Bước đầu nghiên cứu bào chế hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa chứa itraconazol

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ THANH NGA BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VẬN CHUYỂN THUỐC Q BÃO HỊA CHỨA ITRACONAZOL KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2018 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGÔ THỊ THANH NGA MÃ SINH VIÊN: 1301286 BƯỚC ĐẦU NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ VẬN CHUYỂN THUỐC QUÁ BÃO HÒA CHỨA ITRACONAZOL KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2018 LỜI CẢM ƠN Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với thầy giáo TS Nguyễn Thạch Tùng, người tận tâm hướng dẫn, động viên và giúp đỡ em trình học tập, nghiên cứu hoàn thành khóa luận Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô và các anh chị kỹ thuật viên thuộc môn Bào chế hết lòng quan tâm, giúp đỡ tạo điều kiện tốt quá trình em học tập và thực nghiệm môn Em xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, phòng Đào tạo, các Bộ môn Công nghiệp dược, Bộ môn Thực vật, Bộ môn Dược liệu, Viện Công Nghệ Dược Phẩm Quốc Gia và các phòng ban liên quan nhà trường, quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi sở vật chất và trang thiết bị cho em hoàn thành khóa luận Em xin cảm ơn TS Trần Trịnh Cơng – Bộ mơn Vi sinh có giúp đỡ thiết thực hóa chất thí nghiệm quá trình em thực đề tài Em xin cám ơn Th.S Phạm Tuấn Anh – Bộ môn Thực vật hỗ trợ thiết bị thí nghiệm quá trình em thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức tâm huyết, truyền đạt cho em kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối em xin cảm ơn gia đình và bạn bè giúp đỡ và động viên em suốt thời gian qua Hà Nội, tháng 05 năm 2018 Sinh viên Ngô Thị Thanh Nga MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ vận chuyển thuốc bão hòa 1.1.1 Định nghĩa hệ vận chuyển thuốc bão hòa 1.1.2 Phân loại hệ vận chuyển thuốc bão hòa 1.1.3 Sự hình thành trì trạng thái q bão hòa hệ vận chuyển thuốc bão hòa 1.1.4 Ưu điểm hệ vận chuyển thuốc bão hòa nâng cao sinh khả dụng đường uống 1.1.5 Phương pháp nghiên cứu trạng thái bão hòa in vitro 1.2 Tổng quan itraconazol 11 1.2.1 Công thức cấu tạo 11 1.2.2 Tính chất lý hóa 12 1.2.3 Đặc điểm dược động học 12 1.2.4 Tác dụng dược lý, định 12 1.2.5 Một số chế phẩm thị trường 13 1.2.6 Một số phương pháp cải thiện độ hòa tan itraconazol 13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị nghiên cứu 17 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp nghiên cứu 17 2.3.1 Phương pháp bào chế 17 2.3.2 Phương pháp đánh giá 18 CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 3.1 Nghiên cứu tiền công thức 23 3.1.1 Phương pháp định lượng itraconazol 23 3.1.2 Phân tích số đặc tính nguyên liệu itraconazol 24 3.2 Ảnh hưởng chất diện hoạt tới q trình hòa tan itraconazol 29 3.2.1 Ảnh hưởng loại chất diện hoạt tới độ tan itraconazol môi trường pH 1,2 29 