Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentannyl

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.2 Các con đường hấp thu dược chất qua da 5 Hình 1.3 Một số phương pháp tăng khả năng thấm qua da 9 Hình 1.5 Mặt cắt ngang của một số dạng TTS: a TTS

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TRẦN THỊ HẢI HẬU

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU QUA

DA CHỨA FENTANYL

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ

MÃ SỐ: 607301

Người hướng dẫn:

HÀ NỘI 2012

LỜI CẢM ƠN

Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn trân trọng nhất tới PGS TS Nguyễn Thanh

Hải, người đã luôn quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, chỉ bảo cũng như giúp

đỡ tôi hoàn thành luận văn này

Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ,

người đã luôn động viên, khuyến khích, cho tôi nhiều lời khuyên bổ ích trong suốt quá trình làm luận văn

Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến toàn thể các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Bào chế - Đại học Dược Hà Nội, lãnh đạo và các đồng nghiệp tại cơ quan

đã luôn tạo điều kiện giúp đỡ tôi trong thời gian học tập cũng như nghiên cứu thực nghiệm

Cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình, bè bạn đã động viên, giúp đỡ tôi hoàn thành

đề tài của mình, xin cảm ơn các em sinh viên K62 cùng làm đề tài ở bộ môn bào chế

đã luôn là chỗ dựa vững chắc, động viên, giúp đỡ tôi trong suốt thời gian vừa qua

Hà Nội, ngày 27 tháng 09 năm 2012

Trần Thị Hải Hậu

MỤC LỤC TÊN CHỈ MỤC Trang

1.1 Đại cương về hệ trị liệu qua da 2

1.1.1 Khái niệm và ưu nhược điểm của hệ trị liệu qua da 2

1.1.2 Đặc điểm hấp thu của da, các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu qua da, đặc điểm của DC thích hợp với dạng thuốc hấp

1.2.2 Một số dạng chế phẩm fentanyl trên thị trường 20

1.2.3 Một số nghiên cứu về bào chế và đánh giá TTS chứa fentanyl

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25

2.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu 25

2.2.1 Phương pháp chế tạo hệ trị liệu qua da chứa fentanyl 26

2.2.2.4 Phương pháp đánh giá khả năng dính của miếng dán 31

2.2.2.5 Phương pháp đánh giá khả năng giải phóng fentanyl ra

TÊN CHỈ MỤC Trang

2.2.2.6 Đánh giá tính thấm in vitro của fentanyl 32

3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng fentanyl 33

3.2 Kết quả xác định độ tan của DC 35

3.3 Kết quả khảo sát ảnh hưởng của một số tá dược đến khả năng

thấm của fentanyl qua da invitro 37

3.4.1 Kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược tới khả năng dính

3.4.2 Kết quả đánh giá ảnh hưởng của tá dược tới khả năng giải

3.4.2.1 Với cốt là PVA 41

3.4.2.2 Với cốt là Eud E100 46

3.4.2.3 Ảnh hưởng của polyme kết hợp 50

3.5 Đánh giá khả năng thấm fentanyl từ miếng dán qua da invitro 53

DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa fentanyl trên thị trường 20,21

Bảng 3.1 Diện tích pic của dãy dung dịch chuẩn fentanyl với detector UV

Bảng 3.2 Nồng độ bão hòa của fentanyl trong một số dung môi 36

Bảng 3.3 Ảnh hưởng của PG đến tính thấm của fentanyl qua da chuột 37 Bảng 3.4 Lượng fentanyl (µg) thấm qua da chuột cạo lông theo thời gian

với chất tăng thấm có nồng độ khác nhau trong PG 38 Bảng 3.5 Đánh giá cảm quan về độ dính của miếng dán chứa fentanyl 40

Bảng 3.6 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của lượng polyme (cốt PVA) 41

Bảng 3.7 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh

Bảng 3.8 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ CHD (cốt PVA) 43

Bảng 3.9 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh

ảnh hưởng tỷ lệ CHD với polyme tạo cốt là PVA 43 Bảng 3.10 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ DC (cốt PVA) 44

Bảng 3.11 Lượng DC (µg) giải của các mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ DC (cốt PVA) 45

Bảng 3.12 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng lượng polyme (cốt Eud E100) 46

Bảng 3.13 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh ảnh hưởng lượng polyme (cốt Eud E100) 46

Bảng 3.14 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ CHD so với polyme (cốt Eud

Bảng 3.15 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ CHD (cốt Eud E100) 48

Bảng 3.16 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng của tỷ lệ DC (cốt Eud E100) 49

Bảng 3.17  Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian của các mẫu so sánh

Bảng 3.19  Lượng DC (µg) giải phóng từ các miếng dán với cốt phối hợp 2

Bảng 3.20  Các mẫu thử khả năng thấm của DC qua da chuột cạo lông 53

Bảng 3.21 Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lông 54

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.2 Các con đường hấp thu dược chất qua da 5

Hình 1.3 Một số phương pháp tăng khả năng thấm qua da 9

Hình 1.5

Mặt cắt ngang của một số dạng TTS: (a) TTS dùng màng kiểm soát GP; (b) TTS dùng cốt polyme kiểm soát GP; (c) TTS dùng cốt polyme dính kiểm soát GP; (d) TTS dùng cốt nhiều lớp kiểm soát GP; (e) TTS dùng các vi nhũ tương và cốt kiểm soát GP

12

Hình 2.1 Miếng dán dùng cốt polyme kiểm soát giải phóng thuốc 26 Hình 2.2 Sơ đồ bào chế miếng dán chứa fentanyl 27

Hình 2.3 Bình khuyếch tán mô phỏng bình Franz 29

Hình 2.4 Hình ảnh thử nghiệm đánh giá tính thấm của fentanyl qua da

Hình 3.1 Sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ (C) của fentanyl

Hình 3.2 Sự phụ thuộc của diện tích pic vào nồng độ (C) của fentanyl ở bước sóng 210nm 35

Hình 3.3 Ảnh hưởng của PG đến tính thấm của fentanyl qua da chuột 37

Hình 3.4 Lượng fentany thấm qua da chuột cạo lông với các chất tăng

Hình 3.5 Ảnh hưởng của lượng polyme tới lượng DC (µg) giải phóng

Hình 3.6 Ảnh hưởng của tỷ lệ CHD tới lượng DC (µg) giải phóng

Hình 3.7 Ảnh hưởng của tỷ lệ DC tới lượng DC (µg) giải phóng theo

Hình 3.8 Ảnh hưởng của lượng polyme tới lượng DC (µg) giải phóng

Hình 3.9 Ảnh hưởng của tỷ lệ CHD tới lượng DC (µg) giải phóng

Hình 3.10 Ảnh hưởng của tỷ lệ DC (cốt Eud E100) tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt Eud E100) 50 Hình 3.11 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian từ các mẫu phối

Hình 3.12 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian từ các mẫu phối hợp PVA và PVP 521 Hình 3.13 Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lông từ các mẫu có

thành phần polyme và chất tăng thấm khác nhau 54

ĐẶT VẤN ĐỀ

Cùng với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, ngày càng có nhiều dạng bào chế mới với các dược chất khác nhau ra đời nhằm đáp ứng nhu cầu ngày càng cao của điều trị Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic System – TTS) là dạng thuốc đang được chú ý nghiên cứu ứng dụng nhiều do có nhiều ưu điểm về điều trị và sử dụng đồng thời hạn chế được nhược điềm của các dạng bào chế khác Bên cạnh các nghiên cứu phát triển công thức bào chế và kỹ thuật sản xuất, còn có các nghiên cứu nhằm kiểm soát tốc độ giải phóng hay tăng tính thấm của dược chất qua da, làm cho phạm vi ứng dụng của dạng thuốc ngày càng được mở rộng

