Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentannyl

  BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẢI HẬU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU QUA DA CHỨA FENTANYL LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC HÀ NỘI 2012 !   BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI TRẦN THỊ HẢI HẬU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TRỊ LIỆU QUA DA CHỨA FENTANYL LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ Mà SỐ: 607301 Người hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN THANH HẢI HÀ NỘI 2012 !   LỜI CẢM ƠN Trước tiên, xin gửi lời cảm ơn trân trọng tới PGS TS Nguyễn Thanh Hải, người quan tâm, động viên, tận tình hướng dẫn, bảo giúp đỡ tơi hồn thành luận văn Xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ, người ln động viên, khuyến khích, cho tơi nhiều lời khun bổ ích suốt q trình làm luận văn Tôi xin gửi lời cảm ơn đến tồn thể thầy cơ, anh chị kỹ thuật viên môn Bào chế - Đại học Dược Hà Nội, lãnh đạo đồng nghiệp quan tạo điều kiện giúp đỡ thời gian học tập nghiên cứu thực nghiệm Cuối cùng, tơi xin cảm ơn gia đình, bè bạn động viên, giúp đỡ tơi hồn thành đề tài mình, xin cảm ơn em sinh viên K62 làm đề tài môn bào chế chỗ dựa vững chắc, động viên, giúp đỡ suốt thời gian vừa qua Hà Nội, ngày 27 tháng 09 năm 2012 Trần Thị Hải Hậu     MỤC LỤC TÊN CHỈ MỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương hệ trị liệu qua da 1.1.1 Khái niệm ưu nhược điểm hệ trị liệu qua da 1.1.2 Đặc điểm hấp thu da, yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu qua da, đặc điểm DC thích hợp với dạng thuốc hấp thu qua da 1.1.3 Một số biện pháp làm tăng khả thấm qua da DC 1.1.4 Một số kỹ thuật sử dụng để bào chế TTS 1.1.5 Một vài nghiên cứu bào chế TTS dạng cốt 15 1.2 Tổng quan fentanyl 17 1.2.1 Đại cương fentanyl 17 1.2.2 Một số dạng chế phẩm fentanyl thị trường 20 1.2.3 Một số nghiên cứu bào chế đánh giá TTS chứa fentanyl giới Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên vật liệu phương tiện nghiên cứu 21 25 25 2.1.1 Nguyên vật liệu 25 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 26 2.2 Phương pháp nghiên cứu 26 2.2.1 Phương pháp chế tạo hệ trị liệu qua da chứa fentanyl 26 2.2.2 Các phương pháp đánh giá 27 2.2.2.1 Phương pháp định lượng fentanyl 28 2.2.2.2 Xác định độ tan DC 29 2.2.2.3 Phương pháp đánh giá khả thấm qua da fentanyl 2.2.2.4 Phương pháp đánh giá khả dính miếng dán 29 2.2.2.5 Phương pháp đánh giá khả giải phóng fentanyl khỏi miếng dán   31 32   TÊN CHỈ MỤC 2.2.2.6 Đánh giá tính thấm in vitro fentanyl Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 32 3.1 Xây dựng đường chuẩn định lượng fentanyl 33 3.2 Kết xác định độ tan DC 35 3.3 Kết khảo sát ảnh hưởng số tá dược đến khả thấm fentanyl qua da invitro 3.3.1 Ảnh hưởng PG 37 3.3.2 Ảnh hưởng oleic acid 3.4 Nghiên cứu bào chế 37 38 39 3.4.1 Kết đánh giá ảnh hưởng tá dược tới khả dính cốt 39 3.4.2 Kết đánh giá ảnh hưởng tá dược tới khả giải phóng DC từ miếng dán 3.4.2.1 Với cốt PVA 41 41 3.4.2.2 Với cốt Eud E100 46 3.4.2.3 Ảnh hưởng polyme kết hợp 50 3.5 Đánh giá khả thấm fentanyl từ miếng dán qua da invitro Chương 4: BÀN LUẬN   Trang 53 56 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO 61   DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT Stt Viết tắt CHD CT DC DĐVN Cụm từ đầy đủ Chất