Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước

Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước

BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI ca TRỊNH ĐẶNG THUẬN THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ NANG SALBUTAMOL TÁC DỤNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT Sơ NƯỚC (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ KHÓA 2001-2006) i i Người hướng dẫn: PGS. TS. Võ Xuân Minh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế ĐH Dược Hà Nội Thời gian thực hiện: Tháng 1 -5 / 2006 ! ■ Tĩs V ỷcw Hà Nội, Ihấìĩg&^ắì 2006 Ệìo^Sbỹ m LÒI C ÌM Ơ9{ Toi :ận Sày tỏ ßnß Sữí ơn sâu sắc tói: (PÇS. Xuân Miníi, người tíiầy ấã trực tiẽp liưóng ấẫn, tận tìnH cíiỉ 6ầo tôi tronß suô't tíiờỉgÙLn thực hiện ịịioá Cuận. Toi jận trân trọng cám ơn sự giúp ểd quý Sáu của <pçs. ‘25. ỈNguyến ^ăn Long, <DS. <pfiạm <B¿ 0 (tùng; jçin cẩm ơn các tHầy cồ giáo, ^ thuật vỉên Sộ môn (Bào chếấã tạo mọi ấiều ^ện tíiuận (ợigiúp ấõ tôi tronÿ tíiờigmn ßm thực nghiệm tại Sộ môn. Xin chân thàníi cám ơn (Ban giấm ĩũệu ciinß các giảng viên tritòng (Đ9Í(Dược !Hẵ !Kộỉ ấã cCạy ẩỗ, cítỉ sảo tôi trong năm năm dọc tập tại trường. Xin gửi tói cha mẹ tôi ßng Siêí ơn vô hạn, cảm ơn níiững ngtíời tíiân và Sạn Sè ấã Cuôn sát cáníi động vữn tôi trong Học tập và trong cuộc sồng. Hà íNọị tíiáiĩ£ 5 năm 2006 Siníi viên ‘Trịníi (Đặng Tĩiuận Tũẩo MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỂ 1 Phầnl TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.1 Khái niệm 2 1.1.2 ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3 1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của 3 thuốc tác dụng kéo dài dùng qua đường tiêu hoá 1.2 Cốt sơ nước ăn mòn 5 1.2.1 Nguyên tắc cấu tạo 5 1.2.2 Nguyên liệu tạo cốt 5 1.2.3 Phương pháp bào chế 5 1.2.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất 6 1.2.5 Một số tá dược tạo cốt sơ nước 6 1.2.6 Phương pháp tạo hạt bằng tá dược nóng chảy 8 1.3 Salbutamol 9 1.3.1 Công thức, tính chất 9 1.3.2 Dược động học 10 1.3.3 Tác dụng 10 1.3.4 Chỉ định, liều dùng 10 1.3.5 Tác dụng không mong muốn, chống chỉ định 11 1.3.6 Một số chế phẩm salbutamol trên thị trường 11 1.4 Một số nghiên cứu về salbutamoỉ tác dụng kéo dài 12 Phần 2 THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ 2.1. Nguyên liệu và phương tiện và phương pháp nghiên cứu 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Phương tiện nghiên cứu 15 2.1.3 Phương pháp thực nghiệm 15 2.2. Kết quả thực nghiệm và nhận xét 19 2.2.1 Xác định bước sóng đo quang phổ tử ngoại dung dịch 19 salbutamol Sulfat trong các môi trường 2.2.2 Khảo sát sự giải phóng dược chất của viên Volmax đối chiếu 23 2.2.3 Khảo sát công thức cơ bản 24 2.2.4 Xây dựng công thức tối ưu 27 2.2.5 Khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng hạt và nang salbutamol 34 bào chế theo công thức tối ưu Phần 3 KẾT LUẬN VÀ ĐỂ XUẤT PHỤ LỤC TÀI LIỆU THAM KHẢO CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT c r Công thức DCP Dibasic calci