Fentanyl là một thuốc giảm đau mạnh, thuộc nhóm opioid, có tác dụng giảm đau gấp 75 - 100 lần morphin Fentanyl thường được dùng giảm đau sau phẫu thuật, đau do ung thư, do đó cần dùng dài ngày Dạng dùng phổ biến của fentanyl hiện nay là dung dịch tiêm, do thuốc có thời gian bán thải ngắn, khi tiêm tĩnh mạch tác dụng chỉ kéo dài 1 - 2 h, nên phải tiêm nhiều lần, dễ dẫn tới quen thuốc Để thuận lợi hơn trong sử dụng, tránh việc lạm dụng, duy trì nồng độ thuốc ở giới hạn điều trị, hệ trị liệu qua da của fentanyl đã được các hãng dược phẩm lớn trên thế giới nghiên cứu phát triển thành công Hiện tại trong nước chưa có các nghiên cứu tương tự nhằm phát triển dạng thuốc này

Từ các thực tế trên, chúng tôi đặt vấn đề thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế

hệ trị liệu qua da chứa fentanyl”, với các mục tiêu sau:

1 Bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl dạng cốt dính một lớp

2 Đánh giá một số tính chất của hệ trị liệu qua da chứa fentanyl

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương về hệ trị liệu qua da

1.1.1 Khái niệm và ưu nhược điểm của hệ trị liệu qua da

a, Khái niệm về hệ trị liệu qua da

Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic System – TTS) là một dạng thuốc kiểm soát GP DC khi tiếp xúc với da và tạo điều kiện thuận lợi để DC thấm qua các lớp da khác nhau vào tuần hoàn để cho tác dụng toàn thân

Cách sử dụng phổ biến của hệ trị liệu qua da là dán lên bề mặt da, thấm qua da vào vòng tuần hoàn cho tác dụng toàn thân, do đó nó còn được gọi là miếng dán (patch), nhưng khác với các miếng dán thông thường ở chỗ nó cho tác dụng toàn thân thay vì chỉ có tác dụng tại chỗ

Việc vận chuyển thuốc qua da đi vào vòng tuần hoàn chung là một vấn đề phức tạp thu hút nhiều sự quan tâm của các nhà khoa học Việc hiểu được cơ chế vận chuyển thuốc qua da đã dẫn tới sự hình thành và phát triển các loại thuốc qua da, trong đó da đóng vai trò như một kênh vận chuyển các hoạt chất Các dược chất được lựa chọn nghiên cứu phát triển dưới dạng thuốc qua da rất phong phú: kháng histamin (diphenhydramin, chlorpheniramin); giảm đau, chống viêm ( bao gồm cả steroid và non-steroid như hydrocortison, prednisolon, piroxicam); giảm đau gây nghiện (morphin, fentanyl); các kháng sinh như penicillin, cephalosporin (cephalexin), erythromycin, quinolon như norfloxacin, ; kháng nấm như nystatin;

hạ huyết áp (nifedipin); chống co thắt mạch vành (nitroglycerin); các hormone steroid (estradiol, testosteron, progesteron ) [24]

Dưới đây là một số chế phẩm đã được nghiên cứu thành công và đưa vào điều trị [35] :

• TTS chứa trinitroglycerin (Deponit, nitrodisc, Nitro - dur, transderm - nitro ) có tác dụng phòng và điều trị chứng co thắt mạch vành

• TTS chứa isosorbid nitrat (Frandol tape) có tác dụng phòng đau thắt ngực trong 24 giờ

• TTS chứa clonidin (Catapres - TTS) phòng cao huyết áp trong vòng 1 tuần, TTS chứa estradiol (Estraderm) để phòng và điều trị hội chứng tiền mãn kinh trong vòng nửa tuần

• TTS chứa scopolamin (Transderm - Scop) có tác dụng phòng hoặc điều trị say tàu xe trong vòng 72 giờ

• TTS chứa Fentanyl (Duragesic) dùng dán để giảm đau cho bệnh nhân ung thư trong vòng 72 giờ

• TTS chứa buprenorphin ( Bu Trans) giảm đau trong trường hợp cần opioid

• Nhu cầu sử dụng hệ trị liệu qua da ngày càng lớn, gần đây phải kể đến việc đưa vào sử dụng miếng dán tránh thai cho tác dụng trong vòng 7 ngày thậm chí 9 ngày (OrthoEvra® chứa norelgestromin và ethinyl estradiol) đem lại sự tiện lợi cho người sử dụng

• Các hãng dược lớn như Norvatis cũng mới đưa ra miếng dán qua da chứa Rivastigmine (Exelon) chữa các chứng mất trí nhớ như trong bệnh Alzheimer, Parkinson…

b, Ưu nhược điểm của hệ trị liệu qua da

* Ưu điểm

- Tránh được các phiền phức của điều trị tiêm truyền tĩnh mạch [8], [19]

- So với đường uống, dùng TTS tránh được việc biến đổi DC do pH dạ dày, hệ enzym đường tiêu hóa, tương tác với thức ăn và các thành phần khác trong hệ tiêu hóa, chuyển hóa qua gan lần đầu [8], [35]

- Sử dụng thuốc đơn giản, thích hợp với trường hợp không dùng được thuốc cho bệnh nhân theo đường uống Tạo điều kiện cho bệnh nhân tuân thủ liều điều trị [8]

- Cho phép sử dụng thuốc một các liên tục, kéo dài, đặc biệt duy trì nồng độ

DC trong huyết tương một cách ổn định Do vậy làm tăng SKD và hiệu lực điều trị của các DC có thời gian bán thải ngắn; an toàn hơn với các DC có phạm vi điều trị hẹp (nồng độ thuốc duy trì không cao); giảm tác dụng không mong muốn; Giảm

thiểu nguy cơ quá liều, chỉ cần loại bỏ TTS khỏi da nên có thể ngừng sử dụng thuốc nhanh chóng khi cần thiết [39]

* Nhược điểm

- Kỹ thuật sản xuất khó do khả năng dính khác nhau với các loại da khác nhau, trong các môi trường khác nhau, đồng thời dược chất phải giải phóng ra và thấm được qua da

- Yêu cầu DC phải có một số đặc tính sinh học và đặc tính lý hoá nhất định (khối lượng phân tử, đặc tính phân bố, mức liều dùng có hiệu quả, T1/2, ), do đó chỉ có một số DC đáp ứng được các điều kiện tiên quyết này mới có thể sử dụng dưới dạng TTS [8],[9],[10]

- Nghiên cứu đánh giá sự thấm thuốc qua da thường phức tạp, khó khăn do phải có các mẫu da người Để vượt qua khó khăn này, nhiều nhà khoa học đã phát triển các phương pháp toán học cho phép dự đoán sự thấm [26]

1.1.2 Đặc điểm hấp thu của da, các yếu tố ảnh hưởng đến sự hấp thu qua da và

DC thích hợp với dạng thuốc hấp thu qua da

a, Đặc điểm hấp thu của da

Da người là cơ quan có bề mặt tiếp xúc lớn (bình thường có diện tích khoảng 2m2 ) và lưu lượng tuần hoàn khá dồi dào, khoảng 1/3 lượng máu tuần hoàn của cơ thể qua da Xét theo chiều ngang gồm các lớp chính :

Lớp Biểu bì Lớp Trung bì và Hạ bì Lớp mỡ dưới da

Hệ mao mạch tới da

Tuyến mồ hôi

- Lớp “film mỡ” bám trên bề mặt da, ít hay nhiều tùy loại da: có thể tương tác bất lợi hoặc ngăn cản DC đi qua Lớp này nên được rửa sạch trước khi dán TTS

- Lớp vảy sừng gồm các lớp tế bào mỏng dẹt đã “keratin hóa”, đan khít với nhau tạo ra một màng hữu cơ sơ nước Đây là trở ngại hấp thu qua da lớn đối với các DC

- Lớp biểu bì dày khoảng 20 µm là lớp đóng vai trò chủ chốt trong sự hấp thu thuốc

- Lớp trung bì và hạ bì có đặc tính thân nước

- Các tổ chức khác: nang lông, tuyến mồ hôi tạo ra các kênh tự nhiên thông ra

bề mặt da

DC được thấm qua da chủ yếu theo các con đường sau: vòng qua các khe giữa các tế bào của các lớp của da là con đường chủ yếu, qua các tổ chức phụ của da (nang lông, tuyến mồ hôi, tuyến bã nhờn) là đường hấp thu không đáng kể vì diện tích rất nhỏ so với bề mặt da, xuyên trực tiếp qua các tế bào [2], [10], [11]

Hình 1.2: Các con đường hấp thu DC qua da

Cơ chế vận chuyển chủ yếu của các DC qua da là sự khuếch tán thụ động, tuân theo định luật Fick, biểu diễn bởi phương trình:

.