3.2.2 Ảnh hưởng lượng chất diện hoạt tới q trình hòa tan itraconazol môi trường pH 1,2 29 3.3 Ảnh hưởng polyme tới trình kết tinh hòa tan itraconazol 30 3.3.1 Ảnh hưởng polyme tới trình kết tinh itraconazol 30 3.3.2 Ảnh hưởng polyme tới q trình hòa tan itraconazol 35 3.4 Nghiên cứu tương tác itraconazol polyme 39 3.4.1 Tương tác itraconazol HPMCP 39 3.4.2 Tương tác itraconazol HPMC 40 3.5 Lựa chọn tá dược điều chỉnh pH vi môi trường 41 3.5.1 Khảo sát loại tá dược điều chỉnh pH vi môi trường 41 3.5.2 Khảo sát tỉ lệ tá dược điều chỉnh pH vi môi trường 41 3.6 Đánh giá số đặc điểm hệ vận chuyển thuốc bão hòa 43 3.6.1 Đánh giá trạng thái thù hình itraconazol qua phổ nhiễu xạ tia X 43 3.6.2 Đánh giá độ hòa tan itraconazol 43 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 45 Kết luận 45 Kiến nghị 45 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACN Acetonitril AUC Area under the curve – Diện tích đường cong CDH Chất diện hoạt CMC Critical micelle concentration – Nồng độ micelle tới hạn CreEL Cremorphor® EL CreRH Cremorphor® RH 40 DC Dược chất DCM Dicloromethan DMF N,N-dimethylformamid HPMC Hydroxypropyl methylcellulose HPMCP 2-hydroxy-propyl methylcellulose phtalat HPTR Hệ phân tán rắn ITZ Itraconazol kl/kl Khối lượng/khối lượng kl/tt Khối lượng/thể tích KHVPC Kính hiển vi phân cực KHVQH Kính hiển vi quang học MeOH Methanol NaLS Natri lauryl sulfat SKD Sinh khả dụng TLTK Tài liệu tham khảo TPLL Tách pha lỏng lỏng VCTQBH Vận chuyển thuốc bão hòa DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại hệ VCTQBH Bảng 2.1 Nguyên liệu hóa chất làm nghiên cứu .16 Bảng 2.2 Thiết bị nghiên cứu 17 Bảng 3.1 Khảo sát độ lặp lại phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao 24 Bảng 3.2 Độ tan ITZ mơi trường pH 1,2 có CDH nồng đợ 1% (37oC) .29 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Nồng đợ chất tan q trình kết tinh [53] .3 Hình 1.2 Sơ đồ minh họa thay đổi lượng tự trình kết tinh [47] Hình 1.3 Sơ đồ minh họa thuyết “spring – parachute” [13], [77] .6 Hình 1.4 Phân loại chất ức chế kết tinh [57] Hình 1.5 Công thức cấu tạo phân tử itraconazol 11 Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan tuyến tính đợ hấp thụ quang nồng độ ITZ methanol 23 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng đợ diện tích pic ITZ phương pháp HPLC 24 Hình 3.3 Kết quả hòa tan nguyên liệu ITZ 25 Hình 3.4 Phổ nhiễu xạ tia X ITZ nguyên liệu .26 Hình 3.5 Kết quả kỹ thuật đo độ tắt UV phổ huỳnh quang với DC e) sorafenib and f) griseofulvin [67] 27 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ tắt theo nồng độ ITZ các môi trường sử dụng HPMC lượng khác .27 Hình 3.7 Ảnh hưởng lượng CDH tới q trình hòa tan ITZ mơi trường pH 1,2 30 Hình 3.8 Kết quả tráng phim ITZ – polyme quan sát kính hiển vi quang học theo thời gian 32 Hình 3.9 Phổ nhiễu xạ tia X tráng phim nguyên liệu ITZ, ITZ–HPMCP 55 33 Hình 3.10 Kết quả tráng phim ITZ với HPMC HPMCP quan sát kính hiển