Nghiên cứu bào chế hệ thuốc đặt tại mắt chứa brinzolamid

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VĂN TÚ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ THUỐC ĐẶT TẠI MẮT CHỨA BRINZOLAMID LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI LÊ VĂN TÚ NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ THUỐC ĐẶT TẠI MẮT CHỨA BRINZOLAMID LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn khoa học: TS Võ Quốc Ánh GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến HÀ NỘI 2021 LỜI CẢM ƠN Lời xin tỏ lòng biết ơn chân thành : TS Võ Quốc Ánh GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến Những người thầy giàu kinh nghiệm đầy nhiệt huyết định hướng, giúp đỡ thực luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô, anh chị kỹ thuật viên thuộc Bộ môn Vật lý- Hóa lý, viện Cơng nghệ Dược phẩm Quốc Gia, Bộ mơn Dược lực, Bộ mơn Hóa phân tích độc chất tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Tôi xin phép cảm ơn Ban giám Hiệu nhà trường, phòng Đào tạo Phòng ban khác, thầy cô cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, tạo điều kiện giúp đỡ tơi hồn thành khóa học trường Cuối cùng, tơi xin cảm ơn chân thành gia đình tơi, bạn bè, đồng nghiệp động viên, giúp đỡ suốt thời gian qua Hà Nội, ngày 19 tháng năm 2021 Lê Văn Tú MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan brinzolamid 1.1.1 Tính chất lý, hóa 1.1.2 Dược động học chuyển hóa 1.1.3 Dược lực học 1.2 Ảnh hưởng sinh lý mắt đến thuốc điều trị mắt 1.2.1 Giải phẫu sinh lý mắt 1.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng thuốc điều trị mắt 1.2.3 Các biện pháp tăng hiệu thuốc điều trị mắt 1.3 Các dạng bào chế phổ biến dùng chỗ điều trị bệnh mắt 1.3.1 Dung dịch 1.3.2 Hỗn dịch 1.3.3 Nhũ tương 1.3.4 Gel 1.5.5 In situ gel 1.3.6 Thuốc mỡ tra mắt 1.3.7 Hệ điều trị đặt mắt 1.3.8 Kính áp tròng 1.3.9 Hệ cấy ghép 10 1.4 Đại cương thuốc đặt nhãn khoa 10 1.4.1 Khái niệm 10 1.4.2 Ưu nhược điểm 10 1.4.3 Phân loại hệ thuốc đặt mắt 11 1.4.4 Một số nghiên cứu thuốc đặt mắt 12 Chương NGUYÊN VẬT LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 17 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 17 2.1.1 Nguyên vật liệu 17 2.1.2 Thiết bị 17 2.1.3 Sản phẩm thương mại 18 2.2 Nội dung nghiên cứu 18 2.3 Phương pháp nghiên cứu 18 2.3.1 Phương pháp bào chế hệ đặt mắt chứa BRZ 18 2.3.2 Phương pháp đánh giá 20 2.3.3 Xử lý trình bày kết 30 Chương KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 31 3.1 Kết xây dựng phương pháp định lượng BRZ hệ đặt mắt 31 3.1.1 Độ đặc hiệu 31 3.1.2 Độ thích hợp hệ thống 31 3.1.3 Độ tuyến tính 32 3.2 Kết nghiên cứu bào chế hệ thuốc đặt mắt chứa BRZ 34 3.2.1 Thiết kế thí nghiệm hệ đặt mắt chứa BRZ 34 3.2.2 Đánh giá đặc tính lý hóa hệ đặt mắt 37 3.2.3 Đánh giá số tiêu hệ đặt mắt 41 3.2.4 Đánh giá khả giải phóng dược chất in vitro 42 3.2.5 Động học giải phóng dược chất 52 3.3 Đánh giá tính kích ứng mắt khả giải phóng thuốc in vivo mắt thỏ 53 3.3.1 Đánh giá tính kích ứng mắt thỏ 53 3.3.2 Thẩm định phương pháp định lượng nồng độ thuốc nước mắt 53 3.3.3 Kết đánh giá khả giải phóng thuốc in vivo mắt thỏ 56 Chương BÀN LUẬN 60 4.1 Về xây dựng công thức bào chế hệ đặt tại mắt chứa BRZ 60 4.1.1 Phương pháp bào chế hệ đặt mắt phương pháp cán nhiệt 60 4.1.2 Thiết kế thí nghiệm hệ đặt mắt chứa BRZ 60 4.1.3 Đánh giá đặc tính lý hóa hệ đặt mắt chứa BRZ 61 4.1.4 Khả giải phóng dược chất in vitro 62 4.2 Về đánh giá tính kích ứng khả giải phóng