Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa các hệ nano betamethason dipropionat

ĐẶT VẤN ĐỀ Ngày nay glucocorticoid và dẫn chất của nó được sử dụng khá rộng rãi, một trong những ứng dụng của nó là đường dùng qua da. Theo thống kê có tới 1,7 triệu đơn corticoid được sử dụng mỗi năm để điều trị các bệnh da liễu, trong đó sản phẩm thuốc bôi ngoài da chứa corticoid chiếm tới 75,5% thị trường toàn cầu 26. Do cấu trúc đặc biệt của các lớp da nên việc nghiên cứu bào chế các dạng thuốc chứa corticoid tác dụng hiệu quả trên da là không dễ dàng. Thuốc dùng tại chỗ trên da phải đối mặt với hai yếu tố ngược nhau: một là phải hấp thu tốt qua lớp sừng ở thượng bì và lưu giữ lại tốt trên vùng này, hai là phải hạn chế hấp thu vào vòng tuần hoàn gây tác dụng không mong muốn. Betamethason dipropionat là một corticoid tổng hợp có tác dụng kháng viêm mạnh nhưng khả năng thấm qua da kém. Để đánh giá hiệu quả cải thiện tính thấm của dược chất cũng như đáp ứng được yêu cầu với thuốc qua da, hệ vi nhũ tương, hệ nano lipid rắn và hệ chất mang lipid có cấu trúc nano đ được nghiên cứu . Tuy nhiên việc sử dụng trực tiếp các hệ trên không hiệu quả do vấn đề ổn định và khả năng bám dính trên da. Để giải quyết các vấn đề trên chúng tôi tiến hành thực hiện đề tài “Nghiên cứu bào chế hydrogel chứa các hệ nano betamethason dipropionat” với mục tiêu: 1. Nghiên cứu bào chế và so sánh n c các hệ keo lipid chứa betamethason dipropionat gồm: hệ v n ũ ươn ệ nano lipid rắn và hệ ch t mang lipid có c u trúc nano. 2. Nghiên cứu bào chế v đ n hydrogel chứa c c hệ keo lipid betamethason dipropionat.

B Y T I HC HÀ NI NGUY NGHIÊN CU BÀO CH HYDROGEL CHA CÁC H NANO BETAMETHASON DIPROPIONAT KHÓA LUN TT NGHI HÀ NI  2015 B Y T I HC HÀ NI NGUY NGHIÊN CU BÀO CH HYDROGEL CHA CÁC H NANO BETAMETHASON DIPROPIONAT KHÓA LUN TT NGHI ng dn: TS. Nguyn Thch Tùng c hin: B môn Bào ch B môn Công nghic B c lc HÀ NI  2015       thy giáo TS Nguyn Thch Tùng khóa  b môn B      úy        , ch Nguyn Thu Thy  tôi rt nhiu khi tôi làm thc nghim ti b c lc. Tôi xin c Gattefossé  tôi rt nhiu v hóa cht thí nghim trong quá trình tôi thc hin khóa lun.    Cui cùng tôi xin gi li cc tn bè, nhi  ng viên trong sut m T2015 Sinh viên Nguy MC LC Danh mc các kí hiu, các ch vit tt Danh mc các bng Danh mc các hình v th Ph lc T V 1 NG QUAN 2 1.1. Betamethason dipropionat 2 1.1.1. Công thc hóa hc 2 1.1.2. Tính cht lí hóa 2 1.1.3. c lý, ch nh và chng ch nh 2 1.1.4. Mt s ch phm trên th ng 3 1.1.5. Các nghiên cu v betamethason 3 1.2. Các h keo lipid (Lipid-based colloid carriers) 5 1.2.1. H keo lipid và phân loi 5 1.2.2. t s m cn, cht mang lipid có cu trúc nano 6 1.2.3. Mt vài h u tr qua da cha corticoid 8 1.3.  v gel 10 1.3.1.  10 1.3.2. Phân loc to gel 10 1.3.3. Mt s m cc to gel 11 1.3.4. ng dng cng dùng ngoài da 12  14 2.1. Nguyên vt liu, thit b 14 2.1.1. Nguyên vt liu 14 2.1.2. Thit b nghiên cu 15 2.2. Ni dung nghiên cu 15 2.3. u 15 2.3.1.  ba h n, cht mang lipid có cu trúc nano) mang BDP 15 2.3.2. Bào ch gel cha BDP ca h n, cht mang lipid có cu trúc nano) 18 2.3.3.  