vi quang học kính hiển vi phân cực theo thời gian 34 Hình 3.11 Đồ thị hòa tan ITZ từ HPTR với HPMC môi trường pH 1,2 36 Hình 3.12 Thí nghiệm chuyển dung mơi với các lượng HPMCP khác 37 Hình 3.13 Thí nghiệm chuyển pH HPTR chứa ITZ, HPMC, HPMCP CreRH .38 Hình 3.14 Vùng hấp thụ hồng ngoại liên kết ‒C=O vòng triazol–3–on mẫu ITZ nguyên liệu mẫu HPTR ITZ-HPMCP tỉ lệ 40 Hình 3.15 Khả điều chỉnh pH mơi trường mợt số loại tá dược acid 41 Hình 3.16 Khả điều chỉnh pH môi trường hỗn hợp acid fumaric – acid maleic tỉ lệ 42 Hình 3.17 Phổ nhiễu xạ tia X nguyên liệu ITZ mẫu HPTR ITZ–HPMC– HPMCP–CreRH (1–2–4–0,1) 43 Hình 3.18 Đợ hòa tan ITZ từ hệ VCTQBH 44 ĐẶT VẤN ĐỀ Itraconazol, tác nhân kháng nấm phổ rộng dùng phổ biến qua đường uống, chứng minh lâm sàng có hiệu điều trị nhiều bệnh nhiễm nấm Do thuộc nhóm II hệ thống phân loại sinh dược học (có độ tan nước tính thấm tốt qua màng sinh học), hệ vận chuyển itraconazol dùng đường uống gặp nhiều hạn chế hòa tan, dẫn đến vấn đề hấp thu Vì sinh khả dụng itraconazol từ dung dịch uống đạt 55%, liệu pháp điều trị phải dựa vào liều cao (200 mg hai lần ngày) [33] Hơn nữa, qua nhiều nghiên cứu dạng đường uống itraconazol, người ta nhận thấy dao động thất thường lớn khả hấp thu cá thể cá thể [31], [33], [48] Dùng liều cao với hấp thu không ổn định dẫn đến tác dụng khơng mong muốn số bệnh nhân, làm giảm tỉ lệ điều trị thành cơng [50] Như vậy, với mục đích tạo sinh khả dụng cao ổn định (giúp giảm liều, giảm tác dụng không mong muốn), việc phát triển cơng thức cải thiện độ hòa tan itraconazol rõ ràng cần thiết Từ lâu, nhiều hệ vận chuyển thuốc bão hòa itraconazol nghiên cứu để nhằm nâng cao độ hòa tan dược chất qua đường uống Dù Việt Nam hay giới hầu hết nhà bào chế tập trung vào việc tăng nhanh tỉ lệ hòa tan itraconazol dày, mà quan tâm đến khả hòa tan kết tinh nhanh dược chất môi trường ruột non – nơi itraconazol hấp thu chủ yếu Nếu đảm bảo tạo trì bão hòa itraconazol đường tiêu hóa thời gian dài, môi trường dày ruột non khắc phục vấn đề hấp thu thấp dao động sinh khả dụng dược chất Vì vậy, chúng tơi thực đề tài “Nghiên cứu biện pháp cải thiện đợ hòa tan itraconazol” nhằm mục tiêu sau: Nghiên cứu biện pháp cải thiện đợ hòa tan itraconazol Bước đầu bào chế hệ vận chuyển thuốc bão hòa itraconazol nhằm nâng cao đợ hòa tan dược chất môi trường pH 1,2 môi trường pH 6,8 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 Rowe R.C., Sheskey P.J., Quinn M.E (2009), Handbook of Pharmaceutical Excipients, ed, Pharmaceutical Press and American Pharmacists Association Saxena T., Subrahmanyam C.V.S (2013), "Preparation and evaluation of self nanoemulsifying drug delivery system of itraconazole", Pharmacognosy, 2(4), p 77 Shevchenko A., Bimbo L.M., Miroshnyk I., et al (2012), "A new cocrystal and salts of itraconazole: comparison of solid-state properties, stability and dissolution behavior", Int J Pharm., 436, pp 403-409 Six K., Daems T., Depre M., et al (2005), "Clinical study of solid dispersions of itraconazole prepared by hot-stage extrusion", Eur J Pharm Sci., 24(2-3), pp 179-186 Sousa L.A., Reutzel-Edens S.M., Stephenson G.A., et al (2015), "Assessment of the amorphous “solubility” of a group of diverse drugs using new experimental and theoretical approaches", Mol Pharm., 12(2), pp 484-495 Stein A., Daneshmend T.K., Warnock D.W., et al (1989), "The effects of H2receptor antagonists on the pharmacokinetics of itraconazole, a new oral antifugal", Br J Clin Pharmacol., 27, pp 105-106 Sun W., Mao S., Shi Y., et al (2011), "Nanonization of itraconazole by high pressure homogenization: Stabilizer optimization and effect of particle size on oral absorption", J Pharm Sci., 100, pp 3365–3373 Taniguchi C., Kawabata Y., Wada K., et al (2014), "Microenvironmental pHmodification to improve dissolution behavior and oral absorption for drugs with pH-dependent solubility", Expert Opin Drug Deliv., 11(4), pp 505-516 Taylor L.S., Zhang G.G (2016), "Physical chemistry of supersaturated solutions and implications for oral absorption", Adv Drug Deliv Rev., 101, pp 122-142 Tran T.H., Guo Y., Song D., et al (2014), "Quercetin - containing self nanoemulsifying drug delivery system for improving oral bioavailability", J Pharm Sci., 103(3), pp 840-852 Vandecruys R., Peeters J., Verreck G., et al (2007), "Use of a screening method to determine excipients which optimize the extent and stability of supersaturated drug solutions and application of this system to solid formulation design", Int J Pharm., 342, pp 168-175 Vaughn J.M., Mcconville J.T., Crisp M.T., et al (2006), "Supersaturation produces high bioavailability of amorphous danazol particles formed by evaporative precipitation into aqueous solution and spray freezing into liquid technologies", Drug Dev Ind Pharm., 32, pp 559-567 Vikrant V., Kumar S.U (2017), "An innovative HPLC method development and validation for antifungal drugs voriconazole and itraconazole", Int J Pharm Pharm Res., 10(1), pp 392-419 Warren D.B., Benameur H., Porter C.J.H, et al (2010), "Using polymeric precipitation inhibitors to improve the absorption of poorly water-soluble drugs: A mechanistic basis for utility", J Drug Target., 18(10), pp 704-731 Williams H.D., Trevaskis N.L., Charman S.A., et al (2013), "Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development", Pharmacol Rev., 65(1), pp 315–499 Wire M.B., Shelton M.J., Studenberg S (2006), "Fosamprenavir: Clinical pharmacokinetics and drug interactions of the amprenavir prodrug", Clin Pharmacokinet., 45, pp 137-168 79 80 81 82 83 Xiang T.X., Anderson B.D (2002), "Stable supersaturated aqueous solutions of silatecan 7-t-butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecin via chemical conversion in the presence of a chemically modified β-cyclodextrin", Pharm Res., 19(8), pp 1215-1222 Yin X., Daintree L.S., Ding S., et al (2015), "Itraconazole