phosphat PEG Poly ethylen glycol Sal Salbutamol sulfat T(h) Thời gian (giờ) ID Tá dược TDKD Tác dụng kéo dài Đ Ặ T VẤ1\ ĐỂ Trong vòng vài thập kỷ qua, sự ra đời của các dạng thuốc mới đã đánh dấu một bước phát triển lớn trong công nghệ bào chế dược phẩm, trong đó dạng thuốc TDKD chiếm vị trí quan trọng và ngày càng được nghiên cứu ứng dụng rộng rãi. Thuốc TDKD có những ưu điểm nổi trội: nâng cao sinh khả dụng, giảm tác dụng không mong muốn, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh. Điều này đặc biệt có ý nghĩa đối vói những bệnh nhân phải dùng thuốc lâu dài. Hen phế quản là một bệnh mạn tính đòi hỏi dùng thuốc trong thời gian dài và người bệnh thưòỉng bị những cơn hen đột ngột gây nguy hiểm đến tính mạng. Salbutamol là thuốc kích thích chọn lọc thụ thể p2" adrenergic, là thuốc được lựa chọn hàng đầu trong các thuốc điều trị hen tác dụng theo cơ chế làm giãn phế quản. Song nếu dùng dạng qui ước phải dùng nhiều lần trong ngày gây phiền phức, khó tuân thủ chế độ điều trị và khó kiểm soát cơn hen về đêm. Do đó trên thế giới nhiều chế phẩm salbutamol TDKD đã được đưa vào sản xuất thay dạng qui ước. ở nước ta, những nghiên cứu về salbutamol TDKD còn chưa đầy đủ. Cho đến nay vẫn chưa có một chế phẩm salbutamol TDKD nào được các đơn vị sản xuất thuốc trong nước đăng ký sản xuất và lưu hành. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: "Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước" với 3 mục tiêu sau: 1. Lựa chọn tá dược thích hợp để bào chế nang salbutamol TDKD 12 giờ. 2. Xây dựng phương pháp bào chế nang salbutamol TDKD. 3. Xây dựng một số chỉ tiêu chất lượng cho nang salbutamol TDKD. Phần 1 TỔIVG Q IJA ]\ 1.1. s ơ L ư ợ c VỂ THUỐC TÁC DỤNG KÉO DÀI 1.1.1. Khái niệm về thuốc TDKD Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng giải phóng hoạt chất liên tục theo thời gian nhằm duy trì nồng độ thuốc trong máu trong phạm vi điều trị và giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [3]. Thuốc TDKD phải giảm được ít nhất một nửa số lần dùng thuốc cho người bệnh so với dạng quy ước [3]. B D Hình 1.1. Đồ thị nồng độ thuốc trong máu của một số dạng thuốc TDKD A: Thuốc quy ước D: Dạng nhắc lại B: Dạng giải phóng có kiểm soát MTC: Nồng độ tối thiểu gây độc C: Dạng tác dụng kéo dài MEC: Nồng độ tối thiểu có tác dụng Trong đó theo các tài liệu chuyên ngành thì: - Dạng TDKD chỉ các thuốc có khả năng giải phóng liên tục dược chất trong khoảng thời gian mong muốn, duy trì nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị. - Dạng nhắc lại chỉ những chế phẩm chứa những liều dược chất được giải phóng ngắt quãng sau những khoảng thời gian nhất định. - Dạng giải phóng có kiểm soát chỉ thuốc TDKD nhưng nồng độ dược chất được duy trì hằng định trong vùng điều trị và định hướng tác dụng ở những vùng nhất định trong cơ thể. 1.1.2. ưu, nhược điểm của thuốc TDKD * ư u điểm: - Duy trì được nồng độ dược chất ổn định trong máu, tránh hiện tượng đỉnh-đáy, do đó giảm tác dụng không mong muốn của