dược chất in vivo mắt thỏ 63 4.2.1 Đánh giá tính kích ứng mắt 63 4.3.2 Phương pháp định lượng dược chất nước mắt 63 4.3.3 Đánh giá khả giải phóng thuốc in vivo mắt thỏ 64 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT AIC Akaike’s information criterion BRZ Brinzolamid CA Carbonic anhydrase CaCl2.2H2O Calci clorid dihydrat CIP Ciprofloxacin hydroclorid DSC Differential scanning calorimetry EC Ethylcellulose HEC Hydroxyethyl cellulose HPC Hydroxypropyl cellulose HPLC High Performance Liquid Chromatography HPMC Hydroxypropyl methylcellulose MC Methylcellulose NaCl Natri clorid NaHCO3 Natri bicarbonat IN Indomethacin PEG Polyethylen glycol PEO Poly (ethylen oxyd) PG Propylen glycol PSP Natri prednisolon phosphat PVA Polyvinyl alcol PVP Polyvinylpyrolidon TGA Thermogravimetric analysis XRD X-Ray diffraction Quét nhiệt lượng vi sai Sắc kí lỏng hiệu cao Phân tích nhiệt trọng lượng Phương pháp phân tích nhiễu xạ tia X DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 2.1 Các nguyên liệu hóa chất sử dụng nghiên cứu 17 Bảng 3.1 Kết chạy sắc ký 31 Bảng 3.2 Kết độ tương thích hệ thống 32 Bảng 3.3 Kết khảo sát độ tuyến tính 33 Bảng 3.4 Kết khảo sát khả tạo cốt polyme 34 Bảng 3.5 Kết đánh giá số tính chất hệ cốt polyme 35 Bảng 3.6 Công thức bào chế hệ đặt mắt chứa BRZ 36 Bảng 3.7 Các biến độc lập khoảng biến thiên 36 Bảng 3.8 Các công thức thiết kế thí nghiệm 37 Bảng 3.9 Độ đồng khối lượng độ dày hệ đặt mắt (n=3) 42 Bảng 3.10 Kết giá trị thực nghiệm biến đầu 43 Bảng 3.11 Các kết thống kê phần mềm JMP Pro 14 46 Bảng 3.12 Các hệ số phương trình hồi quy tìm 47 Bảng 3.13 Mơ hình động học giải phóng từ liệu giải phóng hệ đặt mắt 53 Bảng 3.14 Kết chạy sắc ký 54 Bảng 3.15 Kết độ tương thích hệ thống 55 Bảng 3.16 Kết định lượng dược chất chiết từ giấy thấm 56 Bảng 3.17 Kết định lượng dược chất giải phóng khỏi hệ đặt mắt (n=3) Bảng 3.18 Kết định lượng nồng độ BRZ nước mắt hệ đặt mắt (n=3) 56 58 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Tên hình Trang Hình 1.1 Cơng thức hóa học BRZ Hình 1.2 Mặt cắt ngang mắt Hình 2.1 Sơ đồ phận thiết bị đồng hóa chất dẻo 19 Hình 3.1 Phổ sắc ký dung dịch chuẩn, dung dịch thửHình 3.1 Phổ sắc ký dung dịch chuẩn (a), dung dịch thử (b) Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện tích pic BRZ Hình 3.3 Phổ phân tích trọng lượng nhiệt mẫu nguyên liệu, hỗn hợp vật lý cơng thức đại diện N5 Hình 3.4 Phổ quét nhiệt vi sai mẫu nguyên liệu, hỗn hợp vật lý cơng thức đại diện N5 Hình 3.5 Hình ảnh phổ nhiễu xạ tia X mẫu nguyên liệu, hỗn hợp vật lý công thức đại diện N5 Hình 3.6 Đồ thị giải phóng dược chất công thức N5, N9, N10, N11, CTTT (cơng thức tâm) Hình 3.7 Đồ thị giải phóng dược chất công thức N2, N4, N12, N14, CTTT (cơng thức tâm) Hình 3.8 Đồ thị giải phóng dược chất cơng thức N1, N3, N13, N15 CTTT (cơng thức tâm) Hình 3.9 Đồ thị phân tích mặt đáp ảnh hưởng biến đầu vào đến khả giải phóng BRZ (Y1) Hình 3.10 Đồ thị phân tích mặt đáp ảnh hưởng biến đầu vào đến khả giải phóng BRZ (Y2) Hình 3.11 Đồ thị phân tích mặt đáp ảnh hưởng biến đầu vào đến khả giải phóng BRZ (Y4) 31 33 38 39 40 44 44 45 48 49 50 Hình 3.12 Đồ thị phân tích mặt đáp ảnh hưởng biến đầu vào đến khả giải phóng BRZ (Y8) Hình 3.13 Phổ sắc ký dung dịch chuẩn (a), dung dịch thử (b) Hình 3.14 Đồ thị giải phóng BRZ hệ đặt mắt theo thời gian (n=3) Hình 3.15 Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc nước mắt theo thời gian (n=3) 51 54 57 58 KIẾN NGHỊ Tiếp tục đánh giá