hóa dẻo Cơng thức Dược chất Dược điển Việt Nam TTS (Transdermal Therapeutic Hệ trị liệu qua da System) EC Ethyl cellulose Et Ethanol Eud E100 Eudragit E100 GP Giải phóng 10 HEC Hydroxy ethyl cellulose 11 HPMC Hydroxy propyl methylcellulose 12 OA Oleic acid 13 PG Propylen glycol 14 PSA Pressure sensitive adhesive 15 PVA Polyvinyl acetat 16 PVP Polyvinyl pyrolidon 17 TEC Triethyl citrat 18 TKHH Tinh khiết hóa học 19 TCCS Tiêu chuẩn sở     DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU Số hiệu   Tên bảng biểu Trang Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa fentanyl thị trường 20,21 Bảng 3.1 Diện tích pic dãy dung dịch chuẩn fentanyl với detector UV bước sóng 210nm 230nm 34 Bảng 3.2 Nồng độ bão hòa fentanyl số dung môi 36 Bảng 3.3 Ảnh hưởng PG đến tính thấm fentanyl qua da chuột 37 Bảng 3.4 Lượng fentanyl (µg) thấm qua da chuột cạo lơng theo thời gian với chất tăng thấm có nồng độ khác PG 38 Bảng 3.5 Đánh giá cảm quan độ dính miếng dán chứa fentanyl 40 Bảng 3.6 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng lượng polyme (cốt PVA) 41 Bảng 3.7 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ polyme (cốt PVA ) 42 Bảng 3.8 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ CHD (cốt PVA) 43 Bảng 3.9 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ CHD với polyme tạo cốt PVA 43 Bảng 3.10 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ DC (cốt PVA) 44 Lượng DC (µg) giải mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ DC Bảng 3.11 (cốt PVA) 45 Bảng 3.12 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng lượng polyme (cốt Eud E100) 46 Bảng 3.13 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian mẫu so sánh ảnh hưởng lượng polyme (cốt Eud E100) 46 Bảng 3.14 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ CHD so với polyme (cốt Eud E100) 47 Bảng 3.15 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ CHD (cốt Eud E100) 48 Bảng 3.16 Các mẫu đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ DC (cốt Eud E100) 49 Bảng 3.17  Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian mẫu so sánh ảnh hưởng tỷ lệ DC (cốt Eud E100) 49   Bảng 3.18  Các mẫu phối hợp polyme tạo cốt Bảng 3.19  Lượng DC (µg) giải phóng từ miếng dán với cốt phối hợp polyme Bảng 3.20  Các mẫu thử khả thấm DC qua da chuột cạo lông Bảng 3.21   Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lơng 51 51 53 54   DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Số hiệu Tên hình vẽ, đồ thị Hình 1.1 Cấu trúc cắt ngang da Hình 1.2 Các đường hấp thu dược chất qua da Hình 1.3 Một số phương pháp tăng khả thấm qua da Hình 1.4 Một số dạng bào chế TTS 10 Hình 2.1 Mặt cắt ngang số dạng TTS: (a) TTS dùng màng kiểm soát GP; (b) TTS dùng cốt polyme kiểm soát GP; (c) TTS dùng cốt polyme dính kiểm sốt GP; (d) TTS dùng cốt nhiều lớp kiểm soát GP; (e) TTS dùng vi nhũ tương cốt kiểm soát GP Miếng dán dùng cốt polyme kiểm sốt giải phóng thuốc Hình 2.2 Sơ đồ bào chế miếng dán chứa fentanyl 27 Hình 2.3 Bình khuyếch tán mơ bình Franz 29 Hình 2.4 Hình ảnh thử nghiệm đánh giá tính thấm fentanyl qua da invitro 32 Hình 1.5 12 26 Hình 3.2 Sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ (C) fentanyl bước sóng 230nm Sự phụ thuộc diện tích pic vào nồng độ (C) fentanyl bước sóng 210nm Hình 3.3 Ảnh hưởng PG đến tính thấm fentanyl qua da chuột 37 Hình 3.4 