tỷ lệ dầu công thức không vượt 40%, tổng tỷ lệ diện hoạt đồng dung môi 50% giúp cơng thức ổn định, hệ có khả tự nhũ hóa tạo nhũ tương có kích cỡ nano 64 Những nghiên cứu hệ tự nhũ hóa chứa progesteron tìm kiếm cho kết hạn chế Năm 1992, Charman WN nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa progesteron với pha dầu ethyl oleat, chất diện hoạt Tween 80 chiếm 25%, ethanol đồng dung môi Hệ tải dược chất 2,5% Cho đến nay, chúng tơi chưa tìm thêm liệu khác Trong nghiên cứu này, so sánh ảnh hưởng loại lipid nên đặc tính hệ tự nhũ hóa Hệ tự nhũ hóa chứa PGT với pha dầu Capryol 90 có kích thước giọt nhũ tương nhỏ hệ tự nhũ hóa với pha dầu acid oleic cho khả tải dược chất cao sau giai đoạn phân giải mơi trường giải phóng, lượng dược chất pha dầu cao hơn, dược chất pha nước thấp Theo lý thuyết, lượng dược chất pha nước đường tiêu hóa hấp thu vào hệ tuần hoàn Trong pha dầu, giọt lipid chứa dược chất dược hòa tan hạt micell muối mật tạo nên, vận chuyển đến diềm bàn chải Tại diềm bàn chải, acid béo khuếch tán qua lớp lipid kép màng tế bào để vào tế bào biểu mô Trong mạng nội bào tương, acid béo tái kết hợp tạo thành triglycerid Các triglycerid tạo thành, cholesterol tái este hóa phospholipid kết tụ thành hạt cầu lipid Cuối phân tử apolipoprotein gắn bề mặt hạt cầu tạo thành hạt lipoprotein có đường kính 100-500nm gọi chylomicron Chylomicron gói vào túi tiết đẩy khỏi tế bào qua màng đáy- bên chế xuất bào Từ khoảng kẽ tế bào, chylomicron vào ống bạch huyết trung tâm theo hệ bạch mạch qua ống ngực đổ vào tĩnh mạch đòn Các acid béo chuỗi dài (>14C) hấp thu theo chu trình trên, acid béo mạch ngắn trung bình (từ 6-12 C) khơng tham gia vào trình tái tạo triglycerid mạng nội bào tương, hấp thu trực tiếp hệ mạch cửa [32] Như vậy, theo lý thuyết dược chất hệ tự nhũ hóa với pha dầu Capryol 90 chủ yếu hấp thu vào máu ngun nhân: (1) có lượng dược chất hịa tan nước cao  hấp thu trực tiếp vào máu, (2) lượng dược chất pha dầu vào tế bào ruột không kết hợp vào chylomicron để vận chuyển vào hệ 65 bạch huyết mà hấp thu trực tiếp vào hệ mạch cửa Với dược chất bị chuyển hóa bước qua gan cao PGT, việc hấp thu chủ yếu qua mạch máu khiến giảm sinh khả dụng thuốc Hệ tự nhũ hóa với pha dầu acid oleic có triển vọng cao việc giúp tăng sinh khả dụng cho progesteron 66 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau thực đề tài « Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron » kết thu đạt mục tiêu đề : Đã xây dựng công thức hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron Cơng thức cho đơn vị dùng hệ tự nhũ hóa sau: Progesteron 100 mg Acid oleic 360 mg Tween 80 135 mg Ethanol 405 mg Đã đánh giá đặc tính hệ : kích thước trung bình giọt nano nhũ tương đạt 159,8±13,35 nm, số đa phân tán (PDI) đạt 0,050±0,005, thời gian tự nhũ hóa phút, tự nhũ hóa ổn định vật lý, có khả tải thuốc 10% Kiến nghị Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa PGT 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Nguyễn Thạch Tùng, Trần Cao Sơn, Phạm Đức Tân, Hoàng Thị Trang (2016), Bào chế hệ tự nhũ hóa chứa silymarin , Tạp chí Nghi n