khả giải phóng mắt thỏ với cỡ mẫu lớn Đánh giá sinh khả dụng tác dụng dược lý chế phẩm nghiên cứu Nghiên cứu độ ổn định xây dựng tiêu chuẩn chất lượng cho chế phẩm Nghiên cứu nâng quy mô bào chế hệ đặt mắt chứa BRZ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng Việt Bộ Y Tế (2006), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập Nhà xuất Y học, p 180-203 Tài liệu tiếng Anh Aburahma Mona Hassan and Mahmoud Azza Ahmed (2011), Biodegradable ocular inserts for sustained delivery of brimonidine tartarate: preparation and in vitro/in vivo evaluation Aaps Pharmscitech 12(4), p 1335-1347 Aldrich DS, et al (2013), Ophthalmic preparations US Pharmacopeia 39(5), p 121 Ashour Eman A, et al (2016), Hot melt extrusion as an approach to improve solubility, permeability and oral absorption of a psychoactive natural product, piperine Journal of Pharmacy and Pharmacology 68(8), p 989-998 Attia Mohamed A, Al-Azizi Mohamed, and Hashish Mohamed S (2011), Design and evaluation of ciprofloxacin hydrochloride ocular inserts International Journal of PharmTech Research 3(3), p 1750-1763 Balguri Sai Prachetan, et al (2017), Melt-cast noninvasive ocular inserts for posterior segment drug delivery Journal of pharmaceutical sciences 106(12), p 3515-3523 Bao Quanying, et al (2018), In vitro and ex vivo correlation of drug release from ophthalmic ointments Journal of Controlled Release 276, p 93-101 Bao Quanying, et al (2017), In vitro release testing method development for ophthalmic ointments International journal of pharmaceutics 526(1-2), p 145-156 Baranowski Przemysław, et al (2014), Ophthalmic drug dosage forms: characterisation and research methods The Scientific World Journal 2014 10 Costa Paulo and Lobo Jose Manuel Sousa (2001), Modeling and comparison of dissolution profiles European journal of pharmaceutical sciences 13(2), p 123-133 11 Cvetkovic Risto S and Perry Caroline M (2003), Brinzolamide Drugs & aging 20(12), p 919-947 12 Dawaba Hamdy M and Dawaba Aya M (2019), Development and evaluation of extended release ciprofloxacin HCl ocular inserts employing natural and synthetic film forming agents Journal of Pharmaceutical Investigation 49(2), p 245-257 13 De Souza Júlio Fernandes, et al (2016), Ocular inserts based on chitosan and brimonidine tartrate: development, characterization and biocompatibility Journal of Drug Delivery Science and Technology 32, p 21-30 14 DeSantis Louis (2000), Preclinical overview of brinzolamide Survey of ophthalmology 44, p S119-S129 15 Ferreira SL Costa, et al (2007), Box-Behnken design: an alternative for the optimization of analytical methods Analytica chimica acta 597(2), p 179-186 16 Hall Rex, et al (1999), Brinzolamide Journal 26(Issue), p 47-96 17 Iester Michele (2008), Brinzolamide Expert Opinion on Pharmacotherapy 9(4), p 653-662 18 Kadam Rajendra S, et al (2011), Ocular pharmacokinetics of dorzolamide and brinzolamide after single and multiple topical dosing: implications for effects on ocular blood flow Drug metabolism and disposition 39(9), p 1529-1537 19 Kendre Prakash N, et al (2020), Design, fabrication, and characterization of graft co-polymer assisted ocular insert: a state of art in reducing post-operative pain Drug Development and Industrial Pharmacy 46(12), p 1988-1999 20 Khatun Rahima and Islam SM Ashraful (2014), Development and validation of analytical method for simultaneous estimation of brinzolamide and timolol by HPLC