Lượng fentany thấm qua da chuột cạo lông với chất tăng thấm có nồng độ khác PG Ảnh hưởng lượng polyme tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt PVA) Ảnh hưởng tỷ lệ CHD tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt PVA) Ảnh hưởng tỷ lệ DC tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt PVA) Ảnh hưởng lượng polyme tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt Eud E100) Ảnh hưởng tỷ lệ CHD tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt Eud E100) 38 Hình 3.1 Hình 3.5 Hình 3.6 Hình 3.7 Hình 3.8 Hình 3.9   Trang 34 35 42 44 45 47 48     Số hiệu Tên hình vẽ, đồ thị Trang Hình 3.10 Ảnh hưởng tỷ lệ DC (cốt Eud E100) tới lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian (cốt Eud E100) 50 Hình 3.11 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian từ mẫu phối hợp Eud E100 với PVP 52 Hình 3.12 Lượng DC (µg) giải phóng theo thời gian từ mẫu phối hợp PVA PVP 521 Hình 3.13 Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lơng từ mẫu có thành phần polyme chất tăng thấm khác 54 ¾ Nhận xét: - Giống cốt với polyme Eud E100, tỷ lệ PVP/PVA 1:1, mức độ GPDC đạt cao Mức độ giảm dần giảm lượng PVP so với PVA Như vậy, PVP K30 làm tăng mức độ giải phóng DC kết hợp với PVA so với dùng đơn độc cốt PVA ™ Tóm lại Các cốt polyme sử dụng thử nghiệm kiểm sốt giải phóng DC đặn Phối hợp Eud E100 PVA với polyme thân nước làm tăng khả giải phóng DC miếng dán Phối hợp PVP K30 thành phần cốt dính cho kết khả quan dễ bào chế Đánh giá khả thấm invitro fentanyl từ miếng dán 3.5 Từ kết thử giải phóng trên, với loại cốt polyme chọn mẫu có khả giải phóng tốt Tiến hành đánh giá khả thấm DC từ mẫu theo phương pháp ghi mục 2.2.2.6, cho kết sau: Bảng 3.20: Các mẫu thử khả thấm DC qua da chuột cạo lông   PVA (mg) Eud E100 (mg) Chất hóa dẻo PG (mg) TEC (mg) Acid oleic (mg) 312,5 62,5 62,5 312,5 312,5 62,5 62,5 312,5 312,5 62,5 62,5 312,5 312,5 62,5 62,5 STT Ký hiệu Fentanyl (mg) CT1 62,5 312,5 CT2 62,5 CT3 62,5 CT4 62,5 54 PVP (mg) Bảng 3.21: Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lơng Thơng số Lượng fentanyl thấm qua da (µg) J (µg.h-1.cm-2) Thời gian (h) 0,5 CT1 CT2 CT3 CT4 20,47 38,52 67,63 98,97 128,05 172,71 206,52 10,9618 20,48 47,47 87,62 135,67 178,58 221,42 271,49 14,41 30,17 52,62 98,77 127,48 168,34 221,47 258,63 13,728 42,51 69,18 112,67 153,06 201,24 254,87 296,06 15,714 Hình 3.13: Lượng DC (µg) thấm qua da chuột cạo lơng từ mẫu có thành phần polyme chất tăng thấm khác ¾ Nhận xét: - Với tỷ lệ CHD, lượng polyme với loại polyme khác nhau, mức độ thấm qua da DC mẫu sử dụng Eud E100 CHD TEC (CT1) thấp nhất, mức độ thấm DC qua da mẫu sử dụng PVA PG (CT4) đạt cao   55 - Với polyme tạo cốt CHD khác (cùng tỷ lệ CHD), mẫu có chứa CHD PG cho mức độ thấm DC qua da cao mẫu có chứa CHD TEC Điều cho thấy khả tăng thấm PG tốt TEC - Đường biểu diễn lượng DC thấm qua da theo thời gian từ miếng dán bào chế thẳng, gần với phương trình động học bậc Điều cho thấy miếng dán có tốc độ giải phóng DC đặn tốc độ thấm DC đặn, phù hợp với yêu cầu hệ trị liệu qua da - Tốc độ thấm mức độ thấm qua da DC từ miếng dán bào chế thấp nhiều so với tốc độ mức độ giải phóng DC từ miếng dán Điều cho thấy: Tốc độ thấm thấp so với tốc độ GP chứng tỏ da hàng rào cản trở lớn thấm qua da fentanyl Từ kết khảo sát ảnh hưởng chất tăng thấm, tỷ lệ polyme, chất hóa dẻo