Nghiên cứu bào chế cốt chứa lornoxicam dùng cho miếng dán qua da

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHUYẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐT CHỨA LORNOXICAM DÙNG CHO MIẾNG DÁN QUA DA LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC HÀ NỘI 2021 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHUYẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐT CHỨA LORNOXICAM DÙNG CHO MIẾNG DÁN QUA DA LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người hướng dẫn: PGS TS Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực đề tài: Bộ Môn Bào Chế Thời gian thực hiện: từ đến HÀ NỘI 2021 LỜI CẢM ƠN Đầu tiên, em xin bày tỏ kính trọng lòng biết ơn sâu sắc bảo hướng dẫn tận tâm thầy PGS.TS Nguyễn Thạch Tùng Cách làm việc tâm huyết khoa học thầy giúp em trưởng thành nhiều trình nghiên cứu hành trang quý báu để em rèn luyện, noi theo chặng đường Em xin cảm ơn thầy PGS.TS Nguyễn Đăng Hòa, GS.TS Nguyễn Ngọc Chiến, GS.TS Phạm Thị Minh Huệ, PGS.TS Vũ Thị Thu Giang, PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên có góp ý quý báu cho đề tài Em xin cảm ơn Ban Giám hiệu trường Đại học Dược Hà Nội tạo điều kiện sở vật chất với hệ thống trang thiết bị máy móc đại, thuận tiện cho việc học tập nghiên cứu Em xin cảm ơn thầy cô, anh chị kỹ thuật viên Bộ môn Bào chế, DS Nguyễn Thị Hồng Liên, em sinh viên K70, K71 bạn bè nghiên cứu khoa học giúp đỡ em nhiều trình thực nghiệm Xin chân thành cảm ơn chương trình Quỹ Phát triển khoa học cơng nghệ Quốc gia (NAFOSTED) đề tài mã số 108.05-2019.300 tài trợ cho nghiên cứu Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè đồng nghiệp đồng hành em suốt thời gian qua Em mong nhận nhận xét góp ý q thầy để hồn thiện luận văn tốt Hà Nội, ngày 24 tháng 03 năm 2021 Học viên Nguyễn Văn Khuyến Mục lục DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 TỔNG QUAN VỀ LORNOXICAM 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất hóa lý 1.1.3 Đặc điểm dược động học 1.1.4 Chỉ định 1.1.5 Chống định 1.1.6 Tác dụng không mong muốn 1.2 TỔNG QUAN VỀ MIẾNG DÁN 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Phân loại miếng dán 1.2.3 Ưu điểm miếng dán 1.2.4 Nhược điểm miếng dán 1.2.5 Thành phần miếng dán 1.2.6 Một số yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua da 10 1.2.7 Đánh giá chất lượng miếng dán 15 1.3 CÁC NGHIÊN CỨU VỀ CỐT DÍNH CHỨA DƯỢC CHẤT 19 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21 2.1 Nguyên, vật liệu thiết bị 21 2.1.1 Nguyên, vật liệu 21 2.1.2 Thiết bị 22 2.2 Động vật thí nghiệm 23 2.3 Nội dung nghiên cứu 23 2.3.1 Khảo sát ảnh hưởng số tá dược tới khả giải phóng thấm da cốt thân nước chứa lornoxicam 23 2.3.2 Bước đầu xây dựng công thức bào chế cốt dính chứa lornoxicam 23 2.4 Phương pháp nghiên cứu 23 2.4.1 Phương pháp bào chế cốt dính 23 2.4.2 Phương pháp đánh giá cốt dính 24 2.4.3 Phương pháp xử lý số liệu 28 CHƢƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 29 3.1 Thẩm định phương pháp định lượng lornoxicam sắc ký lỏng hiệu cao 29 3.1.1 Khoảng tuyến tính 29 3.1.2 Độ lặp lại 30 3.1.3 Độ đặc hiệu 30 3.2 Nghiên cứu tiền công thức 30 3.2.1 Nghiên cứu độ tan lornoxicam dung môi 31 3.2.2 Đánh giá đặc tính hóa lý khác dược chất 35 3.3 Thiết kế thí nghiệm sàng lọc thành phần cốt dính chứa dược chất 37 3.3.1 Ảnh hưởng tá dược tới thơng lượng giải phóng lornoxicam 39 3.3.2 Ảnh hưởng tá dược