K D C J

x

Δ

= ΔTrong đó:

J: tốc độ thấm của DC trên một đơn vị diện tích, D: hệ số khuếch tán của DC qua màng,

K: hệ số phân bố của DC giữa màng và môi trường khuếch tán,

Xuyên qua các tế

bào

Qua khe giữa các tế bào

Qua tuyến mồ hôi Qua nang

lông

∆C: chênh lệch nồng độ giữa hai bên bề mặt màng,

∆x: chiều dài khuếch tán

Với mỗi DC và loại màng nhất định, D, K, ∆x coi như không đổi Khi nồng độ

DC bên ngoài lớn và không đổi ta có dạng đơn giản của phương trình trên:

¾ Các lớp cấu trúc da: lớp sừng của da cản trở đáng kể quá trình thấm và hấp

thu thuốc Trong khi đó lớp biểu bì và hạ bì chỉ thể hiện khả năng cản trở quá trình thấm của các chất thân dầu Ngược lại, ở những nơi da bị sừng hoá, dày lên, sự hấp thu thuốc giảm rõ rệt

¾ Loại da: Quá trình hấp thu thuốc qua da phụ thuộc vào bản chất của từng

loại da tùy theo loài

¾ Ảnh hưởng của bề dày da: Phương trình biểu diễn định luật Fick cho thấy

tốc độ thấm thuốc qua da tỉ lệ nghịch với bề dày của da và tỉ lệ thuận với diện tích

da được bôi thuốc Do đó, da mỏng dễ hấp thu thuốc hơn da dày

¾ Ảnh hưởng của nhiệt độ da, khả năng giãn mạch và mức độ hydrat hóa lớp

sừng: Khi tăng nhiệt độ da, sự hấp thu thuốc sẽ tăng lên Mức độ hydrat hoá lớp

sừng cũng là một yếu tố quan trọng đối với sự thấm và hấp thu của thuốc Da ẩm làm tăng khả năng hấp thu vì khi da được bão hoà nước, lớp sừng sẽ trương phồng, mềm ra và dễ dàng cho thuốc thấm qua

* Các yếu tố công thức, kĩ thuật:

¾ Ảnh hưởng của dược chất:

• Độ tan: Độ tan của một dược chất quyết định mức độ và tốc độ giải phóng

dược chất ra khỏi tá dược, do vậy có thể quyết định tốc độ và mức độ hấp thu thuốc qua da

• Hệ số khuếch tán, pH và mức độ ion hoá: Cơ chế chính của sự hấp thu

thuốc qua da là sự khuếch tán thụ động Do đó, hệ số khuếch tán ảnh hưởng lớn đến

sự hấp thu thuốc Các dược chất khác nhau có hệ số khuếch tán khác nhau phụ thuộc vào khả năng ion hoá dược chất và pH của hệ Vì vậy, pH và mức độ ion hoá ảnh hưởng lớn đến hấp thu thuốc qua da

• Hệ số phân bố dầu/nước (K): Da được cấu tạo bởi nhiều lớp thân dầu, thân

nước xen kẽ nhau nên nếu dược chất chỉ thân dầu hoặc chỉ thân nước thì sẽ khó thấm Các dược chất có hệ số phân bố dầu nước thích hợp thì có thể thấm qua da tốt hơn

• Ảnh hưởng của nồng độ thuốc: Theo định luật Fick, tốc độ khuếch tán tỉ lệ

thuận với sự chênh lệch nồng độ dược chất khuếch tán trên và dưới màng Do vậy, thường sử dụng nồng độ dược chất khá cao để tạo ra hiệu số chênh lệch nồng độ lớn từ đó tăng tốc độ thấm

¾ Ảnh hưởng của tá dược: Tá dược ảnh hưởng tới quá trình hydrat hoá lớp

sừng, nhiệt độ bề mặt da của thuốc Mặt khác, trong một số trường hợp tá dược có thể tác động làm thay đổi: độ tan, hệ số phân bố, hệ số khuếch tán của dược chất

¾ Ảnh hưởng của các chất làm tăng thấm qua da:

• Yêu cầu đối với chất làm tăng thấm qua da:

- Không độc, không kích ứng da và niêm mạc

- Tương đối trơ về lý, hoá, vi sinh, không có tác dụng dược lý riêng

- Làm tăng hấp thu với nồng độ tương đối thấp

- Không gây ra các tương kị hoặc tương tác với dược chất hoặc các thành phần khác có trong chế phẩm

c, Đặc điểm dược chất thích hợp bào chế dưới dạng thuốc hấp thu qua da

Dạng thuốc TTS đòi hỏi DC phải đáp ứng một số yêu cầu về 2 đặc tính: đặc tính

lý hoá và đặc tính sinh học của DC

* Đặc tính lý hoá:

Từ đặc điểm hấp thu của da cho thấy một chất muốn hấp thu qua da phải trải qua con đường khuếch tán khá dài và phải liên tục thay đổi pha phân bố vào các lớp có

bản chất thân nước, thân dầu khác nhau của biểu bì (cấu trúc màng lipid kép, cấu trúc keo giữa các tế bào) Do đó DC cần có:

- Kích thước phân tử nên nhỏ hơn 1000 Dalton

- DC cần có độ tan thích hợp trong dầu và nước để thuận lợi cho quá trình khuếch tán trong da

- Phân bố: Khả năng phân bố của dược chất được biểu thị bởi log của hệ số phân bố giữa hai dung môi octanol-nước và được ký hiệu là log P Các DC có log P xấp xỉ bằng 0 sẽ phân bố tốt vào lớp sừng và sau đó phân bố tốt vào các tổ chức bên dưới Nếu log P < -2 nghĩa là DC có xu hướng phân bố nhiều hơn ở pha nước, khả năng phân bố vào lớp sừng thấp Nếu log P > 2, DC thường được duy trì dưới dạng hoà tan và dự trữ trong lớp sừng, đóng vai trò như một nguồn dự trữ thuốc [15]

- Điểm chảy: Điểm chảy của dược chất nên nhỏ hơn 2000C, điều này tương quan với độ tan lý tưởng của dược chất

* Đặc tính sinh học:

- Chỉ số điều trị: Mức liều tác dụng càng thấp càng thuận lợi do lượng DC qua được hàng rào da rất hạn chế Tốt nhất là các dược chất có mức liều tác dụng ở cỡ mg/ngày và nồng độ huyết tương cỡ ng/ml

- Chuyển hoá ở da: Da có rất ít enzyme chuyển hoá nhưng vẫn có thể gây ra một số chuyển hoá nào đó DC phải không bị chuyển hoá trong da hoặc phải giữ nguyên tác dụng điều trị sau khi chuyển hoá trong da