thuốc. - Giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, tránh quên thuốc, bỏ thuốc. - Nâng cao sinh khả dụng của thuốc. - Giảm tổng liều của đợt điều trị, giảm sự tích luỹ thuốc, mang lại hiệu quả kinh tế cao [3]. * Nhược điểm: - Thuốc TDKD đòi hỏi kỹ thuật bào chế cao. - Thuốc không được thải trừ ngay ra khỏi cơ thể khi có hiện tượng ngộ độc thuốc, có tác dụng không mong muốn hoặc không chịu thuốc. - Chỉ có một số ít dược chất bào chế được dưới dạng thuốc TDKD. - Thường có giá thành cao hơn các dạng thuốc quy ước [3]. 1.1.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự giải phóng dược chất của thuốc TDKD dùng qua đường tiêu hoá 1,13.1. Một sô'yếu tố lý hoá của dược chất liên quan đến thuốc TDKD - Độ tan: độ tan của dược chất ảnh hưởng trực tiếp đến quá trình hấp thu. Khi bào chế dạng TDKD, độ tan của dược chất quyết định cấu tạo dạng thuốc và thường phải hạn chế độ tan để kéo dài sự hấp thu. - Hệ số phân bố dầu/nước: khả năng thấm của dược chất qua màng sinh học phụ thuộc vào hệ số phân bố dầu/nước. Do vậy dược chất phải có hệ số phân bố thích hợp mới dễ thấm qua màng. - Độ ổn định: thuốc TDKD có nhiều ưu điểm trong việc bảo vệ dược chất, đặc biệt là các hoạt chất không bền trong môi trường dịch vị và các chất bị phá huỷ bỏfi hệ men tiêu hoá. - Liên kết protein huyết tương: dược chất chỉ có tác dụng khi ở dạng tự do. Dạng liên kết với protein có vai trò như kho dự trữ thuốc. Những hoạt chất có mức độ liên kết protein cao thường được giữ lại lâu trong hệ mạch, kéo dài tác dụng điều trị nên không cần chế dưói dạng thuốc TDKD [3]. 1.1.3.2. Các yếu tố sinh học liên quan đến chế phẩm thuốc TDKD - Hấp thu: mục đích của thuốc TDKD là kéo dài sự hấp thu bằng cách kéo dài giải phóng dược chất từ dạng thuốc. Vì vậy thuốc TDKD phải có hằng số tốc độ giải phóng dược chất nhỏ hơn nhiều so với hằng số tốc độ hấp thu. - Phân bố: đặc tính phân bố của dược chất là một trong những thông số dược động học quan trọng cần được xem xét khi thiết kế dạng thuốc TDKD. Thể tích phân bố được vận dụng trong việc xem xét để thiết kế liều cho dạng thuốc TDKD cũng như để điều chỉnh liều khi dùng thuốc. - Chuyển hoá: đặc tính chuyển hoá của dược chất góp phần quyết định dạng bào chế của chế phẩm. Dạng TDKD có ưu thế trong việc tăng sinh khả dụng bằng cách bảo vệ chế phẩm hoặc đưa dược chất đến nơi hấp thu tốt nhất. - Thải trừ và bán thải sinh học: thuốc TDKD phải duy trì được sự ổn định của nồng độ dược chất trong máu trong một khoảng thời gian dài. Do vậy tốc độ hấp thu dược chất từ dạng TDKD phải bằng tốc độ thải trừ khỏi cơ thể (được đặc trưng bằng ti/2)- - Cỡ liều và sự an toàn: dược chất có tj/2 từ 4-6 h là thích hợp để chế dưới dạng TDKD. Dược chất có tj/2 < 2 h hoặc ti/2 > 8 h không nên bào chế dưới dạng TDKD. Dược chất có khoảng an toàn hẹp và cần phân liều chính xác cũng không nên bào chế dạng TDKD [3]. 