tới khả bám dính cốt chứa 43 3.3.3 Ảnh hưởng tá dược tới độ tan pH bề mặt 45 3.4 Thiết kế thí nghiệm tối ưu hóa thành phần cốt dính 46 3.4.1 Ảnh hưởng tá dược tới thông lượng thấm qua da chuột (flux) 48 3.4.2 Ảnh hưởng tá dược tới tính dính cốt dính 52 CHƢƠNG BÀN LUẬN…………………………………………………….55 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 60 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT LNX Lornoxicam TEA Triethanolamin RH40 Cremophor RH40 NMP N-methyl pyrrolidon TCT Transcutol DMSO Dimethyl sulfoxyde Al(OH)3 Nhôm hydroxid RSD Độ lệch chuẩn tương đối Flux Thơng lượng thấm / thơng lượng giải phóng HPLC Sắc ký lỏng hiệu cao (High performance liquid chromatography) DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Trang Bảng 1.1: Độ tan Lornoxicam môi trường pH khác nhiệt độ 25 ± 0,5 ˚C [12] Bảng 2.1: Nguồn gốc tiêu chuẩn nguyên, vật liệu 21 Bảng 2.2: Nguồn gốc thiết bị 22 Bảng 2.3: Thành phần cốt dính dự kiến 23 Bảng 3.1 : Kết độ lặp phương pháp sắc ký lỏng hiệu 30 cao Bảng 3.2: Kết độ tan bão hòa lornoxicam dung 31 mơi Bảng 3.3: Các đặc tính vật lý dược chất 36 Bảng 3.4: Thành phần dự kiến bào chế cốt dính 36 Bảng 3.5: Bảng thiết kế thí nghiệm biến đầu vào biến đầu 37 (sàng lọc) Bảng 3.6: Bảng thiết kế thí nghiệm phần mềm MODDE 12.0 38 kết thực nghiệm Bảng 3.7: Hệ số hồi quy thể ảnh hưởng biến đầu vào 39 tới biến đầu Bảng 3.8: Bảng thiết kế thí nghiệm biến đầu vào biến đầu 47 (tối ưu) Bảng 3.9: Bảng thiết kế thí nghiệm phần mềm MODDE 12.0 47 kết thực nghiệm Bảng 3.10: Hệ số hồi quy thể ảnh hưởng biến đầu vào 48 tới biến đầu Bảng 3.11: Thành phần cốt dính 54 Bảng 4.1: Thành phần cơng thức bào chế cốt dính 60 DANH MỤC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Tên hình vẽ, đồ thị Trang Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo Lornoxicam Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan nồng độ diện 29 tích pic lornoxicam Hình 3.2: Độ tan LNX dung môi dung dịch kiềm 32 Hình 3.3: Độ tan LNX dung dịch chất diện hoạt 33 Hình 3.4: Độ tan LNX dung dịch chất đồng diện hoạt 33 Hình 3.5: Đồ thị thể độ tan LNX hỗn hợp đồng 34 dung mơi Hình 3.6: Đồ thị thể độ tan LNX hỗn hợp đồng dung 35 môi phối hợp hỗn hợp đồng dung mơi vào thành phần cốt dính Hình 3.7: Kết quét phổ vi sai nguyên liệu lornoxicam 35 Hình 3.8: Hệ số ảnh hưởng biến đầu vào đến thơng lượng 40 giải phóng Hình 3.9: Tỷ lệ TEA ảnh hưởng tới độ tan LNX 41 Hình 3.10: Tỷ lệ TEA ảnh hưởng đến lượng LNX giải phóng qua 41 màng thẩm tích Hình 3.11: Tỷ lệ RH40 ảnh hưởng đến khả giải phóng LNX 42 qua màng thẩm tích Hình 3.12: Tỷ lệ TCT ảnh hưởng đến khả giải phóng LNX qua 43 màng thẩm tích Hình 3.13: Hệ số ảnh hưởng biến đầu vào đến độ bám dính 44 cốt chứa Hình 3.14: Hệ số ảnh hưởng biến đầu vào đến độ tan bão hòa dược chất 45 Hình 3.15: Hệ số ảnh hưởng biến đầu vào đến pH bề mặt miếng dán Hình 3.16: Mặt đáp thể ảnh hưởng TEA Cremophor 46 49 RH40 (cố định nhôm hydroxid mức 0,2%) đến thơng lượng thấm LNX Hình 3.17: Tỷ lệ TEA ảnh hưởng đến thông lượng thấm (flux) qua 50 da chuột LNX Hình 3.18: Tỷ lệ RH40 ảnh hưởng đến thông lượng thấm (flux) qua 51 da chuột LNX Hình 3.19: Mặt đáp thể ảnh hưởng nhôm hydroxid Cremophor RH40 (cố định TEA mức 4%) đến độ bám dính cốt dính 53 ĐẶT VẤN ĐỀ Lornoxicam (LNX) hoạt chất thuộc nhóm giảm đau chống viêm phi steroid (NSAIDS), phân lớp oxicam có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm Các NSAIDS dùng đường uống cho thấy hiệu giảm đau rõ ràng bệnh viêm Tuy nhiên, sử dụng NSAIDS đường uống thường gây tác dụng khơng mong muốn kích ứng viêm lt niêm mạc dày- ruột, hạn chế việc sử dụng NSAIDS lâm sàng Do đó, việc phát triển dạng bào chế giúp hấp thu dược chất qua da để vừa phát huy hiệu giảm đau thay dùng đường uống lại vừa khắc phục tác dụng không mong muốn gây đường tiêu hóa dùng đường uống cần thiết Qua tham khảo tài liệu, giới thấy có vài nghiên cứu miếng dán giảm đau chứa lornoxicam [26] Tuy nhiên, chưa có cơng trình nghiên cứu nước miếng dán giảm đau chứa lornoxicam Xuất phát từ thực tiễn ý nghĩa khoa học trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế cốt chứa lornoxicam dùng cho miếng dán qua da” thực với mục tiêu sau: Khảo sát ảnh hưởng số tá dược tới khả giải phóng thấm qua da cốt thân nước chứa lornoxicam Bước đầu xây dựng công thức bào chế cốt dính chứa lornoxicam sử dụng amin hữa triethylamine, diethylamine, N- (20 hydroxyethanol) -piperdine (NP), diethanolamine triethanolamine làm ion đối tính để tăng cường khả thấm LNX qua da thỏ Kết tất amin mang lại hiệu tăng cường thấm qua da rõ ràng cho LNX [54] Để cải thiện việc cung cấp meloxicam qua da, Zhang cộng (2009) nghiên cứu hình thành cặp ion với bazơ hữu cơ: dietylamin, trietylamin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine N- (2'hydroxyetanol) -piperidin Các tác giả chứng minh hình thành ion meloxicam / amin-ghép đôi dung dịch (13) C-NMR (cộng hưởng từ hạt nhân) Kết họ cho thấy mức độ hấp thu phụ thuộc vào cấu trúc tính ưa nước ion đối [56] Các tác dụng tăng cường thẩm thấu qua da cặp ion Glipizide với amin hữa cơ: triethylamine, diethylamine, N- (20 -hydroxyethanol) -piperdine (NP), ethanolamin diethanolamine triethanolamine nghiên cứu Tan cộng (2009) Kết cho thấy tất amin nghiên cứu có tác dụng làm tăng thơng lượng thấm (flux) Glipizide qua da Nghiên cứu kết luận rằng: hình thành cặp ion Glipizide với ion trái dấu phương pháp để tăng cường thẩm thấu Glipizide qua da [50] Qua thấy rằng, nghiên cứu TEA làm tăng khả thấm LNX qua da chuột hình thành cặp ion LNX TEA 4.3 Bƣớc đầu xây dựng công thức bào chế cốt dính chứa LNX dùng cho miếng dán qua da Qua trình thực nghiệm, sàng lọc tá dược, nhóm nghiên cứu xây dựng cơng thức bào chế cốt dính với thành phần đơn giản bao gồm: Lornoxicam (dược chất), triethanolamin (vừa dung mơi hịa tan dược chất, vừa chất tăng cường khả thấm thuốc qua da) thành phần tạo lên cốt dính Viscomate, glycerin, nhơm hydroxyd Do hạn chế tối đa vấn đề tương tác tương kỵ bào chế Miếng dán bào chế dạng 57 cốt dính, dược chất phân tán vào cốt polyme nên miếng dán mỏng hơn, linh hoạt hơn, dính tốt sản xuất đơn giản loại khoang chứa Kết thử tính thấm qua da chuột cho thấy thông lượng thấm cao cơng thức N6 7,11 µg/cm2/h, độ bám dính tương đối tốt 11,79 mJ (bảng 3.9) So với số nghiên cứu hệ cốt chứa LNX cơng bố hệ cốt chứa LNX xây dựng đơn giản nhiều ElNabarawi cộng (2013), xây dựng công thức miếng dán chứa LNX kiểu khoang chứa gồm thành phần: LNX hịa dung mơi chloroform, ethylen cellulose : Eudragit E100 (1: 1) + 20% Isopropyl myristate) ethyl cellulose : polyvinyl pyrrolidon (1: 1.6) + 10% oleic [20] Với hệ bào chế này, quy trình bào chế phức tạp, phải đảm bảo hàn kín khối dược chất khoang, kèm với nguy rị rỉ Khi bảo quản, dược chất khuếch tán vào lớp màng dẫn đến giải phóng dược