- Thời gian bán thải (T1/2): Thời gian bán thải của DC càng dài thì nồng độ trong huyết tương có thể đạt được càng cao và thời gian để đạt nồng độ hằng định của DC trong máu càng dài Thường thì các DC có thời gian bán thải nhỏ hơn 10 giờ, tốt nhất khoảng 3 giờ là thuận lợi để bào chế dưới dạng TTS

1.1.3 Một số biện pháp làm tăng khả năng thấm qua da của dược chất

Có rất nhiều biện pháp áp dụng trên TTS đã và đang được nghiên cứu để tăng tính thấm DC qua da, được chia ra thành 3 nhóm biện pháp chính Các biện pháp này có thể là:

- Tác động vào thành phần trong công thức TTS để cải thiện khả năng thấm của DC qua da

- Dùng các thành phần trong công thức TTS để tác động vào da làm thay đổi đặc tính sinh lý của da, do đó làm tăng độ thấm của DC qua da

- Dùng các biện pháp vật lý tác động vào lớp sừng để tăng khả năng thấm DC qua da

Để đạt được và duy trì nồng độ huyết tương đủ ngưỡng điều trị, mở rộng khả năng áp dụng với nhiều loại dược chất khác nhau, cần vượt qua trở ngại hàng rào ngăn cản của da, tức cần tìm cách tác động tới tính thấm của da Các phương pháp

đã và đang được nghiên cứu cho mục đích này được nêu trong sơ đồ sau [8],[9],[16]:

Hình 1.3: Một số phương pháp tăng khả năng thấm qua da

1.1.4 Một số kỹ thuật sử dụng để bào chế TTS

™ TTS được bào chế dựa trên 2 nguyên lý cơ bản [9], [13]:

- Nguyên lý 1: Kiểm soát lượng dược chất giải phóng từ dạng thuốc vào bề mặt

da bằng cách sử dụng màng kiểm soát Loại này thường dùng cho thuốc có tác

dụng ở liều nhỏ Lượng thuốc giải phóng từ dạng thuốc đến bề mặt da nhỏ hơn khả năng thấm thuốc của da

- Nguyên lý 2: Da đóng vai trò kiểm soát tốc độ hấp thu thuốc, loại này thường

áp dụng cho các thuốc có khoảng nồng độ tác dụng trong huyết tương rộng và không độc

Việc sử dụng loại nguyên lý nào trong bào chế dạng thuốc điều trị qua da cũng phụ thuộc nhiều yếu tố, bao gồm:

- Khả năng hòa tan, độ ổn định của hoạt chất

- Thành phần tá dược sử dụng

- Khả năng giải phóng dược chất từ dạng thuốc

- Khả năng thấm của dược chất qua da

Nếu một dược chất có tốc độ thấm qua da nhanh hơn mong muốn hoặc có tác dụng ở liều nhỏ thì TTS phải có khả năng kiểm soát tốc độ và được thiết kế dựa trên nguyên lý loại 1

Ngược lại, với các dược chất có khả năng thấm qua da ở mức độ giới hạn hoặc

có khoảng nồng độ tác dụng trong huyết tương rộng mà không độc thì có thể sử dụng da như màng kiểm soát tốc độ thấm Trong trường hợp này khả năng giải phóng dược chất từ dạng thuốc ít quan trọng nhưng cần phải duy trì lượng DC giải phóng lớn hơn khả năng thấm của da, TTS được thiết kế dựa trên nguyên lý loại 2 Hiện nay có nhiều loại thuốc khác nhau được thiết kế dựa trên nguyên lý loại 2, DC được phân bố đều trong cốt như Nitro Dur I (nitroglycerin), Vivell ( estradiol) [13],[35]

Hình 1.4: Một số dạng bào chế TTS

™ Thành phần cấu tạo chủ yếu của TTS bao gồm:

- Lớp đế không thấm thuốc: Thường là các Polyeste, phức hợp nnhoom, polyeste nhôm, polyethylen

- Ngăn chứa dược chất: tùy theo từng dạng cốt thuốc mà sử dụng Ethanol, hydroxypropyl cellulose, nước, dầu silicon, Polyisobutylen, Polyacrylat

- Màng kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc ( đối với hệ loại 1)

- Màng dính: giữ hệ thuốc tại chỗ trên da và lớp bảo vệ ngoài được bóc bỏ khi sử dụng Lớp dính có thể thể bám xung quanh rìa của cốt thuốc, hoặc bao phủ toàn

bộ bề mặt giải phóng thuốc, hoặc là một bộ phận cấu thành của cốt thuốc (trường hợp DC được phân tán trong cốt dính)

Màng dính thường sử dụng silicon, polyisobutylen, nhựa acrylic (polyacrylat), polyisobutylen, các copolyme đặc biệt polymethacrylat (Eudragit) Các Eud được

sử dụng tạo loại cốt dính chứa thuốc là Eud E, L, NE30 đã được chứng minh có tác dụng dính tốt không gây kích ứng, không gây hại cho da

- Màng bảo vệ thường sử dụng silicon polyeste, polyeste, silicon polyethylen, fluoro cacbon polyeste, Polybutylen

™ Các kỹ thuật chính được sử dụng để nghiên cứu bào chế TTS:

Hình 1.5: Mặt cắt ngang của một số dạng TTS: (a) TTS dùng màng kiểm soát GP; (b) TTS dùng cốt polyme kiểm soát GP; (c) TTS dùng cốt polyme

dính kiểm soát GP; (d) TTS dùng cốt nhiều lớp kiểm soát GP;

(e) TTS dùng các vi nhũ tương và cốt kiểm soát GP

1.1.4.1 TTS kiểm soát giải phóng dược chất bằng cách dùng màng polyme (dạng bình chứa)

Trong kỹ thuật này, nguồn hoạt chất được kẹp ở giữa hai lớp, một lớp không thấm và lớp màng polyme kiểm soát tốc độ giải phóng Các phân tử dược chất chỉ thấm ra từ lớp màng kiểm soát Trong khoang chứa (drug reservoir), dược chất có thể được phân tán đồng nhất trong mạng lưới polyme rắn (polyisobutylen), trong môi trường dịch keo, nhớt ( dầu silicon), tạo thành hỗn dịch dạng hồ nhão, hoặc hòa tan trong một dung môi có thể được giải phóng để tạo thành dung dịch trong

suốt [35]

Màng giải phóng có thể là màng polyme có các vi mao quản hoặc siêu vi mao quản giống như các màng lọc Millipore (ví dụ như màng CelgardR, CotranTM) Mặt ngoài của màng này phủ một lớp keo dính mỏng giúp miếng dán được giữ trên da

+ Hệ Transderm Scop1 Patch (scopolamin) phòng chống say tàu xe, hệ

Catapres-TTS1 Transdermal (clonidin) điều trị đau thắt ngực, hệ Estraderm1 Transdermal (estradiol) phòng và điều trị hội chứng tiền mãn kinh, hệ Nicoderm1

CQ Patch (nicotin) để cai thuốc lá, và hệ Androderm1Transdermal System

(testosteron) trong điều trị suy giảm sinh lý nam [35]

1.1.4.2 TTS sử dụng cốt polyme kiểm soát giải phóng

Phân tán đồng nhất dược chất dạng rắn trong cốt polyme thân nước hoặc thân dầu, sau đó cốt được đúc thành dạng đĩa có kích thước và độ dày đã định Đĩa polyme chứa hoạt chất này sau đó được dán lên một đế được chế tạo bởi chất dẻo không thấm Thay cho việc phủ lớp keo dính trực tiếp trên bề mặt của lớp polyme chứa dược chất, lớp keo được phủ xung quanh rìa của cốt polyme

Ví dụ: Nitro-DurR (nitroglycerin) của nhà sản xuất Key Pharmaceutical, Inc

Nicotrol (nicotin) do Pfizer sản xuất

1.1.4.3 TTS dùng cốt polyme dính kiểm soát giải phóng DC

Tương tự dạng trên nhưng thuốc được phân tán trực tiếp trong polyme đóng vai trò màng dính, sau đó dải cốt này trên một đế mỏng không thấm thuốc bằng cách sử dụng dung môi pha loãng hoặc đun chảy bởi nhiệt Công nghệ này thu được các tấm dán mỏng hơn