n, cht mang lipid có cu trúc nano) 19 2.3.4. a h n, cht mang lipid có cu trúc nano) 23 T QU NGHIÊN CU VÀ NHN XÉT 24 3.1. Xây dng BDP 24 3.1.1. ng BDP bng UV 24 3.1.2. ng BDP bng HPLC 24 3.2. Nghiên cu bào ch h keo vi cht mang lipid mang BDP 27 3.2.1. Nghiên cu bào ch 27 3.2.2. Nghiên cu bào ch nanolipid rn 32 3.2.3. Nghiên cu bào ch cht mang lipid có cu trúc nano 34 3.2.4. m ca BDP t h n, cht mang lipid có cu trúc nano và công thc so sánh qua da chut 35 3.2.5. ng thu trên da ca các công thc sau 24 gi 37 3.3. Bào ch a h lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nano) mang BDP 38 3.3.1. La chc to gel 38 3.3.2. So sánh mt s m ca h n, cht mang lipid có cc và sau to gel 39 3.3.3. m ca BDP t gel cha h n, cht mang lipid có cu trúc nano qua da chut 39 3.3.4.  thuc trên da ca các công thc gel sau 24 gi 41 3.3.5. ng viêm ca các công thc gel 42 KT LU XUT 44 DANH MC CÁC KÝ HIU, CÁC CH VIT TT BDP Betamethason dipropionat CMC Carboxymethyl cellulose DC c cht dd Dung dch  n Vit Nam 4 EP n châu Âu KTTP c tiu phân HEC Hydroxyethyl cellulose HPLC Sc kí lng hi HPMC 606 Hydroxpropyl methylcellulose kl/kl Khng/khng kl/tt Khng/th tích ME H  NLC H cht mang lipid có cu trúc nano NSX Nhà sn xut Smix T l cht din hot/chng din hot SLN H nano lipid rn PDI Ch s  DANH MC CÁC BNG Bng 1.1. Nghiên cu v betamethason .4 Bng 1.2. Mm ca h keo lipid  6 Bng 1.3. m ca h n, cht mang lipid có cu trúc nano Bng 2.1. Nguyên vt liu s dng trong quá trình thc nghim 14 Bng 2.2. Bng thành phn các công thc gel  18 Bng 3.1. Kha h thng sc ký26 Bng 3.2. Kh chính xác c.26 Bng 3.3. Kh 27 Bng 3.4.  tan bão hòa cc  Bng 3.5. Các công thc bào ch 31 Bng 3.6.  nh các công thc   31 Bng 3.7. Bng các công thc bào ch nano lipid r32 Bng 3.8.  nh các công thc nano lipid rn  33 Bng 3.9. Bng các công thc cht mang lipid có cu trúc nano.35 Bng 3.10.  nh các công thc cht mang lipid có cu trúc nano35 Bng 3.11. Các công th giá tính thm và kh  36 Bng 3.12. Bng cc t39 Bng 3.13. Mt s c và sau khi to gel ca n, cht mang lipid có cu trúc 0 Bng PL 3.1. ng BDP thm qua da ca các công thc n, cht mang lipid có cu trúc nano và công thc so sánh Bng PL 3.2. ng BDP thm qua da ca các công thc gel cha  lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nano Bng PL 3.3. T l gim phù chân chut ca các công thc gel  rn, cht mang lipid có cu trúc nano cha BDP DANH MC CÁC HÌNH V TH Hình 1.1. Phân loi các h 5 Hình 2.2.   bào ch nano lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nao-BDP bng  dng k thu Hình 3.1. ng chun biu th m   a n  và mt  quang ca BDP5 Hình 3.2. ng chun biu th m   a din tích pic và n  BDP..28 Hình 3.3. Gi pha c Hình 3.4.  th biu din ng thm qua da ca BDP t các công thc  nano lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nano và công thc so .37 Hình 3.5.  th biu din     trên da ca các công thc sau 24 gi 38 Hình 3.6.  th biu ding thm qua da ca BDP t công thc gel cha  n, cht mang lipid có c Hình 3.7.  th  trên da ca các công thc gel sau 24 gi Hình 3.8.  