chất ạt lúc đầu 4.4 Động học giải phóng cơng thức cốt dính chứa LNX tối ƣu Sau sử dụng phần mềm S-PLUS 8.0 khớp mơ hình động học giải phóng, kết có phụ lục cho thấy động học giải phóng cơng thức cốt dính tối ưu tn theo mơ hình Weibull có kết AIC nhỏ (22,52) Phương trình Weibull phương trình mang tính kinh nghiệm Weibull đưa vào năm 1951 Langenbucher sử dụng phương trình để mơ tả q trình giải phóng/hồ tan [34] Thực tế cho thấy phương trình mơ tả gần xác hầu hết dạng đồ thị giải phóng nghiên cứu (Goldsmith cộng sự, 1978; Romero cộng sự, 1991; Vudathala Rogers, 1992) [19] Vì mơ hình mang tính kinh nghiệm, khơng dựa sở động học nên có nhiều hạn chế (Pedersen Myrick, 1978; Christensen cộng sự, 1980) [19]: 58 - Vì khơng dựa sở động học nên đơn mơ tả mà khơng đặc trưng hố đặc tính giải phóng dược chất từ dạng bào chế - Khơng có tham số mơ hình phản ánh trực tiếp tốc độ giải phóng dược chất - Khó sử dụng mơ hình Weibull để thiết lập tương quan in vitro – in vivo Khác với kết nghiên cứu này, nghiên cứu Hashmat cộng (2020) hầu hết cơng thức cốt dính chứa LNX tn theo mơ hình Makoid – Banakar [26] Các miếng dán qua da chứa dexibuprofen giải phóng theo mơ hình Makoid – Banakar [9] Có thể giải thích cho khác miếng dán bào chế dạng khoang chứa dược chất hấp thu qua da có kiểm sốt, cịn nghiên cứu miếng dán bào chế dạng cốt dính chứa dược chất 59 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Sau trình thực đề tài “Nghiên cứu bào chế cốt chứa lornoxicam dùng cho miếng dán qua da” Bộ Môn Bào Chế, trường Đại Học Dược Hà Nội đạt kết sau: Đã khảo sát số tá dược ảnh hưởng đến giải phóng thấm da chuột lornoxicam từ cốt dính thân nước bao gồm: Triethanolamin (dung môi), Cremophor RH40 (chất diện hoạt), Transcutol (chất đồng diện hoạt) Trong có triethanolamin làm tăng khả giải phóng thấm lornoxicam qua da chuột Xây dựng thành phần công thức bào chế cốt dính chứa dược chất sau: Bảng 4.1: Thành phần cơng thức bào chế cốt dính Thành phần Lornoxicam Triethanolamin Glycerin Viscomate Nhôm hydroxyd Nước Tỷ lệ (%, kl/kl) 0,07 20 0,2 Vai trò Dược chất Hịa tan dược chất Giữ ẩm/đồng dung mơi Polyme tạo cốt thân nước Tạo liên kết chéo với polyme, tăng độ bền dính Vừa đủ 100 Kiến nghị Tiếp tục hồn thiện cơng thức cốt dính chứa lornoxicam 60 KẾT QUẢ ĐÃ CÔNG BỐ Nguyễn Văn Khuyến, Đồng Thị Hoàng Yến, Đặng Quang Anh, Nguyễn Thị Hồng Liên, Nguyễn Thạch Tùng, (2021), “Nghiên cứu sàng lọc tá dược bào chế cốt dính da chứa lornoxicam”, Tạp chí y dược học 19, tr 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Bộ y tế (2014), "Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc", nhà xuất y học Tập II, tr 45-100 Lê Quan Nghiệm (2007), "Sinh dược học hệ thống trị liệu mới", Nxb Y Học, tr 13-15, 148-149, 221 Nguyễn Đức Cường, Nguyễn Chí Đức Anh, Phạm Tiến Đạt, Đặng Quang Anh, Nguyễn Thanh Bình, Đỗ Quyên, Nguyễn Thạch Tùng, (2020), "Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế miếng dán giảm đau chỗ capsaicin 0,025% ", Tạp chí dược học 7, tr 62 Nguyễn Tài Chí, Hồng Minh Châu, Lê Quan Nghiệm, (2002), "Bước đầu nghiên cứu dính cho dạng thuốc dán (Patch)", Tạp chí y học TP Hồ Chí Minh (3), tr tr 155-158 Nguyễn Thanh Hải, Từ Minh Koóng (2005), "Nghiên cứu khả thấm dehydroepiandrosteron từ hệ trị liệu qua da", Tạp chí Dược học 355, tr 14-15 Từ Minh Koóng cộng (2004), "Nghiên cứu ứng dụng công nghệ cao để sản xuất dạng bào chế Việt