Cốt thường dùng là các polyacrylat, cao su, silicon… Dạng này còn được gọi là dạng cốt PSA Đặc tính bề mặt dính sẽ thay đổi phụ thuộc vào các thành phần trong công thức như chất hoá dẻo, chất làm tăng độ tan…

TTS dạng cốt có nhiều ưu điểm: độ ổn định tương đối cao, cốt dính cho phép miếng dán tiếp xúc chặt chẽ và liên tục với bề mặt da, kiểm soát GP thuốc tương đối đều đặn, phương pháp bào chế đơn giản (thường dùng phương pháp dung môi) Phương pháp dung môi không đòi hỏi thiết bị phức tạp, dễ triển khai trên quy mô công nghiệp bằng cách tráng màng liên tục, phân tán được các thành phần một cách đồng nhất, không dùng nhiệt độ cao như phương pháp đun chảy nên tránh được sự phân hủy DC và không cần dùng vật liệu chịu nhiệt làm đế tráng khuôn Vì vậy nhiều DC đã được nghiên cứu bào chế TTS dưới dạng này

Ví dụ một số TTS áp dụng kỹ thuật này [35]:

+ Hệ Frandol R tape-S (isosorbid dinitrat) của Toaeiyo/Yamanouchi

+ Hệ Nitro Dur I (nitroglycerin) của Key pharma

+ Hệ Vivell (estradiol) của Novartis

1.1.4.4 TTS kiểm soát giải phóng bằng gradient nồng độ của nguồn

TTS dùng kỹ thuật phân tán dược chất trong cốt polyme thường khó đạt được sự giải phóng bậc không, người ta đã cải tiến bằng cách tạo cốt polyme nhiều lớp có nồng độ DC tăng dần trong các lớp

Trong hệ này, khi sử dụng, chiều dài của đường khuyếch tán DC tăng lên theo thời gian Để khắc phục hiện tượng chiều dài lớp khuyếch tán ngày càng tăng làm giảm tốc độ giải phóng, nồng độ DC trong các lớp được tăng dần theo tỷ lệ tương ứng Về lý thuyết có thể làm cho sự giải phóng DC được duy trì ở mức hằng định

Ví dụ: Deponit R (Nitroglycerin) của nhà sản xuất Pharma-Schwarz GmbH là một ví dụ cho dạng cốt nhiều lớp trên

1.1.4.5 TTS kiểm soát độ hòa tan dược chất nhờ các vi nguồn

Để bào chế nguồn, đầu tiên hoạt chất dạng rắn được phân tán trong dung dịch nước của một chất hòa tan hoặc trộn lẫn với nước (PEG), sau đó phân tán đồng nhất hỗn dịch thu được trong một polyme thân dầu bằng một máy khuấy cơ học tốc

độ cao Kết quả thu được hàng nghìn giọt cực nhỏ chứa dược chất (vi nguồn) phân tán đồng nhất trong cốt polyme Hỗn hợp phân tán không bền nhiệt động học này được ổn định ngay bằng cách tạo các liên kết chéo giữa các chuỗi polyme trong hỗn hợp, thu được đĩa polyme chứa dược chất có bề mặt hằng định và độ dầy đã định Đĩa này sau đó được đặt trên một tấm đỡ đã tráng keo dính

Ví dụ: Nitrodisc (Nitroglycerin) của hãng Searle Pharmaceuticals Inc sử dụng

kỹ thuật này

1.1.5 Một vài nghiên cứu về bào chế TTS dạng cốt

Adrian Peter Funke và cộng sự đã nghiên cứu bào chế TTS của Antiestrogen

(AE) - một chất có đặc tính thân dầu cao (log P=5.82) TTS được bào chế dưới dạng cốt dính PSA bằng phương pháp dung môi với chất tăng thấm là PG hoặc acid lauric, polyme tạo cốt là GelvaR – 1 loại polyme acrylat, PIB hoặc silicon Đánh giá

GP DC từ TTS theo Dược điển Mỹ 24 (sử dụng thiết bị cánh khuấy trên đĩa) Đánh giá tính thấm in vitro được tiến hành trên da chuột cạo lông, sử dụng bình khuếch tán Franz Kết quả cho thấy tốc độ GP DC và tốc độ thấm qua da của AE từ các TTS tuân theo phương trình động học Higuchi và tốc độ thấm đạt cao nhất từ TTS GelvaR-PSA (1,1 µg.h-1.cm-2) Để có thể tăng lượng chất tăng thấm PG trong công thức, các tác giả đã thêm tác nhân tạo keo (thickening agent) là hydroxypropyl cellulose (HPC) vào cốt TTS Kết quả là tốc độ thấm của DC đạt cao nhất là 2,6 µg.h-1.cm-2 từ hệ cốt GelvaR/HPC so với các hệ cốt khác là PIB/HPC và silicon/HPC [12]

Trong nghiên cứu khảo sát ảnh hưởng của một số chất mang tới tính thấm

qua da của ketoprofen ở dạng dung dịch, Y.-J Cho, H.-K Choi và cộng sự đã so

sánh với tính thấm của ketoprofen từ các TTS dạng cốt dính PSA Các TTS-PSA được bào chế bằng phương pháp dung môi với polyme tạo cốt là polyme acrylic (cốt acrylic-PSA) và polyisobutylen (cốt PIB-PSA) Tốc độ thấm được đánh giá qua da chuột cạo lông, sử dụng bình khuếch tán Franz Kết quả thu được: trong các dung môi khác nhau và ở nồng độ 5mg/ml, ketoprofen có tốc độ thấm cao nhất khi dùng các dung môi là octanol, ethanol hoặc hỗn hợp PG-oleyl alcol (khoảng 30

µg.h-1.cm-2) Ở dạng TTS acrylic-PSA, acid oleic là chất tăng thấm cho tốc độ thấm cao hơn các chất tăng thấm khác Khi nồng độ ketoprofen trong cốt acrylic-PSA tăng từ 6,3 đến 16,7 %, tốc độ thấm gần như tăng tuyến tính Tốc độ thấm của ketoprofen từ cốt PIB-PSA cao gấp 3 lần so với từ cốt acrylic-PSA và tốc độ thấm tiếp tục tăng gấp 2,5 lần khi thêm chất hoá dẻo (dầu khoáng) vào cốt PIB-PSA (12,5 µg.h-1.cm-2) [44]

Năm 2002, Yon sung nam và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu hệ trị liệu qua

da dạng cốt cho vitamin A Nhóm tác giả sử dụng cốt vinylacetate) Nghiên cứu hấp thu vitamin A từ hệ trị liệu trực tiếp qua da người so sánh với dạng cream Dạng miếng dán qua da cho thấy không gây kích ứng da như dạng cream [46]

Ritu Gupta, Biswajit Mukhejee và cộng sự đã khảo sát tỷ lệ giữa PVP và EC

cho công thức TTS dạng cốt chứa diltiazem hydrochlorid TTS được bào chế bằng phương pháp dung môi với tỷ lệ chất hoá dẻo dibutyl phthalate là 30% w/w và tỷ lệ

DC là 5% w/w so với tổng khối lượng polyme Các tác giả đã tiến hành đánh giá một số đặc tính vật lý của các TTS: độ nhẵn, độ ẩm, độ hút ẩm…Đánh giá GP DC theo Dược điẻn Mỹ Kết quả là các TTS đều có độ nhẵn cao, độ ẩm và độ hút ẩm tăng khi tỷ lệ PVP tăng Đánh giá GP DC cho thấy lượng DC GP từ các TTS đều tỷ

lệ với căn bậc 2 của thời gian theo phương trình động học Higuchi TTS với tỷ lệ PVP và EC là 1:2 có các đặc tính vật lý và kết quả GP DC thích hợp nhất để tiến hành nghiên cứu tiếp theo về TTS của diltiazem hydrochlorid [32]