đến tính dính, khả giải phóng DC khả thấm DC qua da invitro, lựa chọn công thức cho miếng dán chứa fentanyl đường kính 2cm sau: STT Thành phần Hàm lượng Vai trò Fentanyl 2,5 mg Dược chất Polyvinyl acetate 12,5 mg Polyme tạo cốt PVP 12,5 mg Polyme tạo cốt Propylen glycol 2,5 mg Chất hóa dẻo Acid oleic 25 mg Chất tăng thấm Ethanol 960 2,0 ml Dung môi Trong điều kiện có hạn đề tài, cơng thức đánh giá tốt khả dính, khả giải phóng DC khả thấm DC qua da invitro Tuy nhiên nghiên cứu khởi đầu, cần có thêm nhiều nghiên cứu khác nhằm chọn công thức tạo cốt phù hợp cho hệ trị liệu qua da chứa fentanyl   56 CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl 4.1.1 Về phương pháp bào chế Hệ trị liệu qua da bào chế dạng bản: dạng bình chứa (RPs), dạng cốt (MPs) hay dạng cốt dính (DIAPs) Tùy theo đặc tính dược chất mà lựa chọn dạng bào chế thích hợp Đã có nhiều nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl dạng Trên thực tế có lưu hành chế phẩm trị liệu qua da chứa fentanyl dạng bình chứa (RPs) với tên thương mại Durogesic, dạng cốt (MPs) với tên thương mại Mylan, Matrifen Trong nghiên cứu Hans G Kress cộng chế phẩm Durogesic Matrifen xác định tương đương sinh học [21] Tuy nhiên, dạng bình chứa (RPs) cho thấy có nhiều bất lợi liên quan đến tác dụng phụ lớn nguy hiểm liều gây suy hơ hấp dẫn đến tử vong trường hợp DC bị rò rỉ ( máy móc, vết cắt rách, tách mối hàn) dẫn đến lượng lớn DC tiếp xúc với da vùng rộng Hệ việc DC bị hấp thu với liều lượng lớn [39] Về mặt bào chế, hệ bình chứa bào chế phức tạp tốn nhiều chi phí, màng kiểm sốt bị rách mỏng manh [27] .Do hệ trị liệu qua da dạng cốt MPs dạng cốt dính DIAPs nghiên cứu nhiều cho thấy ưu điểm so với dạng bình chứa mặt an toàn mặt bào chế Tuy nhiên việc lựa chọn tá dược làm cốt dính khơng phải đơn giản vừa phải đáp ứng đặc tính dính với loại da khác nhau, vừa phải khơng gây kích ứng da đảm bảo kiểm soát lượng DC thấm qua da Trên sở tài liệu tham khảo, đề tài tiến hành bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl dạng cốt dính lớp phương pháp dung môi Thông thường loại dung môi hay sử dụng loại dễ bay isopropanol, ethanol, hexane, heptane [29] Tuy nhiên đặc tính fentanyl tan vô hạn ethanol, đồng thời ethanol dung mơi độc hại, giá thành rẻ chứng minh làm tăng khả thấm fentanyl qua da nên đề tài sử dụng ethanol làm dung mơi hòa tan fentanyl tất cơng thức nghiên cứu [31]   57 Phương pháp dung môi đơn giản q trình hòa tan, đảm bảo DC phân bố cốt dính, để đảm bảo đồng độ dày miếng dán từ đảm bảo đồng hàm lượng DC điều dễ dàng 4.1.2 Nghiên cứu ảnh hưởng tá dược Qua tham khảo tài liệu, đề tài lựa chọn tá dược tạo cốt Eud E100 (một polyme chứng minh an tồn, khơng gây kích ứng da), PVP sử dụng làm tá dược tạo cốt cho nhiều hệ trị liệu qua da (làm cốt phân tán DC cho 60 loại thuốc khác nhau) [39], nghiên cứu khả dính số polyme khác PVA, HPMC, EC, HEC Tuy nhiên kết nghiên cứu cho thấy khả dính cốt với polyme Eud 100, PVA kết hợp PVP tốt Từ tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng tá dược tới khả giải phóng, khả thấm qua da chuột cạo lơng fentanyl từ miếng dán sử dụng loại polyme làm tá dược tạo cốt - Việc kết hợp polyme Eud E100 PVA với PVP cho thấy tác dụng hiệp đồng tốt lên mức độ giải phóng DC khả thấm DC qua da Tỷ lệ PVP so với Eud E100 PVA tăng, mức độ giải phóng DC tăng theo Mức độ GPDC đạt cao