solid dispersion prepared by a supercritical fluid technique: Preparation, in vitro characterization, and bioavailability in beagle dogs", Drug Des Devel Ther., 9, pp 2801-2810 Yoo S D., Lee S.H., Kang E., et al (2000), "Bioavailability of itraconazole in rats and rabbits after administration of tablets containing solid dispersion particles", Drug Dev Ind Pharm., 26(1), pp 27-34 Yoo S.D., Kang E., Shin B.S., et al (2002), "Interspecies comparison of the oral absorption of itraconazole in laboratory animals", Arch Pharm Res., 25(3), pp 387-391 The British Pharmacopoeia Commission (2013), British Pharmacopoeia PHỤ LỤC PHỤ LỤC 1: Một số ví dụ minh họa PHỤ LỤC 2: Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC PHỤ LỤC 3: Phổ hấp thụ quang ITZ PHỤ LỤC 4: Cách tiến hành kỹ thuật đo độ tắt PHỤ LỤC 5: Hình ảnh phổ hồng ngoại FT-IR PHỤ LỤC 6: Một số hình ảnh tráng phim quan sát kính hiển vi phân cực PHỤ LỤC 7: Một số đặc điểm tá dược acid PHỤ LỤC 8: Diện tích đường cong hòa tan (AUDC) PHỤ LỤC 9: Kết thử hòa tan PHỤ LỤC 1: Một số ví dụ minh họa Bảng PL 1.1 Mợt số ví dụ hệ VCTQBH nghiên cứu khả cải thiện hấp thu in vivo Hoạt chất Dạng bào chế (Spring) Chất ức chế kết tinh (Parachute) Hiệu dược động học TLTK Tương tự chế phẩm Amprenavir Tiền chất (fosamprenavir) – thương mại Agenerase® giảm [78] bớt liều dùng người Celecoxib Muối CDH (TPGS SKD tăng so với chế Pluronic phẩm thương mại F127) + HPC Cerebrex® (trên chó) [30] AUC Cmax cao Danazol Tiểu phân nano PVP – K15 chế phẩm thương mại [74] (trên chuột) ITZ ITZ HPTR Hệ silica mang thuốc Carbopol 947P Tăng SKD đáng kể (20%) bão hòa – hòa [49] AUC va Cmax cao HPMC (5%) chế phẩm thương mại [27] Taxol® (trên chuột) Hệ đồng dung mơi q bão thương mại Sporanox® (trên thỏ chó) (S-SEDDS) PNU-91325 [51] Tương tự chế phẩm Hệ tự nhũ hóa Paclitaxel chuột HPMC (2%) SKD chó cao hệ đồng dung mơi [26] Hình PL 1.1 Thí nghiệm chuyển pH Kostewicz cợng [42] Hình PL 1.2 Hình ảnh quan sát kính hiển vi phân cực tráng phim ITZ với PVP–EC (7–3) tỉ lệ khác Hình PL 1.3 Ví dụ kết quả thí nghiệm phép đo đợ đục để xác định thời gian tốc độ kết tinh Warren cợng [76] Hình PL 1.4 Mơ hình thử hòa tan đa ngăn Gu cộng sự: ngăn 1: ngăn “dạ dày”, mô điều kiện dày; ngăn 2: ngăn “ruột non”, mô điều kiện ruột non; ngăn 3: ngăn “hấp thu”, mô hấp thu; ngăn 4: ngăn chứa, chứa mơi trường hòa tan ngăn [29] Hình PL 1.5 Mợt số mơ hình khuấy lắc thí nghiệm q bão hòa [14] PHỤ LỤC 2: Hình ảnh sắc ký đồ phương pháp định lượng HPLC Hình PL 2.1 Sắc ký đồ mẫu chuẩn định lượng ITZ HPLC Hình PL 2.2 Sắc ký đồ mẫu thử định lượng ITZ HPLC PHỤ LỤC 3: Phổ hấp thụ quang ITZ Hình PL 3.1 Phổ hấp thụ quang ITZ môi trường HCl pH 1,2 có hòa tan polyme HPMC E606 PHỤ LỤC 4: Cách tiến hành kỹ thuật đo độ tắt Kỹ thuật đo độ tắt thực cụ thể sau: – Pha môi trường thử: cân polyme HPMC E606 theo tỉ lệ định, cho từ từ môi trường HCl pH 1,2 sử dụng khuấy từ khuấy tan hoàn toàn – Pha dung dịch DC