from ophthalmic preparation International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research 5(3), p 1001 21 Kumar B Pragati, Harish G, and Bhowmik Debjit (2013), Ocular inserts: A novel controlled drug delivery system The Pharma Innovation 1(12) 22 Kumari Anita, et al (2010), Ocular inserts—Advancement in therapy of eye diseases Journal of advanced pharmaceutical technology & research 1(3), p 291 23 Liu Xu, et al (2012), Improving the chemical stability of amorphous solid dispersion with cocrystal technique by hot melt extrusion Pharmaceutical research 29(3), p 806-817 24 Madhuri Bade, Gawali Vikas B, and Mahesh Bhalsing (2012), Ocular inserts: A rate controlled drug delivery system–a review Int J Pharmaceut 2(1), p 49-63 25 Manish Kumar and Kulkarni GT (2012), Recent advances in ophthalmic drug delivery system Int J Pharm Pharm Sci 4, p 387 26 Manjunatha KM, Kulkarni GT, and Ismail Md (2012), Design and optimization of controlled release ocular inserts of Dorzolamide Hydrochloride and Timolol Maleate for treatment of Glaucoma International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research 3(10), p 3915 27 Marques Margareth RC, Loebenberg Raimar, and Almukainzi May (2011), Simulated biological fluids with possible application in dissolution testing Dissolution Technol 18(3), p 15-28 28 Mealy JE, Fedorchak MV, and Little SR (2014), In vitro characterization of a controlled-release ocular insert for delivery of brimonidine tartrate Acta biomaterialia 10(1), p 87 29 Mirzaeei Shahla and Alizadeh Moslem (2017), Design and evaluation of soluble ocular insert for controlled release of chloramphenicol J Rep Pharm Sci 6(2), p 123-33 30 Naageshwaran Vatsala, et al (2021), Comprehensive ocular and systemic pharmacokinetics of brinzolamide in rabbits after intracameral, topical, and intravenous administration Journal of Pharmaceutical Sciences 110(1), p 529-535 31 Neha Tyagi (2012), A novel, potent, bio-film former from the seeds of Buchanania lanzan for formulating tobramycin occuserts International Journal of PharmTech Research 4(1), p 422-426 32 Nisha Saini and Deepak Kumar (2012), An insight to ophthalmic drug delivery system International Journal of Pharmaceutical Studies Research 3(2), p 9-13 33 OECD (2012), Test No 405: Acute Eye Irritation/Corrosion OECD Guidelines for the Testing of Chemicals, Section 4, OECD Publishing 34 Patil Hemlata, et al (2015), Continuous production of fenofibrate solid lipid nanoparticles by hot-melt extrusion technology: a systematic study based on a quality by design approach The AAPS journal 17(1), p 194-205 35 Pereira Gabriela G, et al (2020), Polymer selection for hot-melt extrusion coupled to fused deposition modelling in pharmaceutics Pharmaceutics 12(9), p 795 36 Rathod Lalaji V, Kapadia Rakhee, and Sawant Krutika K (2017), A novel nanoparticles impregnated ocular insert for enhanced bioavailability to posterior segment of eye: in vitro, in vivo and stability studies Materials science and engineering: c 71, p 529-540 37 Shadambikar Gauri, et al (2021), Novel Application of Hot Melt Extrusion Technology for Preparation and Evaluation of Valacyclovir Hydrochloride Ocular Inserts AAPS PharmSciTech 22(1), p 1-7 38 Shoji Nobuyuki (2007), Brinzolamide: efficacy, safety and role in the management of glaucoma Expert Review of Ophthalmology 2(5), p 695-704 39 Shukr Marwa (2014), Formulation, in vitro and in vivo evaluation of