cứu ược Thông tin thuốc, 6, pp 1-7 Bộ y tế (2014), Hóa dược, Nhà xuất y học, pp 37 Bộ y tế (2006), ược lý học, pp 316 Nguyễn Thị Ngọc Thơ (2018), ''Tiếp tục nghiên cứu đánh giá hydrogel chứa eutecti progesteron'', Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Trường đại học Dược Hà Nội Vũ Thị Thu Giang, Phạm Thị Loan, Nguyễn Đăng Hòa (2016), Nghiên cứu bào chế hệ tự vi nhũ hóa chứa simvastatin , Tạp chí nghi n cứu dược thông tin thuốc, pp T1-8 Vũ Thị Thu Giang, Trịnh Thị Huế (2017), Nghiên cứu bào chế hệ vi nhũ hóa chứa curcumin , Tạp chí Nghi n cứu ược Thông tin thuốc, số 3, pp 8-14 Tài liệu tiếng Anh Ahn H Park, J H (2016), "Liposomal delivery systems for intestinal lymphatic drug transport", Biomater Res, 20, pp 36 Cometti B (2015), "Pharmaceutical and clinical development of a novel progesterone formulation", Acta Obstet Gynecol Scand, 94 Suppl 161, pp 28-37 El Maghraby G M (2012), "Occlusive and non-occlusive application of microemulsion for transdermal delivery of progesterone: mechanistic studies", Sci Pharm, 80(3), pp 765-78 10 Elnaggar Y S., El-Massik M A., et al (2009), "Self-nanoemulsifying drug delivery systems of tamoxifen citrate: design and optimization", Int J Pharm, 380(1-2), pp 133-41 11 Fritz MA Speroff L (2012), " Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility", pp 44 12 Gadalla Hytham H., Mohammed Fergany A., et al (2020), "Colon-targeting of progesterone using hybrid polymeric microspheres improves its bioavailability and in vivo biological efficacy", International journal of pharmaceutics, 577, pp 119070 13 Gupta S Kesarla, R Omri, A (2013), "Formulation strategies to improve the bioavailability of poorly absorbed drugs with special emphasis on selfemulsifying systems", ISRN Pharm, 2013, pp 848043 14 Hashem F M Al-Sawahli, M M Nasr, M Ahmed, O A (2015), "Custom fractional factorial designs to develop atorvastatin self-nanoemulsifying and nanosuspension delivery systems enhancement of oral bioavailability", Drug Des Devel Ther, 9, pp 3141-52 15 Jannin V Musakhanian, J Marchaud, D (2008), "Approaches for the development of solid and semi-solid lipid-based formulations", Adv Drug Deliv Rev, 60(6), pp 734-46 16 Kalepu Sandeep Manthina, Mohanvarma Padavala, Veerabhadhraswamy (2013), "Oral lipid-based drug delivery systems – an overview", Acta Pharmaceutica Sinica B, 3(6), pp 361-372 17 Kang B K Lee, J S Chon, S K Jeong, S Y Yuk, S H Khang, G Lee, H B Cho, S H (2004), "Development of self-microemulsifying drug delivery systems (SMEDDS) for oral bioavailability enhancement of simvastatin in beagle dogs", Int J Pharm, 274(1-2), pp 65-73 18 Karasulu H Y Gundogdu, E Turk, U O Turgay, T Apaydin, S Simsir, I Y Yilmaz, C Karasulu, E (2018), "Enhancing Solubility and Bioavailability of Rosuvastatin into Self Nanoemulsifying Drug Delivery System", Curr Drug Deliv, 15(7), pp 1072-1082 19 Ke Z Hou, X Jia, X B (2016), "Design and optimization of selfnanoemulsifying drug delivery systems for improved bioavailability of cyclovirobuxine D", Drug Des Devel Ther, 10, pp 2049-60 20 Khan A W Kotta, S