1.2 Tổng quan về fentanyl

Fentanyl được biết đến là một loại thuốc giảm đau nhóm opioid, tác dụng giảm đau mạnh gấp khoảng 80-100 lần morphin, được sử dụng từ những năm đầu thập niên 70 với tác dụng gây tê Biệt dược đầu tiên chứa fentanyl là Sublimaze được đưa vào sử dụng dưới dạng thuốc tiêm bởi hãng Janssen pharmaceutical của Bỉ Đến giữa những năm 90, hãng này đưa ra biệt dược Duragesic là miếng dán qua da chứa fentanyl (RPs) đầu tiên được áp dụng vào điều trị đau mãn tính và đau trong bệnh ung thư Với phương thức trị liệu qua da, năm 2012 fentanyl là opioid tổng

hợp được sử dụng rộng rãi nhất trong lâm sàng Ngoài ra, hiện nay các nhà khoa học cũng đang nghiên cứu bào chế các dạng thuốc mới chứa fentanyl là dạng xịt dưới lưỡi, hệ trị liệu dính ở khoang miệng giảm đau một cách nhanh chóng cho bệnh nhân ung thư [18],[23],[28]

1.2.1 Đại cương về Fentanyl

- Đặc tính dược lý :

Fentanyl là thuốc giảm đau nhóm opioid, tác động chủ yếu trên thụ thể opioid Tác động điều trị chủ yếu là giảm đau và gây ngủ Nồng độ fentanyl trong huyết thanh cho hiệu quả giảm đau trên bệnh nhân chưa dùng opioid bao giờ từ 0,3-1,5 ng/ml Tác động phụ gia tăng theo tần số ở nồng độ thuốc 72 ng/ml Cả hai nồng độ hiệu quả tối thiểu và nồng độ gây độc tính gia tăng cùng với độ dung nạp thuốc [4]

mc Chỉ định:

Chỉ định chính cho giảm đau trong và sau phẫu thuật, đau mãn tính chỉ đáp ứng thuốc giảm đau opioid [4]

- Chống chỉ định:

Chống chỉ định trong trường hợp ứ đọng đờm - suy hô hấp (nếu không có trang

bị hỗ trợ hô hấp), đau nhẹ (trong trường hợp này, nên dùng các thuốc giảm đau khác như acetaminophen, thuốc giảm đau không steroid), bệnh nhược cơ [4]

- Liều dùng:

Dạng tiêm tĩnh mạch 0.1-0.5mg, sau 2-3 phút đạt tác dụng tối đa, duy trì tác dụng 30-40 phút

Liều lượng dao động tùy theo phẫu thuật và đáp ứng của người bệnh

Dùng cho tiền mê: 50 - 100 µg có thể tiêm bắp 30 - 60 phút trước khi gây mê,

tuy nhiên thường hay tiêm tĩnh mạch chậm ít nhất từ 1 đến 2 phút

Bổ trợ trong gây mê: Liều lượng có thể thay đổi tùy theo tiểu, trung hoặc đại

phẫu thuật và có hỗ trợ hô hấp hay không Với người bệnh tự thở: 50 - 200 µg, sau

đó tùy theo tình hình có thể bổ sung 50 µg, 30 phút sau Với liều trên 200 µg, suy

hô hấp đã có thể xảy ra Với người bệnh được hô hấp hỗ trợ có thể dùng liều khởi đầu từ 300 - 3500 µg (tới 50 µg/kg thể trọng), sau đó từng thời gian bổ sung 100 -

200 µg tùy theo đáp ứng của người bệnh Liều cao thường áp dụng trong mổ tim và các phẫu thuật phức tạp về thần kinh và chỉnh hình có thời gian mổ kéo dài

Giảm đau sau phẫu thuật: 0,7 - 1,4 µg/kg thể trọng, có thể nhắc lại trong 1 - 2

giờ nếu cần

Dùng phối hợp với droperidol để gây trạng thái giảm đau an thần

(neuroleptanalgesia) để có thể thực hiện những thủ thuật chẩn đoán hoặc phẫu

thuật nhỏ như nội soi, nghiên cứu X quang, băng bó vết bỏng, trong đó người bệnh

có thể hợp tác làm theo lệnh thầy thuốc Liều dùng: 1 - 2 ml (tối đa 8 ml) Loại ống tiêm chứa 50 µg fentanyl và 2,5 mg droperidol/ml Tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch

Với người cao tuổi phải giảm liều

Với trẻ em (từ 2 - 12 tuổi): Trường hợp không có hỗ trợ hô hấp, liều khởi đầu từ

3 - 5 µg/kg thể trọng, liều bổ sung 1 µg/kg; trường hợp có hỗ trợ hô hấp, liều khởi đầu có thể tăng lên là 15 µg/kg thể trọng Hoặc có thể dùng liều 2 - 3 µg/kg ở trẻ

em 2 - 12 tuổi

Fentanyl chỉ dùng ở bệnh viện do cán bộ có kinh nghiệm về gây mê bằng đường tĩnh mạch và quen xử trí các tai biến của thuốc giảm đau opioid Cơ sở phải

có sẵn thuốc đối kháng opioid, thuốc hồi sức, phương tiện đặt nội khí quản và oxygen, trong và sau khi dùng fentanyl

- Tác dụng không mong muốn:

Phản ứng phụ trầm trọng nhất, như các thuốc opioid mạnh, là giảm thông khí Các phản ứng phụ khác liên quan đến nhóm thuốc opioid bao gồm: buồn nôn, nôn, táo bón, hạ huyết áp, chậm nhịp tim, buồn ngủ, nhức đầu, nhầm lẫn, ảo giác, sảng khoái, ngứa, đổ mồ hôi và bí tiểu Phản ứng da như: mẩn đỏ, ban đỏ và ngứa thỉnh thoảng được ghi nhận Các triệu chứng rút lui opioid (ví dụ: buồn nôn, nôn, tiêu chảy, lo lắng và cảm giác lạnh) có thể có ở vài bệnh nhân sau khi chuyển đổi từ các thuốc giảm đau opioid trước đó sang fentanyl [4]

- Tương tác thuốc:

Tác dụng giảm đau của fentanyl tăng bởi các tác nhân ức chế thần kinh trung ương như: Rượu, thuốc gây mê, thuốc ngủ, thuốc chống trầm cảm ba vòng, phenothiazin Tác dụng trên đường tiêu hóa của fentanyl làm giảm hấp thu một số thuốc: mexiletin, metoclopramid Huyết áp giảm mạnh thường xảy ra khi phối hợp fentanyl với thuốc chẹn beta - adrenergic và thuốc chẹn kênh calci [4]

- Quá liều [4]:

+ Triệu chứng: Sự biểu hiện quá liều fentanyl thì quá rộng bởi tác động dược

lực học, tác động nghiêm trọng nhất là suy hô hấp

+ Điều trị: Để quản lý suy hô hấp, các biện pháp tức thì bao gồm gỡ bỏ miếng

dán, đánh thức bệnh nhân bằng cách gọi hay lay bệnh nhân Sau đó có thể chỉ định thuốc đối vận opioid đặc hiệu, ví dụ: Naloxon Suy hô hấp sau khi quá liều có thể lâu hơn thời gian tác động của thuốc đối vận Khoảng cách giữa các liều của thuốc đối vận giải độc tiêm tĩnh mạch nên lựa chọn cẩn thận bởi vì sự tái gây ngủ có khả năng xảy ra sau khi đã gỡ bỏ miếng dán Chỉ định lập lại và truyền naloxon liên tục

có thể rất cần thiết Sự hoán đổi tác động gây mê có thể gây khởi phát cơn đau cấp

và phóng thích catecholamine

Nếu tình trạng lâm sàng được chứng thực, nên được thiết lập và duy trì đường thông khí chuyên biệt, có thể bằng đường thông khí họng miệng hoặc ống thông nội khí quản, chỉ định oxy và trợ giúp hoặc kiểm soát hô hấp, khi thích hợp Duy trì nhiệt độ cơ thể và cung cấp dịch đầy đủ