Nam", Đề tài cấp nhà nước mã số KC-10, tr 88-89 Tiếng Anh Aulton (2018), "Aulton' Pharmaceutics" 5, pp 715-738 Al Hanbali, Othman A, et al (2019), "Transdermal patches: design and current approaches to painless drug delivery", Acta Pharmaceutica 69(2), pp 197-215 Ali, Fatima Ramzan, et al (2017), "Design, development, and optimization of dexibuprofen microemulsion based transdermal reservoir patches for controlled drug delivery", BioMed research international 2017 10 Attimarad, M (2010), "Rapid rp HPLC method for quantitative determination of lornoxicam in tablets", J Basic Clin Pharm 1(2), pp 115-8 11 Bai, Jie, et al (2014), "Development and in vitro evaluation of a transdermal hydrogel patch for ferulic acid", Pakistan journal of pharmaceutical sciences 27(2) 12 Barry, Brian W (2001), "Is transdermal drug delivery research still important today?", Drug discovery today 6(19), pp 967-971 13 Benedek, Istvan, Feldstein, Mikhail M (2008), Applications of pressure-sensitive products, CRC Press 14 Bramhane, D M., Jadhav, N V , Vavia, P R (2013), "Development, characterisation and evaluation of supersaturated triglyceride free drug delivery (s-TFDDS) of lornoxicam", Drug Deliv Transl Res 3(5), pp 392-401 15 Chen, Yang, et al (2014), "Novel chemical permeation enhancers for transdermal drug delivery", Asian journal of Pharmaceutical sciences 9(2), pp 51-64 16 Christiansen, Anne, et al (2011), "Effects of non-ionic surfactants on cytochrome P450-mediated metabolism in vitro", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 78(1), pp 166-172 17 Chul-Soon, Young, et al (1988), "Effect of sodium salicylate on in vitro percutaneous penetration of isopropamide iodide through mouse skin", International journal of pharmaceutics 45(1-2), pp 59-64 18 Cilurzo, Francesco, Gennari, Chiara GM Minghetti, Paola (2012), "Adhesive properties: a critical issue in transdermal development", Expert opinion on drug delivery 9(1), pp 33-45 patch 19 Costa, Paulo , Lobo, Jose Manuel Sousa (2001), "Modeling and comparison of dissolution profiles", European journal of pharmaceutical sciences 13(2), pp 123-133 20 El-Nabarawi, MOHAMED A, et al (2013), "In vitro skin permeation and biological evaluation of lornoxicam monolithic transdermal patches", Int J of Pharmacy and Pharm Sci 5(2), pp 242-248 21 Gönüllü, Ümit, et al (2015), "Formulation and characterization of solid lipid nanoparticles, nanostructured lipid carriers and nanoemulsion of lornoxicam for transdermal delivery", Acta Pharmaceutica 65(1), pp 1-13 22 Güngör, Sevgi, et al (2012), "Recent Advances in Plasticizers", by Luqman M., Intech, Rijeka, pp 91-112 23 Hadgraft, Jonathan, Walters, Kenneth A , Wotton, Paul K (1985), "Facilitated transport of sodium salicylate across an artificial lipid membrane by Azone", Journal of pharmacy and pharmacology 37(10), pp 725-727 24 Hadgraft, Jonathan, Walters, Kenneth A , Wotton, Paul K (1986), "Facilitated percutaneous absorption: a comparison and evaluation of two in vitro models", International journal of pharmaceutics 32(2-3), pp 257-263 25 Hamza Yel, S , Aburahma, M H (2010), "Design and in vitro evaluation of novel sustained- release matrix tablets for lornoxicam based on the combination of hydrophilic matrix formers and basic pHmodifiers", Pharm Dev Technol 15(2), pp 139-53 26 Hashmat, Durriya, et al (2020), "Lornoxicam controlled