th biu din t l gim phù chân chut ca các công thc gel  nano lipid rn, cht mang lipid có cu trúc nano ch Hình PL 3.1. Hình nh pic sc ký mu BDP chun n 10µg/ml Hình PL 3.2. Hình nh pic do KTTP ca ME s dng máy Zetasizer Hình PL 3.3. Hình nh pic do KTTP ca SLN s dng máy Zetasizer Hình PL 3.4. Hình nh pic do KTTP ca NLC s dng máy Zetasizer 1 T V Ngày nay glucocorticoid và dn cht cc s dng khá rng rãi, mt trong nhng ng dng c  ng dùng qua da. Theo thng kê có ti 1,7 tri  c s dng m u tr các bnh da lin phm thuc bôi ngoài da cha corticoid chim ti 75,5% th ng toàn cu [26]. Do cc bit ca các lp da nên vic nghiên cu bào ch các dng thuc cha corticoid tác dng hiu qu trên da là không d dàng. Thuc dùng ti ch trên da phi mt vi hai yu t c nhau: mt là phi hp thu tt qua lp sng   li tt trên vùng này, hai là phi hn ch hp thu vào vòng tun hoàn gây tác dng không mong mun. Betamethason dipropionat là mt corticoid tng hp  tác dng kháng viêm mnh  kh m qua da kém.  ci thin tính thm ca  . Tuy nhiên vic s dng trc tip  không hiu qu do v nh và kh  da.  gii quyt các v trên chúng tôi tin hành thc hi tài Nghiên cu bào ch hydrogel cha các h nano betamethason dipropionati mc tiêu: 1. Nghiên cu bào ch và so sánh  các h keo lipid cha betamethason dipropionat gm: h  nano lipid rn và h cht mang lipid có cu trúc nano. 2. Nghiên cu bào ch  hydrogel cha h keo lipid betamethason dipropionat. 2 NG QUAN 1.1. Betamethason dipropionat 1.1.1. Công thc hóa hc C 28 H 37 FO 7 Khng phân t: 504,6 Tên khoa hc: 9-fluoro--hydroxy--methyl-3,20-dioxopregna-1,4-dien- 17,21-diyl dipropionat 1.1.2. Tính cht lí hóa  Betamethason dipropionat  dng bt kt tinh trng hoc gng.   tan: thc t    c, d tan trong aceton và trong   Góc quay cc riêng:  D t +63 o n +70 o . 1.1.3. c lý, ch nh và chng ch nh  Betamethason dipropionat là dng mui cc bin là mt glucocorticoid có tác dng chng viêm, chng d ng và c ch min dch [3].   ung, tiêm, tiêm ti ch, hít ho u tr nhiu bnh cn ch nh dùng cortic ch nh thp khp, bnh collagen, bnh ngoài da, bnh ni tit, bnh  mt, hô hp, máu, ung t  u bnh khác (tr các tr   ng th    hydrocortison kèm b sung fludrocortison). Do ít có tác dng mineralocorticoid, [...]... và các thiết bị bào chế khác 2.2 Nội dung nghiên cứu  Nghiên cứu bào chế và đánh giá hệ keo lipid chứa BDP: vi nhũ tương, nano lipid rắn và chất mang lipid có cấu trúc nano  Nghiên cứu bào chế và đánh giá hydrogel của hệ keo lipid (vi nhũ tương, nano lipid rắn và chất mang lipid có cấu trúc nano) chứa BDP 2.3 Phƣơng pháp nghiên cứu 2.3.1 P ươn p p b o c ế ba hệ keo lipid (v n ũ ươn nano l p d rắn,... (2013) đ nghiên cứu bào chế hệ gel SLN và NLC với dược chất là meloxicam để đánh giá khả năng chống viêm của thuốc dùng ngoài Hệ nano lipid được bào chế bằng phương pháp đồng nhất hóa ở áp suất cao, sau đó kết hợp với carboxymethyl cellulose (CMC) để tạo gel Kết quả nghiên cứu cho thấy hệ SLN và NLC kích thước trung bình từ 215 tới 430 nm và khả năng mang thuốc cao từ 61,94% đến 90,38 % Các nghiên cứu cho... lỏng tăng Gel SLN, NLC