tỷ lệ PVP/PVA PVP/Eud E100 1:1 Các chất hóa dẻo PG TEC chứng minh có tác dụng tăng thấm DC cách đáng kể Khả làm tăng thấm PG cao TEC sử dụng PVA làm polyme tạo cốt PG tác động trực tiếp vào cấu trúc vừa thân dầu, vừa thân nước da, đặc biệt lớp sừng Do làm tăng hệ số phân bố dược chất lớp sừng, tăng khả xuyên thấm qua da, tăng hấp thu Khả cải thiện tính thấm thuốc qua da đạt hiệu cao phối hợp với chất làm tăng tính thấm khác, đặc biệt acid oleic azon [2],[32] Trong nghiên cứu Sales cộng sự, PG sử dụng để làm tăng tính thấm acyclovir từ hệ dung môi hydrogel Carbopol, kết nghiên cứu cho thấy mức độ thấm qua da acyclovir tăng lên dùng tỷ lệ PG đến 70% thành phần [34] Như vậy, PG dung mơi làm tăng thấm tốt, chọn PG để phối hợp thành phần công thức miếng dán chứa fentanyl PG đồng thời dung mơi hồ tan tốt fentanyl chất giữ ẩm   58 công thức TTS, tá dược khơng gây kích ứng da [31] Acid oleic biết đến chất có khả tăng thấm tốt Cơ chế làm tăng khả thấm DC qua da OA nhiều tài liệu đề cập đến OA acid béo khơng no có khả phá vỡ hàng rào bảo vệ lipid lớp sừng; tương tác với protein lớp sừng; làm tăng phân bố DC dung mơi lớp sừng, làm tăng tính thấm DC qua da Trong số nghiên cứu, OA chứng minh có tác dụng tốt việc cải thiện tính thấm qua da cho fentanyl [14] Các nghiên cứu gần thường lựa chọn tá dược tạo cốt polyisobutylen, silicon, acrylate, kết cho thấy tá dược thích hợp cho việc bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl, mức độ GPDC tăng theo thứ tự PIB < acrylat < silicone [32],[36] Tuy nhiên điều kiện có hạn đề tài, chúng tơi thực với nguyên liệu phổ biến, dễ kiếm, an toàn khơng gây kích ứng da Kết nghiên cứu cho thấy tốc độ giải phóng DC hệ cốt điều chế cao nhiều lần so với tốc độ thấm DC qua da chuột cạo lông Tốc độ thấm fentanyl qua da chuột cạo lông hệ cốt bào chế thấp 10.96 µg.h-1.cm-2, cao 18.71 µg.h-1.cm-2, tốc độ giải phóng DC qua màng cellulose acetate thấp 63.79 µg.h-1.cm-2, cao 114 µg.h-1.cm-2 Điều giải thích da hàng rào cản trở lớn DC thấm qua da đặc biệt lớp sừng Kết đề tài thu tốc độ thấm fentanyl qua da chuột cạo lông cao chục lần kết nghiên cứu tốc độ thấm fentanyl qua da thỏ Amir Mehdizadeh cộng Trong nghiên cứu tốc độ thấm fentanyl qua da thỏ đạt cao 1.95 µg.h-1.cm-2 thấp 1.43 µg.h-1.cm-2 [14] Sự chênh lệch lớn giải thích điều kiện tiến hành thí nghiệm khác nhau, hệ cốt khác quan trọng đặc tính da thỏ da chuột không giống 4.2 Phương pháp đánh giá ™ Về đánh giá khả thấm   59 - Việc đánh giá khả thấm hoạt chất qua màng sinh học vấn đề khó kết thường dao động lớn, cần phải tiến hành nhiều thử nghiệm lặp lại, tốn nhiều thời gian công sức Việc xác lập quy trình thử nghiệm đánh giá tính thấm dược chất hệ thống Hanson research qua màng da chuột khó khăn tốn nhiều thời gian, đặc biệt việc kiểm soát đảm bảo khơng có bọt khí ngăn nhận Việc xử lý chọn da chuột cho đồng nhằm đảm bảo hệ thống vận hành ổn định không đơn giản Da chuột phải xử lý cẩn thận, tránh làm rách, tránh làm lớp sừng hàng rào cản trở lớn DC thấm qua da Việc xử lý da ảnh hưởng nhiều đến kết thử tính thấm qua da Khi việc đánh giá tính thấm khơng xác Tốc độ thấm dược chất qua loại da khác quy mô in vitro da thỏ, da chuột, biểu bì da lợn khác Điều cấu tạo loại da có nhiều khác cấu trúc, độ dày mỏng, kích thước lỗ chân lơng Trong thân loại da có khác tốc độ thấm phụ thuộc vào vùng da da