gốc: cân xác khoảng 0,5000 g ITZ hòa tan vào 50 ml DMF dung dịch ITZ 10 mg/ml – Dùng bơm thuỷ tinh có chia vạch ml hút dung dịch ITZ bơm liên tục vào môi trường thử có khuấy từ với tốc độ 300 vòng/phút – Mơi trường thử lấy liên tục thể tích 2,5 ml khoảng thời gian phút đo quang bước sóng 500 nm – Ghi lại thể tích dung dịch ITZ 10 mg/ml bơm vào môi trường thử – Tính nồng độ DC mơi trường thử thời điểm – Xây dựng đồ thị biểu diễn phụ thuộc độ tắt theo nồng độ ITZ mơi trường thử – Cách tính nồng độ DC môi trường thử thời điểm: VITZ × ∆t × ∁ITZ t ∁n = ∁n−1 + Vmt − V0 × (n − 1) Trong : + Cn : Nồng độ ITZ môi trường thử thời điểm n (mg/ml) + Cn – : Nồng độ ITZ môi trường thử thời điểm n – (mg/ml) + VITZ : Tổng thể tích ITZ bơm vào môi trường thử (ml) + CITZ : Nồng độ ITZ dung môi DMF (CITZ = 10 mg/ml) + t : Tổng thời gian bơm ITZ vào môi trường thử (phút) + ∆t : Khoảng thời gian lần hút mẫu (1 phút) + Vmt : Thể tích mơi trường thử ban đầu (Vmt = 500ml) + V0 : Thể tích lần hút mẫu (V0 = 2,5 ml) + n : Số lần hút mẫu PHỤ LỤC 5: Hình ảnh phổ hồng ngoại FT-IR Hình PL 5.1 Phổ hồng ngoại nguyên liệu itraconazol 250 200 ITZ-HPMCP (8-2) Độ truyền qua (%) ITZ ITZ-HPMCP (7-3) 150 ITZ-HPMCP (6-4) ITZ-HPMCP (5-5) 100 ITZ-HPMCP (2-8) 50 4000 ITZ-HPMCP (1-9) HPMCP 3200 2400 1600 Số sóng (cm-1) 800 Hình PL 5.2 Phổ hồng ngoại nguyên liệu ITZ, HPMCP mẫu HPTR ITZ HPMCP tỉ lệ khác 1699 250 Độ truyền qua (%) ITZ nguyên liệu ITZ-HPMC (7-3) 200 ITZ-HPMC (6-4) 150 ITZ-HPMC (5-5) ITZ-HPMC (4-6) 100 ITZ-HPMC (3-7) ITZ-HPMC (1-9) 50 HPMC 4000 3200 2400 1600 Số sóng (cm-1) 800 Hình PL 5.3 Phổ hồng ngoại nguyên liệu ITZ, HPMC mẫu HPTR chúng tỉ lệ khác 300 ITZ 250 Độ truyền qua (%) Hỗn hợp vật lý ITZ-HPMCP 200 HPMCP 150 Hỗn hợp vật lý ITZ-HPMC 100 50 4000 HPMC 3200 2400 1600 800 Số sóng (cm-1) Hình PL 5.4 Phổ hồng ngoại nguyên liệu ITZ, HPMC, HPMCP mẫu hỗn hợp vật lý ITZ polyme tỉ lệ 1–1 200 Độ truyền qua (%) ITZ HPMC 150 HPMCP 100 HPTR ITZ-HPMC (1-2) 50 4000 HPTR ITZ-HPMC-HPMCP (1-2-4) HPTR ITZ-HPMC-HPMCPCreRH (1-2-4-0,1) 3200 2400 1600 Số sóng (cm-1) 800 Hình PL 5.5 Phổ hồng ngoại nguyên liệu ITZ, HPMC, HPMCP mẫu HPTR ITZ, HPMC, HPMCP CreRH tỉ lệ PHỤ LỤC 6: Một số hình ảnh tráng phim quan sát kính hiển vi phân cực Hình PL 6.1 Kết quả tráng phim ITZ nguyên liệu ngày Hình PL 6.2 Kết quả tráng phim ITZ nguyên liệu tháng Hình PL 6.3 Kết quả tráng phim ITZ – HPMCP (1 – 1) tháng Hình PL 6.4 Kết quả tráng phim ITZ – HPMC (1 – 1) tháng PHỤ LỤC 7: Một số đặc điểm tá dược acid Bảng PL 7.1 Đặc điểm lý hóa các tá dược acid 25oC TLTK [12] Loại acid Acid citric pKa1 pKa2 TLTK [63] Độ tan Độ tan môi Độ tan môi trường pH trường HCl 0,1N nước 6,8 (mg/ml) (mg/ml) (mg/ml) 3,13 4,76 651,9 608,8 > 1000 Acid fumaric 3,03 4,54 10 4,5 6,3 Acid maleic 1,91 6,33 – – 487,8 Acid succinic 4,2 5,6 72,5 66,6 – monohydrat PHỤ LỤC 8: Diện tích đường cong hòa tan (AUDC) Bảng PL 8.1 Diện tích đường cong hòa tan (AUDC) pha pH 1,2 pha pH 