Ansari, S H Sharma, R K Ali, J (2015), "Selfnanoemulsifying drug delivery system (SNEDDS) of the poorly watersoluble grapefruit flavonoid Naringenin: design, characterization, in vitro and in vivo evaluation", Drug Deliv, 22(4), pp 552-61 21 Kohli K Chopra, S Dhar, D Arora, S Khar, R K (2010), "Selfemulsifying drug delivery systems: an approach to enhance oral bioavailability", Drug Discov Today, 15(21-22), pp 958-65 22 Kommuru T R., Gurley B., et al (2001), "Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) of coenzyme Q10: formulation development and bioavailability assessment", Int J Pharm, 212(2), pp 233-46 23 Lahiani-Skiba Malika Barbot, Cécile Bounoure, Frédéric Joudieh, Samer Skiba, Mohamed (2006), "Solubility and Dissolution Rate of ProgesteroneCyclodextrin-Polymer Systems", Drug Development and Industrial Pharmacy, 32(9), pp 1043-1058 24 Li P., Ghosh A., et al (2005), "Effect of combined use of nonionic surfactant on formation of oil-in-water microemulsions", Int J Pharm, 288(1), pp 2734 25 Mcclements D (2012), "Nanoemulsions versus microemulsions: terminology, differences, and similarities", Soft Matter, 8, pp 1719-1729 26 Nahoul Khalil, Dehennin Louis, et al (1993), "Profiles of plasma estrogens, progesterone and their metabolites after oral or vaginal administration of estradiol or progesterone", Maturitas, 16(3), pp 185-202 27 Nandi I Bateson, M Bari, M Joshi, H N (2003), "Synergistic effect of PEG-400 and cyclodextrin to enhance solubility of progesterone", AAPS PharmSciTech, 4(1), pp E1 28 Neslihan Gursoy R Benita, Simon (2004), "Self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) for improved oral delivery of lipophilic drugs", Biomedicine & Pharmacotherapy, 58(3), pp 173-182 29 Noguchi T Charman, W N A Stella, V J (1985), "The effect of drug lipophilicity and lipid vehicles on the lymphatic absorption of various testosterone esters", International Journal of Pharmaceutics, 24(2), pp 173184 30 Pandita D Kumari, N ather, V (2017), "A Self-nanoemulsifying Drug Delivery System for Poorly Water Soluble Tolbutamide: Development, Optimization and Pharmacodynamic Studies", Pharm Nanotechnol, 5(4), pp 285-300 31 Parmar N., Singla N., et al (2011), "Study of cosurfactant effect on nanoemulsifying area and development of lercanidipine loaded (SNEDDS) self nanoemulsifying drug delivery system", Colloids Surf B Biointerfaces, 86(2), pp 327-38 32 Porter C J Trevaskis, N L Charman, W N (2007), "Lipids and lipid-based formulations: optimizing the oral delivery of lipophilic drugs", Nat Rev Drug Discov, 6(3), pp 231-48 33 Potluri P Betageri, G V (2006), "Mixed-micellar proliposomal systems for enhanced oral delivery of progesterone", Drug Deliv, 13(3), pp 227-32 34 Pouton C W (2006), "Formulation of poorly water-soluble drugs for oral administration: physicochemical and physiological issues and the lipid formulation classification system", Eur J Pharm Sci, 29(3-4), pp 278-87 35 Pouton C W (2000), "Lipid formulations for oral administration of drugs: non-emulsifying, self-emulsifying and 'self-microemulsifying' drug