lưng hay da bụng Do nghiên cứu tính thấm qua da mang tính chất tương đối Mặc dù chưa có nhiều đóng góp luận văn cố gắng khắc phục khó khăn khả nhiều để thu số kết quả, hoàn thành mục tiêu đề tài   60 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau thời gian tiến hành thực nghiệm, thu số kết sau: ™ Đã đánh giá khả thấm qua da fentanyl - Đã chọn phương pháp đánh giá tính thấm fentanyl Fentanyl đánh giá khả thấm qua da chuột cạo lơng sử dụng bình khuếch tán mơ bình Franz Ngăn cho dung dịch bão hòa DC dung mơi, ngăn nhận dung dịch đệm phosphat pH 7.4 mô môi trường sinh lý - Đã khảo sát ảnh hưởng số chất tăng thấm fentanyl Kết cho thấy acid oleic có khả làm tăng tốc độ thấm fentanyl qua da chuột cạo lông ™ Đã bào chế miếng dán chứa fentanyl dạng cốt dính lớp Polyme sử dụng tạo cốt bao gồm polyvinyl acetat Eudragit E100 kết hợp polyvinyl pyrolidon K30 ™ Đã đánh giá số tính chất miếng dán bào chế bao gồm khả dính, khả giải phóng DC khả thấm qua da DC từ miếng dán bào chế ĐỀ XUẤT Bào chế hệ trị liệu qua da dạng bào chế Việt Nam, đề tài nghiên cứu hệ chưa nhiều, đặc biệt với hoạt chất fentanyl Qua thời gian nghiên cứu với kết thu xin đề xuất: • Tiếp tục nghiên cứu để tìm hệ cốt thích hợp cho hệ trị liệu qua da chứa fentanyl • Tiếp tục nghiên cứu phương pháp bào chế hệ trị liệu qua da dạng cốt dính lớp, lớp nhiều lớp giúp dược chất thấm qua da ổn định gần với động học bậc   61 TÀI LIỆU THAM KHẢO I- Tài liệu Tiếng Việt: Bộ môn Bào chế - Trường Đại học Dược Hà Nội (2005), Một số chuyên đề bào chế đại, Tài liệu đào tạo sau đại học, NXB Y học, tr 07-50 Bộ môn Bào chế Trường Đại học Dược Hà Nội (2004), Sinh dược học bào chế, NXB Y học, tr 136-195 Bộ Y tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, NXB Y học, PL15-PL17 Bộ Y tế (2009), Dược thư quốc gia Việt Nam, NXB Y học, tr 529-530 Bộ Y tế (2004), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc, Tập 2, NXB Y học, Tr 40-101 Bộ Y tế (2002), Hóa Dược, Tập 1, NXB Y học, tr 103-104 Cục quản lý dược, Danh mục thuốc cấp số đăng ký, Tháng 9/2011, Nguyễn Thanh Hải (2010), Dạng thuốc phân phối qua da, Chuyên đề sau đại học, Bài giảng Hệ trị liệu qua da, Trường Đại học Dược Hà Nội Phạm Thị Thùy Loan (2003), Nghiên cứu chế thử hệ điều trị qua da dehydroepiandrosteron (DHEA), Luận văn thạc sỹ dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 01-24 10 Trần Thu Thủy (2009), Nghiên cứu hệ trị liệu qua da chứa nifedipin, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ khóa 2004-2009, Trường Đại học Dược Hà Nội, tr 01-14 II- Tài liệu Tiếng Anh 11 Adam S.Cantor, St.Paul, Terance W Ocheltree, Cynthia A.Robles (2002), “Composition for the transdermal delivery of fentanyl”, United States Patent Application Publication, p.1-16 12 Adrian Peter Funke , Clemens Gunther, et al (2003), “Development of matrix atches for Transdermal Delivery of a highly lipophilic Antiestrogen”, Drug development and industrial pharmacy, Vol.29, No.7,p.785-793   62 13 Amir mehdizadeh, Tayebe Toliate, Mohammmad Reza Rouini, Sharyar abashzadeh, Farid Dorkoosh (2004), “Design and in vitro evaluation of new drug-in-adhesive formulations of fentanyl transdermal patches”, Acta Pharm.54, p.301-317 14 Amir Mehdizadeh et al (2006), “Effects of pressure sensitive adhesvies and chemical permeation enhancers on the permeability of fentanyl through excised