Nếu xảy ra hạ huyết áp trầm trọng hoặc trường diễn, nên xem xét sự giảm dung

lượng máu và tình trạng này nên được quản lý bằng liệu pháp truyền dịch thích hợp

- Bảo quản: Lưu giữ trong bao bì kín ở 15-25oC

1.2.2 Một số dạng chế phẩm fentanyl trên thị trường

Hiện nay fentanyl được bào chế dưới nhiều dạng thuốc khác nhau: dung dịch tiêm truyền, miếng dán qua da, viên ngậm, thuốc xịt mũi, thuốc xịt dưới lưỡi Theo danh mục thuốc đã cấp số đăng ký tính đến 7/2010 và một số trang web của các nhà sản xuất uy tín, có thể liệt kê một số biệt dược của fentanyl như sau [7], [21]:

Bảng 1.1: Một số chế phẩm chứa fentanyl trên thị trường:

T

T Chế phẩm

Dạng bào chế

2 Fenilham® Tiêm 0,05mg/ml Fentanyl

citrate

Hameln Phar GmbH – Đức

3 Sublimaze® Tiêm 78.5mg/ml Fentanyl

citrate

Janssen pharmaceutical – Bỉ

4 Actiq®

Ngậm dưới lưỡi

200µg,400µg, 600µg,800µg, 1200,&1600µg

Fentanyl citrate Cephalon, Inc – Mỹ

Aveva Drug Delivery Systems- Mỹ

µg

7 Instanyl® Xịt

mũi

0.5mg/ml, 1.0mg/ml, 2.0mg/ml

Fentanyl citrate

Nycomed Danmark ApS – Đan Mạch

Fentanyl Nycomed Danmark

ApS - Đan Mạch

4 Mylan®

12µg/h ,25µg/h, 50µg/h, 75µg/h, 100µg/h

Fentanyl Mylan Pharmaceuticals

Inc.-Mỹ

1.2.3 Một số nghiên cứu về bào chế và đánh giá TTS chứa fentanyl trên thế giới:

™ Các nghiên cứu về tính thấm của fentanyl

Năm 2011, P Santos và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu khả năng tăng

thấm của fentanyl từ các dung dịch bão hòa dược chất Dung môi sử dụng là hỗn hợp PG/H2O và PG/Et với tỷ lệ 60:40 (v/v) Dung dịch bão hòa DC được chuẩn bị bằng cách cân chính xác một lượng dư fentanyl cho vào hỗn hợp dung môi đã được chuẩn bị sẵn, khuấy siêu âm trong 24h, sau đó ly tâm với tốc độ 10000 vòng/phút ở

320C trong 5 phút thu được dung dịch bão hòa DC Nghiên cứu tính thấm sử dụng bình khuyếch tán Frank, màng silicon, dung dịch ngăn nhận là hỗn hợp Et/H2O với

tỷ lệ 20:80(v/v) Kết quả chỉ ra khả năng thấm của fentanyl tăng lên khi sử dụng dung môi bay hơi là ethanol.[31]

Để nghiên cứu ảnh hưởng của nhiệt độ và lớp da không nguyên vẹn đến khả

năng thấm của fentanyl qua da, Suneela và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu với hai

chế phẩm trị liệu qua da chứa fentanyl là Duragesic (dạng bình chứa) và Mylan ( dạng cốt) Kết quả cho thấy ở nhiệt độ 400C, tỷ lệ thấm của fentanyl cao gấp 2 lần

ở nhiệt độ 320C sau 24h tiến hành thử tính thấm ở cả hai hệ, tuy nhiên tổng lượng thấm qua da của fentanyl ở hệ bình chứa cao hơn hệ cốt một cách đáng kể [38]

Năm 2006, Amir mehdizadeh và cộng sự đã nghiên cứu ảnh hưởng của các tá

dược tạo cốt dính và các chất tăng thấm khác nhau đến khả năng thấm của fentanyl qua da thỏ Nghiên cứu sử dụng Durotak 2054 và Durotak 2516 làm cốt dính cho tốc độ thấm đạt được cao nhất là 1.95 µgcm-2h-1 và thấp nhất là 1.43 µgcm-2h-1 Các chất tăng thấm sử dụng là PG và PEG400, acid oleic và cetyl alcohol cũng cho thấy khả năng tăng thấm fentanyl qua da thỏ Nghiên cứu cũng cho thấy việc tăng chất tăng thấm cũng làm giảm đáng kể đặc tính dính của hệ cốt [14]

™ Các nghiên cứu về bào chế TTS chứa fentanyl

Năm 2004, Amir Mehdizadeh và cộng sự đã nghiên cứu thiết kế và đánh giá

in vitro các công thức TTS chứa fentanyl Nghiên cứu đánh giá chủ yếu đặc tính giải phóng dược chất và đặc tính dính của chế phẩm Trong nghiên cứu này các tác giả bào chế TTS dưới 3 dạng: dạng bình chứa (RPs), dạng cốt (MPs) và dạng cốt chứa dược chất đóng luôn vai trò chất dính (DIAPs) Dạng cốt sử dụng các nồng độ khác nhau của HPMC (K4M, K15M and K100M), ethyl cellulose, HEC, và Eudragit ® E Dạng bình chứa sử dụng 3 nồng độ khác nhau của HEC để tạo gel (2%, 3%, 4%) EVA được sử dụng làm màng kiểm soát giải phóng dược chất Thử nghiệm đánh giá đặc tính dính của các miếng dán thu được bằng phương pháp lột

vỏ cam Đánh giá đặc tính giải phóng dược chất của các miếng dán cho thấy bào chế TTS dưới dạng cốt và dạng DIAPs là hoàn toàn khả thi Nghiên cứu có ý nghĩa thực tiễn, giúp quá trình sản xuất miếng dán điều trị qua da dưới dạng cốt và dạng DIAPs dễ dàng hơn, nhanh hơn và rẻ hơn [13]

Tiếp đó, năm 2005, nhóm tác giả này cũng đã công bố phương pháp định

lượng đầy đủ fentanyl trong miếng dán qua da Phương pháp định lượng với độ nhạy cao là HPLC được đưa ra cùng với phương pháp chiết fentanyl từ miếng dán Chloroform, methanol và ethanol được sử dụng làm dung môi chiết với phần trăm chiết được lần lượt là 92.1%, 94.3% và 99.4% Với tỷ lệ chiết được cao nhất (99.4%), ethanol được lựa chọn làm dung môi chiết fentanyl từ hệ trị liệu để tiến

hành định lượng bằng phương pháp HPLC sử dụng cột C18, detector ở bước sóng 230nm Đường chuẩn được xác định trong phạm vi nồng độ 0.5-10µg/ml với hệ số tương quan (r2) là 0.9992 Giới hạn phát hiện (DL) và giới hạn định lượng (QL) là 0.15 và 0.5 µg/ml Phương pháp sử dụng hệ pha động gồm 4 thể tích dung dịch ammonium acetate ( 1 trong 100) kết hợp với 6 thể tích hỗn hợp dung môi methanol, acetonitril và acid acetic băng với tỉ lệ 400:200:0.6 được điều chỉnh đến

pH 6.6 ±0.1 bởi acid acetic băng Tốc độ dòng pha động là 1ml/phút cho pic xuất hiện ở phút thứ 6 [15]