6,8 mẫu nguyên liệu ITZ mẫu hệ VCTQBH AUDCpH 1,2 AUDCpH 6,8 AUDCtổng (µg.phút/ml) (µg.phút/ml) (µg.phút/ml) 1181,079 1740,251 2921,329 ± ± ± 135,845 200,134 335,979 6997,952 3553,043 10550,995 ± ± ± 443,098 262,500 705,599 6015,129 4920,615 10935,743 ± ± ± 219,176 481,220 700,396 HPTR ITZ–HPMC–HPMCP– 6079,199 7278,212 13357,411 CreRH (1–2–4–0,1) : hỗn hợp acid ± ± ± fumaric–acid maleic (1–2) (80 : 20) 509,120 585,479 1094,599 Mẫu Nguyên liệu ITZ HPTR ITZ–HPMC–CreRH (1–2–0,1) HPTR ITZ–HPMC–HPMCP– CreRH (1–2–4–0,1) PHỤ LỤC 9: Kết thử hòa tan Bảng PL 9.1 Đợ hòa tan ITZ từ HPTR với HPMC môi trường pH 1,2 có NaLS 0,1% (n=3) Phần trăm ITZ hòa tan (%) Thời gian (phút) ITZ nguyên ITZ-HPMC ITZ-HPMC liệu ITZ-HPMC- ITZ-HPMC (1-1) (1-2) CreRH (1-2-0,1) (1-4) 0 0 0 1,38±0,49 24,23±4,61 34,64±3,40 32,54±3,40 74,11±0,85 15 3,64±0,40 31,69±4,37 41,83±1,26 40,99±1,88 78,59±2,40 30 6,07±0,99 35,77±1,73 45,29±0,48 44,71±3,38 72,57±1,77 60 8,16±0,55 37,54±0,34 47,24±1,95 52,71±3,92 52,32±2,05 90 9,31±0,52 38,62±1,05 49,70±4,38 55,61±3,49 39,21±1,12 120 11,95±2,60 40,53±0,88 56,05±3,61 59,26±1,49 32,06±0,76 Bảng PL 9.2 Nồng độ ITZ phương pháp chuyển pH môi trường pH 6,8 (n=3) Thời gian Nồng độ ITZ (µg/ml) Khơng HPMCP HPMCP HPMCP polyme 100 mg 200 mg 400 mg 4,34±1,34 10,41±4,40 21,41±3,95 15 0 3,70±4,74 15,37±3,74 30 0 1,03±0,94 5,89±2,02 45 0 0,53±0,91 0,39±0,68 60 0 0 90 0 0 120 0 0 180 0 0 240 0 0 (phút) Bảng PL 9.3 Đợ hòa tan ITZ từ hệ VCTQBH mơi trường pH 1,2 pH 6,8 có NaLS 0,1% (n=3) Phần trăm ITZ hòa tan (%) Thời gian (phút) ITZ nguyên liệu HPTR ITZ- HPTR ITZ- 80% HPTR ITZ-HPMC- HPMC- HPMC- HPMCP-CreRH (1-2-4- CreRH HPMCP-CreRH 0,1) + 20% hỗn hợp acid (1-2-0,1) (1-2-4-0,1) fumaric-acid maleic (1-2) 0 0 1,38±0,49 32,54±3,40 24,82±3,18 21,92±3,35 15 3,64±0,40 40,99±1,88 38,60±0,35 30,20±4,08 30 6,07±0,99 44,71±3,38 41,25±2,48 40,40±3,62 60 8,16±0,55 52,71±3,92 43,94±1,12 45,90±2,14 90 9,31±0,52 55,61±3,49 45,88±1,32 51,55±5,69 120 11,95±2,60 59,26±1,49 49,81±1,68 54,78±2,79 125 9,76±2,14 42,43±9,81 47,58±1,72 54,43±0,65 135 9,16±0,34 31,36±1,17 45,97±6,78 51,76±2,79 150 7,63±0,54 26,65±3,78 41,25±4,65 39,98±4,41 180 7,09±1,02 21,66±0,46 29,87±1,47 38,20±3,44 240 4,90±0,43 14,93±0,99 18,77±2,06 36,62±2,31 300 4,84±0,54 12,97±0,60 17,58±2,03 32,48±2,05 360 4,11±0,30 11,75±0,03 13,72±0,31 25,11±3,33 ... hệ vận chuyển thuốc bão hòa 1.1.1 Định nghĩa hệ vận chuyển thuốc bão hòa 1.1.2 Phân loại hệ vận chuyển thuốc bão hòa 1.1.3 Sự hình thành trì trạng thái q bão hòa hệ vận chuyển. .. 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan hệ vận chuyển thuốc bão hòa 1.1.1 Định nghĩa hệ vận chuyển thuốc quá bão hòa 1.1.1.1 Hệ vận chuyển th́c q bão hòa Hệ vận chuyển thuốc bão hòa (Supersaturating drug... thiện độ hòa tan itraconazol nhằm mục tiêu sau: Nghiên cứu biện pháp cải thiện đợ hòa tan itraconazol Bước đầu bào chế hệ vận chuyển thuốc q bão hòa itraconazol nhằm nâng cao đợ hòa tan dược