1.2. CỐT Sơ NƯỚC ĂN MÒN Có nhiều mô hình bào chế thuốc TDKD như hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế khuếch tán, hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế áp suất thẩm thấu, hệ TDKD giải phóng dược chất theo cơ chế hoà tan Trong phạm vi đề tài nghiên cứu chúng tôi tập trung vào hệ cốt sơ nước ăn mòn. 1.2.1. Nguyên tắc cấu tạo Dược chất được phối hợp với sáp hay chất béo đóng vai trò như một cốt mang thuốc. Sau khi uống, cốt sẽ bị ăn mòn từ từ trong đường tiêu hoá để kéo dài sự giải phóng dược chất. 1.2.2. Nguyên liệu tạo cốt Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược sơ nước bị ăn mòn, thuỷ phân bởi hệ men hay pH trong đường tiêu hoá, trong đó chủ yếu là các sáp (sáp ong, sáp Carnauba), các chất béo (alcol béo, acid béo và các este của chúng), các polyme (CAP, Eudragit), dầu thầu dầu hydrogen hoá [11] [13] 1.2.3. Phương pháp bào chế - Tá dược béo đun chảy, phối hợp với dược chất rồi xát hạt qua rây, hoặc tạo hạt bằng kỹ thuật bào chế pellet (đùn, đông tụ). - Với các tá dược khác có thể tạo hạt bằng một dung môi hữu cơ thích hợp. Để điều chỉnh sự giải phóng của hệ có thể cho thêm vào cốt các chất thân nước. Trước khi dập viên hoặc đóng nang có thể cho thêm vào hạt một lượng dược chất hay hạt giải phóng nhanh để tạo liều ban đầu [25]. [...]... 2 mg Hậu Giang Salmol 6 Salbutamol Viên nén (Việt Nam) 1.4 MỘT SỐ NGHIÊN c ứ u VỂ SALBUTAMOL TDKD - Tác giả Trần Thị Thanh Huyền đã bào chế viên nén Sal TDKD với cốt thân nước là gôm xanthan bằng phương pháp dập thẳng Dược chất giải phóng nhờ sự trương nở của gôm và xói mòn cốt Công thức nghiên cứu kéo dài tác dụng trong 8 giờ [6] - D o Coưigan dùng phương pháp phun sấy bào chế Sal TDKD từ hỗn hợp... 6-7 kg có khả năng kéo dài giải phóng đến 24 giờ Các tá dược được sử dụng để cải thiện khả năng thấm nước là HPC và sorbitol Cũng trong nghiên cứu này, hạt giải phóng nhanh bào chế bằng phương pháp xát hạt ướt thông thường được phối hợp nhằm tạo nồng độ điều trị ban đầu [25] - N M Sanghavi và cộng sự đã nghiên cứu bào chế viên nén Sal bằng phương pháp xát hạt ướt với các polyme tạo cốt Eudragit RS 100,... của Sal đều có tác dụng tương đưofng, cốt HPMC giải phóng theo cơ chế vừa trương nở vừa hoà tan, ổn định nhất ở pH 6 [16] - Trong nghiên cứu của A s Vicente viên nang cứng Sal được bào chế với cốt lipid, sử dụng tá dược béo Gelucire® Các loại Gelucire với hằng số HLB khác nhau được đun chảy trong nồi cách thuỷ, phối hợp dược chất ngoáy trộn đến khi đồng nhất Đổ hỗn hợp nóng chảy vào 3 cỡ nang cứng gelatin... Sinh khả dụng tuyệt đối của salbutamol chỉ đạt khoảng 40% Ti/2 = 5-6 giờ Do vậy cần bào chế dạng TDKD để giảm số lần dùng thuốc Thuốc được thải trừ chủ yếu qua nước tiểu (75-80%) dưói dạng còn hoạt tính và các dạng không còn hoạt tính [1] 1.3.3 Tác dụng - Salbutamol là chất kích thích chọn lọc thụ thể P2'^drenergic có tác dụng giãn cơ trơn phế quản, tử cung, mạch máu Tác dụng giãn phế quản của salbutamol. .. (80-86°C) - Tan trong cloroíorm nóng, toluen nóng ít tan trong ethanol Không tan trong nước [10], [12] * Sử dụng: Trong dược phẩm sáp Camauba được sử dụng với vai trò là chất tạo