Seyed Mojtaba và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của tỷ lệ

silicon so với cốt dính acrylic, PVP và alcol lauryl lên các đặc tính khả năng dính

và khả năng giải phóng DC của miếng dán qua da chứa 4% fentanyl Miếng dán được bào chế như sau: trộn polyme acrylic và PVP, tiếp đó lần lượt thêm silicon, fentanyl và lauryl alcohol vào hỗn hợp trên, trộn đều Hỗn hợp này được đổ lên lớp

đế đến độ dày khoảng 70 µm, để bay hơi ở nhiệt độ 500C trong 45 phút, sau đó phủ lớp bảo vệ Các miếng dán thu được đem tiến hành các nghiên cứu Kết quả cho thấy sự có mặt của silicon kết hợp PVP và alcol lauryl làm tăng khả năng giải phóng DC so với khi chỉ có PVP và alcol lauryl Khả năng dính của miếng dán cũng tăng khi có mặt silicon[36]

Isabel Diaz del Consuelo, Francoise Falson, Richard H.Guy và Yves Jacques

trong đề tài “ Đánh giá màng dính cho hệ trị liệu fentanyl” với mục đích nhằm phát

triển màng dính sinh học của miếng dán chứa fentanyl và đánh giá hiệu quả in vitro bằng cách sử dụng mô hình thực quản lợn Màng được làm từ 2 loại polyvinylpyrrolidone (PVP) có phân tử lượng khác nhau PVP K.30 và PVP K 90

Sự phân tán của fentanyl được xác định qua màng dày và qua biểu mô tách nhiệt ( nơi mà các rào cản thấm đã được xác định vị trí) Tỷ lệ thấm qua màng PVP đạt được cao nhất cho thấy hệ chỉ có diện tích 1-2 cm2 có thể đạt được hiệu quả điều trị [23]

Với mục đích thiết kế miếng dán trị liệu qua da chứa fentanyl dạng cốt dính,

Samir và cộng sự đã tiến hành nghiên cứu với 3 loại polyme là polyisobutylene

(PIB), acrylate, và silicone bằng việc xác định độ tan của DC trong 3 loại polyme này, hằng số khuyếch tán, hằng số thấm của fentanyl Kết quả xác định được độ tan của fentanyl trong các polyme theo thứ tự acrylate > silicones > PIB Hằng số thấm của fentanyl với các loại cốt khác nhau giảm dần theo thứ tự silicone-2920 > silicone-2675 >acrylate > PIB Tỷ lệ giải phóng fentanyl từ cốt acrylat cao hơn đáng kể so với cốt làm từ silicon và PIB Tốc độ thấm qua da của fentanyl từ cốt

dính silicone 2920 và PIB đạt được lần lượt là 6.3 ± 0.7 and 3.1 ± 0.3 µg/cm2/h

Hằng số khuyếch tán của fentanyl trong silicon - 2920 cao nhất trong số 4 polyme Cốt với silicone 2920 và 2% DC cho tốc độ thấm fentanyl qua da cao nhất Nghiên cứu cũng chỉ ra rằng tốc độ thấm qua da của fentanyl trong cốt sử dụng polyme PIB tăng dần khi nồng độ fentanyl tăng dần từ 1 đến 4% và đạt được trạng thái ổn định

ở tỷ lệ 4% [33]

CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Nguyên vật liệu và phương tiện nghiên cứu

2.1.1 Nguyên liệu

Các nguyên vật liệu dùng trong nghiên cứu:

1 Fentanyl ( base) Trung tâm nhiệt đới Việt -

Nga (Bộ quốc phòng) TCCS

8 Polyvinyl acetat

(emulsion)

Mỹ (Sigma-Aldrich) TCCS

2.1.2 Thiết bị nghiên cứu

1 Máy sắc ký lỏng hiệu năng cao Thermo Finigan

2 Máy siêu âm: Ultrasonic LC 60H ( Đức)

3 Máy thử giải phóng qua màng Hanson Research (Mỹ)

4 Máy khuấy từ Ika® RH basic 1

5 Máy lọc nén

6 Cân phân tích, cân kỹ thuật SATORIUS

7 Các dụng cụ thủy tinh, đĩa Petri

8 Tủ sấy, tủ lạnh

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp chế tạo hệ trị liệu qua da chứa fentanyl

Bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl dạng cốt dính bằng phương pháp dung môi

Hình 2.1: Miếng dán dùng cốt polyme kiểm soát giải phóng thuốc

Chuẩn bị dung dịch polyme: ngâm polyme trong dung môi đến trương nở hoàn toàn, khuấy từ 1h cho polyme tan hết, siêu âm 15 phút để đuổi hết bọt khí

Bào chế: Fentanyl được hòa tan trong ethanol, thêm chất hóa dẻo, chất tăng thấm, thêm dần các dung dịch polyme đến đủ tỷ lệ khối lượng cho mỗi công thức, mỗi lần thêm khuấy nhẹ nhàng để thu được hỗn hợp đồng nhất Hỗn hợp thu được đem tráng lên các đĩa petri đã lót lớp đế Để các khuôn này bay hơi hết dung môi ở điều kiện nhiệt độ phòng và có thông gió trong 24h Các miếng dán thu được sau khi bay hơi dung môi được phủ một lớp bảo vệ bằng giấy chống dính, rồi được cắt thành các miếng tròn đường kính 2 cm Công thức được tính toán để sao cho mỗi miếng tròn thu được chứa lượng DC khoảng 2.5mg

Hình 2.2: Sơ đồ bào chế miếng dán chứa fentanyl

2.2.2 Các phương pháp đánh giá

2.2.2.1 Phương pháp định lượng fentanyl

Sử dụng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) để định lượng fentanyl, sử dụng nguyên liệu fentanyl đã được viện kiểm nghiệm kiểm định làm chất chuẩn thứ cấp

™ Điều kiện sắc ký:

Qua tham khảo các tài liệu [15],[42], các điều kiện sắc ký được chọn bao gồm:

- Cột sắc ký : C18, kích thước 250 mm x 4.6 mm, kích thước hạt nhồi 5 µm

- Pha động : 4 thể tích ammonium acetate ( dung dịch 1/100) + 6 thể tích hỗn hợp methanol, acetonitrile, acid acetic băng (400:200:0.6), pH 6.6 ±0.1 điều chỉnh bởi acid acetic băng Pha động được lọc qua màng lọc 0.45µm, siêu âm 15 phút

Mẫu thử

Lấy chính xác 1.00 ml mẫu thử (mẫu thử được lấy từ dung dịch thử giải phóng

DC qua màng cellulose acetat và thử tính thấm DC qua da chuột) đem pha loãng đến nồng độ thích hợp bằng pha động, lọc qua màng lọc 0.45 µm

Nồng độ fentanyl trong mẫu thử được tính theo công thức:

KC S

CT: nồng độ fentanyl trong mẫu thử (µg/ml)

ST, SC: diện tích pic fentanyl trên sắc ký đồ của dung dịch thử và dung dịch chuẩn tương ứng (mAU.s)

CC: nồng độ fentanyl trong mẫu chuẩn (µg/ml)

độ 400 vòng/phút, đem ly tâm tốc độ 10,000 vòng/phút ở 320C trong 5 phút, sau đó đem lọc lấy dung dịch bão hòa

Pha loãng dung dịch bão hòa DC bằng dung dịch môi trường đến nồng độ thích hợp, lấy mẫu tiến hành đo HPLC Từ kết quả đo được tính ra nồng độ bão hòa của

DC trong dung môi đó

2.2.2.3 Phương pháp đánh giá khả năng thấm qua da của fentanyl

Thử nghiệm được tiến hành trên hệ thống đánh giá tính thấm qua màng Hanson Research, sử dụng bình khuếch tán Franz cải tiến như mô tả ở hình 2.2