release transdermal gel patch: Design, characterization and optimization using co-solvents as penetration enhancers", PloS one 15(2), pp e0228908 27 Homdrum, E-M, Likar, R , Nell, G (2006), "Xefo® rapid: a novel effective tool for pain treatment", European surgery 38(5), pp 342352 28 Hughes, MF, et al (1993), "Comparative in vitro percutaneous absorption of p-substituted phenols through rat skin using static and flow-through diffusion systems", Toxicology in vitro 7(3), pp 221227 29 Jadhav, JK , Sreenivas, SA (2011), "Development, characterization and pharmacotechnical evaluation of transdermal drug delivery system: A review", Polymer 15, pp 16 30 Jain, NK (2010), "Introduction to novel drug delivery systems", Transdermal Drug Delivery, pp 97-117 31 Kadono, Masanori, et al (1998), "Enhanced in vitro percutaneous penetration of salicylate by ion pair formation with alkylamines", Biological and Pharmaceutical Bulletin 21(6), pp 599-603 32 Kulkarni, Mangesh Pradeep , Vandana, PB (2018), "Transdermal drug delivery: A novel approach for intended drug action", International Journal for Advance Research and Development 3(3), pp 127-136 33 Kusunoki, Akihiko, et al (2000), Composition for skin patch preparation and process for preparing the same, Editors, Google Patents 34 Langenbucher, F (1976), "Parametric representation of dissolution-rate curves by the RRSBW distribution" 35 Megwa, Stella A, et al (2000), "Effect of ion pairing with alkylamines on the in‐ vitro dermal penetration and local tissue disposition of salicylates", Journal of pharmacy and pharmacology 52(8), pp 929940 36 Moffat, Anthony C, et al (2011), Clarke's analysis of drugs and poisons, Vol 3, Pharmaceutical press London 37 Olkkola, K T., Brunetto, A V , Mattila, M J (1994), "Pharmacokinetics of oxicam nonsteroidal anti-inflammatory agents", Clin Pharmacokinet 26(2), pp 107-120 38 Palei, Narahari N, et al (2017), "Lornoxicam loaded nanostructured lipid carriers for topical delivery: Optimization, skin uptake and in vivo studies", Journal of Drug Delivery Science and Technology 39, pp 490-500 39 Paudel, Kalpana S, et al (2010), "Challenges and opportunities in dermal/transdermal delivery", Therapeutic delivery 1(1), pp 109-131 40 Pedersen, M (1990), "Synergistic action of clotrimazole and certain anionic surfactants may be due to ion pair formation", Acta pharmaceutica nordica 2(6), pp 367-370 41 Peppas, Nikolaos A , Sahlin, Jennifer J (1996), "Hydrogels as mucoadhesive and bioadhesive materials: a review", Biomaterials 17(16), pp 1553-1561 42 Pizzi, Antonio , Mittal, KL (2003), "Phenolic resin adhesives", Handbook of adhesive technology, pp 541-571 43 Prausnitz, Mark R , Langer, Robert (2008), "Transdermal drug delivery", Nature biotechnology 26(11), pp 1261-1268 44 Rani, Shalu, et al (2011), "Transdermal patches a successful tool in transdermal drug delivery system: an overview", Der Pharmacia Sinica 2(5), pp 17-29 45 Ruby, PK, Pathak, Shriram M , Aggarwal, Deepika (2014), "Critical attributes of transdermal drug delivery system (TDDS)–a generic product development review", Drug development and industrial pharmacy 40(11), pp 1421-1428 46 Sarveiya, Vikram, Templeton, John F , Benson, Heather AE (2004), "Ion‐ pairs of ibuprofen: increased membrane diffusion", Journal of pharmacy and pharmacology 56(6), pp 717-724 47 Shah, Bhavik (2015), Development