chứa meloxicam cho pH gần với pH da (lần lượt 6,38 ± 0,16 và 6,47 ± 0,30) và khả năng kiểm soát giải phóng dược chất do đó hứa hẹn mang lại hiệu quả điều trị, giảm chi phí khi sử dụng [17] Han và cộng sự (2012) đ nghiên cứu bào chế hệ gel NLC chứa dược chất là flurbiprofen để nghiên cứu tác dụng chống viêm của thuốc dùng ngoài Hệ tiểu phân nano được bào chế bằng phương pháp đồng... 1.1.5 Các nghiên cứu về betamethason Các nghiên cứu về betamethason với kích thước nano được thể hiện trong bảng 1.1 4 Bảng 1.1 Nghiên cứu về betamethason Dƣợc chất Dạng bào Kết quả đạt đƣợc chế Năm xuất bản và tác giả KTTP vi nhũ tương từ 60-190 nm Công thức ME tối ưu có độ nhớt 28,55 ± 2,03 mP, pH 6,4 với độ dẫn Betamethason dipropionat Hydrogel chứa vi nhũ tương điện 10-4scm-1 Công thức được kết hợp... giảm thấm qua da, vì vậy NLC được sử dụng để hạn chế những nhược điểm trên vì độ tan của dược chất trong lipid lỏng bao giờ cũng cao hơn trong lipid rắn [26] Xu và cộng sự (2011) đ nghiên cứu bào chế nano lipid chứa dexamethason acetat, một loại thuốc kém tan trong nước dùng đường tiêm nhằm mục đích chống viêm Mục đích của nghiên cứu nhằm thiết kế các hạt nano cải thiện hiệu quả điều trị viêm của dexamethason... thuật bào chế đi từ vi nhũ tương [9], [22] -Kỹ thuật đồng nhất hóa nhờ lực phân cắt lớn và siêu âm [23] 8 Bảng 1.3 đ thể hiện sơ bộ đặc điểm của các dạng bào chế vi nhũ tương, SLN và NLC Những dạng bào chế này đ được ứng dụng nhiều trong hệ điều trị qua da chứa corticoid, được thể hiện trong mục 1.1.3 dưới đây 1.2.3 Một vài hệ keo lipid đ ều trị qua da chứa corticoid 1.2.3.1 Vi ũ Các nghiên cứu chỉ... nguội về nhiệt độ phòng Hình 2.1 SLN (hoặc NLC) ồ bào ch SLN, NLC-BDP bằ ũ ử dụng k thu t siêu âm 2.3.2 Bào chế gel chứa BDP của hệ keo lipid (v n ũ ươn nano l p d rắn, ch t mang lipid có c u trúc nano) Tiến hành bào chế các hệ ME, SLN, NLC chứa BDP như mục 2.3.1.1 và 2.3.1.2 Cân đong ME, SLN, NLC và tá dược tạo gel Rắc đều từ từ tá dược tạo gel vào mỗi chế phẩm, khuấy từ nhẹ nhàng qua đêm để trương nở... tương thích, độ đúng, độ chính xác, tính tuyến tính Do đó có thể áp dụng phương pháp này để định lượng BDP trong các mẫu thử 3.2 Nghiên cứu bào chế hệ keo với chất mang lipid mang BDP 3.2.1 Nghiên cứu bào chếv n ũ ươn 3.2.1.1 Sàng l c các lo ợc cho ME Trong quá trình bào chế vi nhũ tương, thành phần lựa chọn cho công thức rất quan trọng ảnh hưởng tới đặc tính cũng như khả năng hình thành của hệ vi... chống viêm của gel chứa vi nhũ tương cao hơn gel thị trường KTTP 136 nm, PDI . hi tài Nghiên cu bào ch hydrogel cha các h nano betamethason dipropionat i mc tiêu: 1. Nghiên cu bào ch và so sánh  các h keo lipid cha betamethason dipropionat. HPLC 24 3.2. Nghiên cu bào ch h keo vi cht mang lipid mang BDP 27 3.2.1. Nghiên cu bào ch 27 3.2.2. Nghiên cu bào ch nanolipid rn 32 3.2.3. Nghiên cu bào ch cht mang.  nano lipid rn và h cht mang lipid có cu trúc nano. 2. Nghiên cu bào ch  hydrogel cha h keo lipid betamethason dipropionat. 2 NG QUAN 1.1. Betamethason