lidocaine HCl ocular inserts for topical ocular anesthesia Archives of pharmacal research 37(7), p 882-889 40 Somwanshi Sachin B, et al (2016), Pharmaceutically used plasticizers: a review Eur J Biomed Pharm Sci 3, p 277-285 41 Taghe Shiva, et al (2020), Polymeric inserts containing Eudragit® L100 nanoparticle for improved ocular delivery of azithromycin Biomedicines 8(11), p 466 42 Tangri P and Khurana S (2011), Basics of ocular drug delivery systems International Journal of Research in Pharmaceutical and Biomedical Sciences 2(4), p 1541-1552 43 Valarmathi S, et al (2017), In Vivo studies of Ophthalmic Ocular Insert Containing Aciclovir Research Journal of Pharmacy and Technology 10(7), p 2139-2142 44 Yamashita Taro, Ozaki Shunsuke, and Kushida Ikuo (2011), Solvent shift method for anti-precipitant screening of poorly soluble drugs using biorelevant medium and dimethyl sulfoxide International journal of pharmaceutics 419(1-2), p 170-174 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Phổ quét nhiệt vi sai mẫu Phổ quét nhiệt vi sai mẫu BRZ Phổ quét nhiệt vi sai mẫu HPC VH Phổ quét nhiệt vi sai mẫu HPMC K15M Phổ quét nhiệt vi sai mẫu hỗn hợp vật lý Phổ quét nhiệt vi sai mẫu công thức N5 Phụ lục 2: Phổ nhiễu xạ tia X mẫu 18000 16000 Cường độ (cps) 14000 12000 10000 8000 6000 4000 2000 0 10 15 20 25 30 35 40 45 35 40 45 theta Phổ nhiễu xạ tia X mẫu BRZ 900 800 Cường độ (cps) 700 600 500 400 300 200 100 0 10 15 20 25 30 theta Phổ nhiễu xạ tia X mẫu HPC VH 1200 Cường độ (cps) 1000 800 600 400 200 0 10 15 20 25 30 35 40 45 35 40 45 theta Phổ nhiễu xạ tia X mẫu HPMC K15M 1200 Cường độ (cps) 1000 800 600 400 200 0 10 15 20 25 30 theta Phổ nhiễu xạ tia X mẫu hỗn hợp vật lý 1200 Cường độ (cps) 1000 800 600 400 200 0 10 15 20 25 30 theta Phổ nhiễu xạ tia X mẫu công thức N5 35 40 45 Phụ lục 3: Bảng đánh giá phân loại tổn thương mắt cấp tính (OECD 405) Điểm giờ 24 48 72 X X X X X X X X X X Giác mạc Không bị loét mờ X Các khu vực mờ rải rác phân tán (trừ độ mờ nhẹ ánh sáng bình thường); chi tiết mống mắt nhìn thấy rõ ràng Dễ dàng nhận thấy khu vực mờ; chi tiết mống mắt bị che khuất chút Vùng đục giác mạc; khơng nhìn thấy chi tiết mống mắt; nhận biết kích thước đồng tử Giác mạc đục; nhận biết mống mắt qua độ mờ Mống mắt Bình thường Nếp nhăn sâu rõ rệt, sung huyết, sưng tấy, sung huyết vừa quanh giác mạc; tiêm; mống mắt phản ứng với ánh sáng X (phản ứng chậm chạp coi hiệu ứng) Xuất huyết, phá hủy hồn tồn khơng phản ứng với ánh sáng Kết mạc Bình thường Một số mạch máu sung huyết (tiêm) Khuếch tán màu đỏ thẫm; mạch máu riêng lẻ không dễ nhận biết Khuếch tán màu đỏ đậm X X X X X X X X X X X X 0 0 0 Sưng Bình thường Một số sưng tấy mức bình thường Sưng tấy rõ ràng, phần mi mắt bị lộn Sưng tấy, mi mắt đóng khoảng nửa Sưng tấy, mi mắt đóng nửa Tổng Phụ lục 4: Hình ảnh mắt thỏ thời điểm đánh giá kích ứng mắt giờ 12 24 72 ... Kết nghiên cứu bào chế hệ thuốc đặt mắt chứa BRZ 34 3.2.1 Thiết kế thí nghiệm hệ đặt mắt chứa BRZ 34 3.2.2 Đánh giá đặc tính lý hóa hệ đặt mắt 37 3.2.3 Đánh giá số tiêu hệ đặt mắt. .. thức chứa lidocain HCl [39] 13 Năm 2014, Mealy J.E cộng nghiên cứu bào chế đánh giá hệ thuốc đặt mắt chứa dược chất brimonidin tartrat phương pháp bay dung môi Các hệ thuốc đặt mắt bào chế cách... nghiên cứu 2.3.1 Phương pháp bào chế hệ đặt mắt chứa BRZ Quy trình bào chế: Việc bào chế hệ đặt mắt chứa BRZ thực thiết bị đồng hóa chất dẻo Đây thiết bị nhóm nghiên cứu Bộ mơn Vật lý-Hóa lý thiết