and evaluation of novel extended release formulation of anagesic drugs 48 Shakeel, Faiyaz, et al (2015), "Solubility of anti-inflammatory drug lornoxicam in ten different green solvents at different temperatures", Journal of Molecular Liquids 209, pp 280-283 49 Skjodt, Neil M , Davies, Neal M (1998), "Clinical pharmacokinetics of lornoxicam", Clinical pharmacokinetics 34(6), pp 421-428 50 Tan, Zhe, et al (2009), "The enhancing effect of ion-pairing on the skin permeation of glipizide", AAPS PharmSciTech 10(3), pp 967-976 51 Venkatraman, Subbu , Gale, Robert (1998), "Skin adhesives and skin adhesion: Transdermal drug delivery systems", Biomaterials 19(13), pp 1119-1136 52 Wokovich, Anna M, et al (2006), "Transdermal drug delivery system (TDDS) adhesion as a critical safety, efficacy and quality attribute", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 64(1), pp 1-8 53 Woolf, Clifford J , Mannion, Richard J (1999), "Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management", The lancet 353(9168), pp 1959-1964 54 Xi, Honglei, et al (2012), "The relationship between hydrogen-bonded ion-pair stability and transdermal penetration of lornoxicam with organic amines", European journal of pharmaceutical sciences 47(2), pp 325-330 55 Zhang, Jianjun, et al (2013), "Characterization of two polymorphs of lornoxicam", Journal of Pharmacy and Pharmacology 65(1), pp 4452 56 Zhang, Jing-Ying, et al (2009), "Influence of ion-pairing and chemical enhancers on the transdermal delivery of meloxicam", Drug development and industrial pharmacy 35(6), pp 663-670 PHỤ LỤC Phụ lục 1: Sắc ký đồ mẫu chuẩn mAU bar 379nm,4nm 293144 12.5 175.0 10.0 150.0 7.5 125.0 5.0 100.0 2.5 75.0 0.0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 12.5 Phụ lục 2: Sắc ký đồ mẫu thử mAU bar 150234 379nm,4nm 175.0 5.0 150.0 125.0 2.5 100.0 75.0 0.0 0.0 2.5 5.0 7.5 10.0 Phụ lục 3: Sắc ký đồ mẫu trắng 12.5 Phụ lục 4: Máy đo pH vi môi trường METTLER TOLEDO Phụ lục 5: Thiết bị Texture analyzer CT3 1500 Phụ lục 6: Kết khớp mơ hình động học giải phóng cơng thức cốt chứa LNX tối ưu Mơ hình Phương trình sau khớp n Phương sai Bậc Qt = 14,9753 + 1,1707*t 7,826 14,11 5,642 5,576 Bậc (khơng có β0) Higuchi Higuchi (khơng có β0) Bậc tự Qt = Qt = 2,1179*t Bậc tự Qt = Qt = 4,5144+ 8,0529* Bậc tự = Qt = 9,5528 * Bậc tự p AIC 2 28,69 33,76 2 24,76 22,62 31,46 2 22,52 Q= 100* (1- e-0,0327499*t) Bậc Bậc tự 11,6539 Weibull Q= 100*(1- e-0,127328* t^0,466697 ) 4,68117 HixsonCrowell Q= 100* (1- (13 0,00937413*t) ) Bậc tự 12,5571 32,36 5,05582 23,44 KorsmeyerPeppas Bậc tự : Q= 12,548600* t0,385593 Bậc tự Cơng thức tính AIC: AIC= n×ln(δ2) +2×p Trong đó: n cỡ mẫu; δ2 phương sai; p tham số mơ hình ... Từ tổng quan nghiên cứu qua tham khảo tài liệu [26] đề tài “ Nghiên cứu bào chế cốt chứa lornoxicam dùng cho miếng dán qua da? ?? đề xuất thực 20 CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Nguyên,... trên, đề tài ? ?Nghiên cứu bào chế cốt chứa lornoxicam dùng cho miếng dán qua da? ?? thực với mục tiêu sau: Khảo sát ảnh hưởng số tá dược tới khả giải phóng thấm qua da cốt thân nước chứa lornoxicam. .. DƢỢC HÀ NỘI NGUYỄN VĂN KHUYẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ CỐT CHỨA LORNOXICAM DÙNG CHO MIẾNG DÁN QUA DA LUẬN VĂN THẠC SĨ DƢỢC HỌC CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƯỢC PHẨM VÀ BÀO CHẾ THUỐC MÃ SỐ: 8720202 Người