rat skin”, Acta Pharm.56, p.219-229 15 Amir mehdizadeh, Tayebe Toliate, Mohammmad Reza Rouini, Farzad Kobarfard (2005), “ Introducing a full validate analytical procedure as an official compendial method for fentanyl transdermal patches”, Daru Volume 13, No.2, p.46-51 16 Brian W Barry (2001), “Is transdermal drug delivery reseach still important today?”, Drug Discovery Today, Vol.6, No.19, p 967-971 17 B.W Barry (2001), “Novel mechanisms and devices to enable successful transdermal drug delivery”, European Journal of Pharmaceutical Sciences 14, p 101-114 18 Derek Moe et al (2011), “Effervescent oral fentanyl dosage form and methods of administering fentanyl”, United States Patent Application Publication, p.1-21 19 D.W Houze, S.M Bonne, D.P.Kanios, J.A Mantelle (2005), “In-vitro Transdermal Permeation Comparison of Sufentanil vs Fentanyl”, Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida 20 Gunter Cordes et al (2006), “Plaster containing fentanyl”, United States Patent Application Publication, p.1-7 21 Hans G Kress, Hildegard Boss, Thomas Delvin, Gezim Lahu, Sren Lophaven, Michael Marx, Sophie Skorjanec, Thomas Wagner (2010), “Transdermal fentanyl matrix patches Matrifen® and Durogesic® Dtrans® are bioequivalent”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, p.1-7   63 22 Heather A.E.Benson, Adam C Watkinson (2012), “Transdermal and Topical Drug Delivery: Principle and Practice”, p.85-108 23 Isabel Diaz del Consuelo, Francoise Falson, Richard H Guy, Yves Jacques (2007), “ Ex vivo evaluation of bioadhesive films for buccal delivery of fentanyl”, Journal of controlled release 122, p.135-140 24 Jame E.Garbe et al (2006), “Matrix for transdermal drug delivery”, United States Patent Application Publication, p.1-22 25 Jesper Grarup, Hanne Wulf Nielsen (2011), “Fentanyl composition for nasal administration”, United States Patent Application Publication, p.1-43 26 Kakuji Tojo (1987), “ Mathematical modeling transdermal drug delivery”, Journal of chemical engineering of Japan, p.300-308 27 Kataline Tisa-Bostedt, Wilfried Fischer, Christian Leichs (2004), “Transdermal system with fentanyl”, United States Patent Application Publication, p.1-6 28 Katsumi Ihara, Mitsuhiro Nagata, Sayoko Inazuki (2010), “Patch containing fentanyl for mucous membrane of oral cavity”, United States Patent Application Publication, p.1-12 29 Kenneth J.Miller, Sharad K.Govil, Kuljit Singh Bhatia (2009), “Fentanyl suspension-based silicon adhesive formulations and device for transdermal delivery of fentanyl”, United States Patent Application Publication, p.1-17 30 Pascal Oury et al (2006), “Sublingual coated tablet of fentanyl”, United States Patent Application Publication, p.1-11 31 P Santos, A.C Watkinsonb, J Hadgrafta, M.E Lanea, (2011), “Enhanced permeation of fentanyl from supersaturated solutions in a model membrane”, International Journal of Pharmaceutics 407, p.72-77 32 Ritu Gupta and Biswajit Mukherjee et al (2003), “Development and in vitro evaluation of diltiazem hydrochloride transdermal patches based on povidone – ethylcellulose matrices”, Drug development and industrial pharmacy, Vol.29, No.1, p.1-7   64 33 Samir D.Roy, Marc Gutierrez, Gordon L.Flynn, and Gary W.Cleary (1996), “Controlled Transdermal Delivery of Fentanyl: Characterizations of Pressure-Sensitive Adhesives