màng bao, làm bóng thuốc viên, kết hợp với các tá dược khác tạo cốt tác dụng kéo dài, làm chất mang cho hệ phân tán rắn Sáp Camauba được sử dụng nhiều trong công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm [19] 1.2.5.2 Sáp ong * Nguồn gốc, thành... sử dụng khi thử độ hoà tan trong môi trường đệm pH 1,2 và pH 6,8 Điều kiện thử độ hoà tan cho viên nang Sal bào chế theo công thức tối ưu cũng được xác định qua các bước: quét phổ các dung dịch mẫu trắng, mẫu thử chứa vỏ nang và xây dựng đường chuẩn được trình bày tại phụ lục 2.2.2 Khảo sát sự giải phóng dược chất của viên Volmax đối chiếu Sử dụng viên Volmax - viên nén bao thẩm thấu tác dụng kéo dài. .. biểu kiến ERWEKA SVM (Đức) - Nồi cách thuỷ Buchi 461 (Thuỵ Điển) - Máy siêu âm Ultrasonic LC60H - Máy đóng nang thủ công (Trung Quốc) 2.1.3 Phương pháp thực nghiệm DĐVNIII USP24 2.13.1 Phương pháp bào chế Viên nang Sal TDKD được bào chế qua các giai đoạn sau: Hình 2.1 Sơ đồ các giai đoạn bào chế nang Sal với tá dược béo nóng chảy - Xát hạt: Sal và tá dược độn rây qua rây 180 |Lim Các tá dược độn được... dạng cốt trơ không tan, không bị ăn mòn có khả năng kéo dài khả năng giải phóng dược chất Nghiên cứu này chỉ ra dung dịch phun sấy trong acid acetic cho hạt có tròn đều đặn hơn, dung dịch trong acid hydrocloric cho hạt có bề mặt lõm hình lòng chảo [14] - s K Jain và cộng sự nghiên cứu bào chế vi cầu với dung dịch 5% chitosan trong acid acetic Chất nhũ hoá là span 80, pha dầu parafin lỏng Các tá dược sử. .. Viên nang tạo thành có khả năng kéo dài tác dụng trong 8 giờ Với 3 loại Gelucire thử nghiệm: 35/10, 46/07, 48/09 - Gelucire 46/07 cho độ giải phóng chậm nhất và khả năng giải phóng của viên nang cỡ nhỏ ít bị ảnh hưởng trong thời gian bảo quản Trong khi đó Gelucire 35/10 giải phóng dược chất rất nhanh và viên nang cỡ lớn kém ổn định sau 1 năm bảo quản ở nhiệt độ phòng [ 11] - R M Hernández sử dụng. .. TDKD, N Celebi và cộng sự đã sử dụng hai polyme là poly acid lactic và acid glycolic (PAGA) và phương pháp bốc hơi dung môi với nhũ dịch nước/ dầu /nước Nghiên cứu ảnh hưởng của 3 biến độc lập: tỷ lệ dược chất, tỷ lệ alcol polyvinyl và tỷ lệ gelatin đến quá trình giải phóng Kết quả cho thấy ở công thức vi cầu chứa 0,2g Sal, 0,lg gelatin và 0,5% PVA, thời gian giải phóng kéo dài tới 96 giờ Sự giải phóng . THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHÊ NANG SALBUTAMOL TÁC DỤNG KÉO DÀI SỬ DỤNG CỐT Sơ NƯỚC (KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC sĩ KHÓA 2001-2006) i i Người hướng dẫn: PGS. TS. Võ Xuân Minh Nơi thực hiện: Bộ môn Bào Chế ĐH. vị sản xuất thuốc trong nước đăng ký sản xuất và lưu hành. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: " ;Nghiên cứu bào chế nang salbutamol tác dụng kéo dài sử dụng cốt sơ nước& quot; với 3 mục tiêu. QUAN 1.1 Sơ lược về thuốc tác dụng kéo dài 2 1.1.1 Khái niệm 2 1.1.2 ưu, nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài 3 1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của 3 thuốc tác dụng kéo