delivery systems", Eur J Pharm Sci, 11 Suppl 2, pp S93-8 36 Pouton C W Porter, C J (2008), "Formulation of lipid-based delivery systems for oral administration: materials, methods and strategies", Adv Drug Deliv Rev, 60(6), pp 625-37 37 Qureshi Mohd Javed Mallikarjun, Chitneni Kian, Wong Gan (2015), "Enhancement of solubility and therapeutic potential of poorly soluble lovastatin by SMEDDS formulation adsorbed on directly compressed spray dried magnesium aluminometasilicate liquid loadable tablets: A study in diet induced hyperlipidemic rabbits", Asian Journal of Pharmaceutical Sciences, 10(1), pp 40-56 38 Rahman M A Hussain, A Hussain, M S Mirza, M A Iqbal, Z (2013), "Role of excipients in successful development of self- emulsifying/microemulsifying drug delivery system (SEDDS/SMEDDS)", Drug Dev Ind Pharm, 39(1), pp 1-19 39 Saberi A H., Fang Y., et al (2013), "Fabrication of vitamin E-enriched nanoemulsions: factors affecting particle size using spontaneous emulsification", J Colloid Interface Sci, 391, pp 95-102 40 Shafiq Sheikh Shakeel, Faiyaz Talegaonkar, Sushma Ahmad, Farhan J Khar, Roop K Ali, Mushir (2007), "Development and bioavailability assessment of ramipril nanoemulsion formulation", European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics : official journal of Arbeitsgemeinschaft fur Pharmazeutische Verfahrenstechnik e.V, 66(2), pp 227-243 41 Singh B Bandopadhyay, S Kapil, R Singh, R Katare, O (2009), "Selfemulsifying drug delivery systems (SEDDS): formulation development, characterization, and applications", Crit Rev Ther Drug Carrier Syst, 26(5), pp 427-521 42 Tung N T Tran, C S Nguyen, H A Nguyen, T D Chi, S C Pham, D V Bui, Q D Ho, X H (2019), "Formulation and biopharmaceutical evaluation of supersaturatable self-nanoemulsifying drug delivery systems containing silymarin", Int J Pharm, 555, pp 63-76 43 Vinarov Zahari Dobreva, Petra Tcholakova, Slavka (2018), "Effect of surfactant molecular structure on Progesterone solubilization", Journal of Drug Delivery Science and Technology, 43, pp 44-49 44 Williams H D., Sassene P., et al (2012), "Toward the establishment of standardized in vitro tests for lipid-based formulations, part 1: method parameterization and comparison of in vitro digestion profiles across a range of representative formulations", J Pharm Sci, 101(9), pp 3360-80 45 Zeng Jia Chen, Jianxing Chen, Liangkang Zheng, Wei Cao, Yunfeng Huang, Ting (2018), "Enhanced Oral Bioavailability of Chlormadinone Acetate through a Self-Microemulsifying Drug Delivery System for a Potential Dose Reduction", AAPS PharmSciTech, 19(8), pp 3850-3858 46 Zupancic O., Partenhauser A., et al (2016), "Development and in vitro characterisation of an oral self-emulsifying delivery system for daptomycin", Eur J Pharm Sci, 81, pp 129-36 DANH MỤC PHỤ LỤC Phụ lục Tỷ lệ thành phần xây dựng giản đồ pha Phụ lục Kết định lượng HPLC mẫu giải phóng in-vitro PHỤ LỤC TỶ LỆ CÁC THÀNH PHẦN XÂY DỰNG GIẢN ĐỒ PHA Bảng Tỷ lệ thành phần xây dựng giản đồ pha acid oleic, Smix, nước Tỷ lệ Smix 3/1 2/1 1/1 1/2 1/3 Tỷ lệ O/Smix 