for Matrix Patch Design”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol 85, No.5, p.491-495 34 Sales O.D et al (2003), “In vitro percutaneous penetration of acyclovir from solvent systems and Carbopol 971P hydrogels: influence of propylen glycol”, Journal of Pharmaceutical Sciences, 94, p 1039-1047 35 Sateesh Kandavilli,Vinod Nair, and Ramesh Panchagnula (2002), "Polymers in Transdermal Drug Delivery System”, Pharmaceutical Technology, p.6280 36 Seyed Mojtaba Taghizadeh and Arezou Soroushnia, Hamid Mirzadeh, Mehdi Barikani (2009), “Preparation and In Vitro Evaluation of a New Fentanyl Patch Based on Acrylic/Silicone Pressure-Sensitive Adhesive Blends”, Drug Development and Industrial Pharmacy, 35, p.487-498 37 Stephen S Hwang, Robert M.Gale (2009), “Once a day replacement transdermal administration of fentanyl”, United States Patent Application Publication, p.1-35 38 Suneela Prodduturi, Nakissa Sadrieh, Anna M Wokovich, William H Doub, Benjamin J Westenberger, Lucinda Buhse (2010), “Trandermal Delivery of Fentanyl from Matrix and Reservoir System : Effect of Heat and Compromised Skin”, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.99, p 23572366 39 Takeshi Ito, Tetsuro Tateishi, Naruhito Higo (2006), “Transdermal patch for external use comprising fentanyl”, United States Patent Application Publication, p.1-8 40 Takeshi Ito, Tetsuro Tateishi, Naruhito Higo (2010), “Adhesive patch for fentanyl administration”, United States Patent Application Publication, p.1-8 41 The British Pharmacopoeia (2008), Vol III, Transdermal patches, p.23812382, Vol IV, Transdermal Patches, A 294-A 296   65 42 The United State Pharmacopoeia 31(2008), p.363-368, 275-278 43 Walter Muller et al (2004), “ Transdermal therapeutic system (TTS) with fentanyl as a active ingredient”, United States Patent Application Publication, p.1-9 44 Y.-J Cho, H.-K Choi et al (1998), “Enhancement of percutneous absorption of ketoprofen: effect of vehicles and adhesive matrix”, International Journal of Pharmaceutics, 169, p.95-104 45 Yogeshvar N Kalia, Richard H Guy (2001), “Modelling transdermal drug release”, Advanced Drug Delivery Reviews 48, p.159-172 46 Yoon Sung Nam, Ju Won Kim, Sang – Hoon han, and Ih-Seop Chang (2003), “Poly(acrylate-co-vinylacetate) Adhesive Patch for Sustained Dermal Delivery of Vitamin A”, J.Ind.Eng.Chem , Vol.9, No.2, p.153-158 47 Yuji Saeki et al (2006), “Adhesive preparation containing fentanyl”, United States Patent Application Publication, p.1-10   66   PHỤ LỤC|: SẮC KÝ ĐỒ MỘT SỐ MẪU ĐEM ĐỊNH LƯỢNG   Hình Sắc ký đồ dung mơi     Hình Sắc ký đồ mẫu chuẩn nồng độ 25µg/ml               Hình Sắc ký đồ mẫu thử   ... thực đề tài Nghiên cứu bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl”, với mục tiêu sau: Bào chế hệ trị liệu qua da chứa fentanyl dạng cốt dính lớp Đánh giá số tính chất hệ trị liệu qua da chứa fentanyl... chứa fentanyl   CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Đại cương hệ trị liệu qua da 1.1.1 Khái niệm ưu nhược điểm hệ trị liệu qua da a, Khái niệm hệ trị liệu qua da Hệ trị liệu qua da (Transdermal Therapeutic... cương hệ trị liệu qua da 1.1.1 Khái niệm ưu nhược điểm hệ trị liệu qua da 1.1.2 Đặc điểm hấp thu da, yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu qua da, đặc điểm DC thích hợp với dạng thuốc hấp thu qua da 1.1.3