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 9/1 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 9/1 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 9/1 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 9/1 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 % acid oleic 4.6 12.8 25.7 35.3 45.5 56.3 65.6 77.4 87.1 4.0 12.0 24.3 35.3 45.5 56.3 66.7 77.4 87.1 4.3 12.5 22.5 33.3 44.1 54.5 65.6 77.4 87.1 3.7 11.8 22.5 32.4 42.9 52.9 63.6 77.4 87.1 4.5 13.0 22.5 31.6 42.9 52.9 65.6 76.2 % Smix 41.5 51.1 60.0 52.9 45.5 37.5 28.1 19.4 9.7 36.0 48.0 56.8 52.9 45.5 37.5 28.6 19.4 9.7 38.6 50.0 52.5 50.0 44.1 36.4 28.1 19.4 9.7 32.9 47.1 52.5 48.6 42.9 35.3 27.3 19.4 9.7 40.3 52.2 52.5 47.4 42.9 35.3 28.1 19.0 % Nước 53.8 36.2 14.3 11.8 9.1 6.3 6.3 3.2 3.2 60.0 40.0 18.9 11.8 9.1 6.3 4.8 3.2 3.2 57.1 37.5 25.0 16.7 11.8 9.1 6.3 3.2 3.2 63.4 41.2 25.0 18.9 14.3 11.8 9.1 3.2 3.2 55.2 34.8 25.0 21.1 14.3 11.8 6.3 4.8 Bảng Tỷ lệ thành phần xây dựng giản đồ pha Capryol 90, Smix, nước Tỷ lệ Smix 3/1 2/1 1/1 1/2 1/3 Tỷ lệ O/Smix 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 9/1 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 9/1 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 9/1 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 9/1 1/9 2/8 3/7 4/6 5/5 6/4 7/3 8/2 9/1 % Capryol 90 1.3 3.3 12.9 33.3 45.5 52.9 62.7 72.7 84.4 1.3 3.9 12.9 31.6 41.7 52.9 63.6 75.0 85.7 1.3 4.3 13.8 30.8 41.7 52.9 63.6 72.7 84.4 1.3 9.2 18.0 26.7 37.5 48.6 61.8 72.7 84.4 3.3 9.2 17.6 26.1 36.6 48.6 60.0 72.7 84.4 % Smix 11.7 13.3 30.0 50.0 45.5 35.3 26.9 18.2 9.4 11.7 15.5 30.0 47.4 41.7 35.3 27.3 18.8 9.5 11.7 17.1 32.3 46.2 41.7 35.3 27.3 18.2 9.4 11.7 36.9 42.0 40.0 37.5 32.4 26.5 18.2 9.4 30.0 36.9 41.2 39.1 36.6 32.4 25.7 18.2 9.4 % Nước 87.0 83.3 57.1 16.7 9.1 11.8 10.4 9.1 6.3 87.0 80.6 57.1 21.1 16.7 11.8 9.1 6.3 4.8 87.0 78.6 53.8 23.1 16.7 11.8 9.1 9.1 6.3 87.0 53.8 40.0 33.3 25.0 18.9 11.8 9.1 6.3 66.7 53.8 41.2 34.8 26.8 18.9 14.3 9.1 6.3 PHỤ LỤC KẾT QUẢ ĐỊNH LƯỢNG HPLC CÁC MẪU GIẢI PHĨNG IN-VITRO Hình Pic sắc ký nồng độ PGT khuếch tán qua màng thẩm tích sau 10 phút hệ dùng pha dầu acid oleic Hình Pic sắc ký nồng độ PGT khuếch tán qua màng thẩm tích sau 120 phút hệ dùng pha dầu acid oleic Hình Pic sắc ký nồng độ PGT pha nước môi trường giải phóng sau 120 phút hệ dùng pha dầu acid oleic Hình Pic sắc ký nồng độ PGT pha nước mơi trường giải phóng sau 120 phút hệ dùng pha dầu Capryol 90 ... thức bào chế đánh giá đặc tính hệ nano tự nhũ hóa bào chế 55 3.4.1 Cơng thức bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron 55 3.4.2 Đánh giá đặc tính hệ nano tự nhũ hóa bào chế. .. 3.3 Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron 3.3.1 Hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron với pha dầu acid oleic Đã có nhiều nghiên cứu giới sử dụng acid oleic làm pha dầu cho hệ tự nhũ. .. 31 3.3 Nghiên cứu bào chế hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron 36 3.3.1 Hệ nano tự nhũ hóa chứa progesteron với pha dầu acid oleic 36 3.3.2 So sánh đặc tính hệ tự nhũ hóa thay đổi